A csendes progresszió "radikális törést" jelent a szklerózis multiplex megértésében

A relapszusoktól független rokkantságprogresszió (PIRA), amelyet néha „csendes progressziónak” is neveznek, kulcsfontosságú integráló fogalommá vált a sclerosis multiplex (SM) modern szemléletében.

„Azt a megfigyelést, hogy a korai relapszáló-remissziós szklerózis multiplexben (RRMS) előzetes relapszusok nélkül is előfordulhat progresszió, mára számos kohorszvizsgálatban megerősítették, és a relapszusos betegek progressziójának leggyakoribb okának tekintik” – mondta Dr. Bruce Cree, PhD, MAS, a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetemről (UCSF). „Ez a megfigyelés alapvető változást jelent az SM-ről alkotott képünkben.”

Csendes előrehaladás

2019-ben Cree és kollégái a UCSF EPIC prospektív kohorszának adatai alapján a „csendes progresszió” kifejezést javasolták a gyulladásos aktivitástól független rokkantság felhalmozódásának leírására SM-ben.

A kutatócsoport hosszú távú követéses vizsgálatban vizsgálta a relapszusos SM-ben szenvedő betegeket, és azt találta, hogy a relapszusok a rokkantság egy év alatti átmeneti növekedésével jártak együtt (P=0,012), de nem a megerősített rokkantság progressziójával (P=0,551).

Továbbá a relatív agytérfogat gyorsabban csökkent a progresszív fogyatékossággal élő betegeknél, mint azoknál, akik stabilak maradtak.

A kutatók megjegyezték, hogy az MS terápia magas hatékonysága a klinikai rohamokkal szemben lehetővé tette a hosszú távú eredmények felmérését, amikor a gócbetegség elemeit elnyomták. Ez alapvető gondolkodásmódbeli változáshoz vezetett.

„Korábban a betegség korai szakaszában a rokkantság súlyosbodását a visszaeséseknek tulajdonították, és csak később gondolták úgy, hogy a rokkantság jelentős felhalmozódása után rejtve marad” – jegyezte meg Cree.

„Ez a kétlépcsős modell téves” – hangsúlyozta. „Amit másodlagos progresszív SM-nek nevezünk, az nagy valószínűséggel ugyanaz a folyamat, amely akkor játszódik le, amikor a relapszusos aktivitást nagy hatékonyságú gyulladáscsökkentő gyógyszerek elnyomják.”

„Más szóval, a másodlagosan progresszív SM nem másodlagos – a rokkantság fokozatos romlása a relapszusos aktivitással párhuzamosan következik be, és a betegség korai szakaszában kimutatható” – mondta Cree.

A PIRA definíciója

2023-ban a svájci Bázeli Egyetem kutatói, Dr. Ludwig Kappos vezetésével, a PIRA szakirodalom szisztematikus áttekintése alapján javaslatot tettek a PIRA általános használatra szánt harmonizált definíciójára.

„A PIRA első leírásait számos, különböző betegcsoportokon végzett vizsgálat követte, hogy jobban megértsük ezt az új jelenséget” – mondta Dr. Jannis Müller, a Bázeli Egyetem munkatársa, a tanulmány társszerzője.

„Azonban a PIRA-nak nem volt egységes definíciója, ami megnehezítette a tanulmányok összehasonlítását és értelmezését” – folytatta. „Célunk az volt, hogy összefoglaljuk a jelenséggel kapcsolatos jelenlegi ismereteket, és egységes diagnosztikai kritériumokat javasoljunk a PIRA azonosítására.”

Kappos és kollégái 48 tanulmány irodalmi áttekintésére alapozták kritériumaikat. Becslésük szerint a PIRA a relapszáló-remissziós SM-ben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál fordult elő évente, ami az RRMS-ben felhalmozódó rokkantság 50%-át vagy annál többet tesz ki. A relapszussal összefüggő károsodással ellentétben a PIRA aránya az életkorral és a betegség időtartamával nőtt.

A felülvizsgálat megerősítette Cree és mások korábbi megállapításait. „A PIRA a szklerózis multiplex legkorábbi stádiumától kezdődő rokkantságnövekedés nagy részét magyarázza” – mondta Muller.

„Ez megkérdőjelezi az SM hagyományos felosztását relapszáló-remissziós és progresszív fenotípusokra, és alátámasztja azt a nézetet, hogy mindkét mechanizmus minden betegnél és minden stádiumban jelen van, a betegség gyulladásos és neurodegeneratív aspektusai között átfedés mutatkozik” – folytatta. E jelenség felismerése segíthet célzott és személyre szabott terápiák kidolgozásában – tette hozzá.

Ajánlások a PIRA diagnosztizálására

Kappos és munkatársai egy összetett mérőeszköz használatát javasolták, amely magában foglalja a felső végtag működését (pl. 9 lyukú teszt), a járási sebességet (25 láb teszt) és a kognitív tesztelést (információfeldolgozási sebesség, amelyet a Szimbólum-Számjegy Teszttel mérnek).

További ajánlások között szerepelt az ütemezett, standardizált klinikai vizsgálatokat tartalmazó adatkészletek használata legfeljebb 12 hónapos időközönként, valamint az új vagy növekvő T2-es elváltozások vagy a gadolínium-halmozódó elváltozások akut aktivitás jeleként való értelmezése, amelyek időbeli összefüggésben állnak egy klinikai eseménynel, csak akkor, ha a képeket 90 napon belül elkészítik.

Kappos és munkatársai tették hozzá, hogy a PIRA definiálására vagy diagnosztizálására szolgáló kritériumoknak mind a relapszáló-remissziós, mind a progresszív SM esetén tartalmazniuk kell egy klinikai eseményekkel frissített alap referenciaértéket, a romlás PIRA okoztaként való besorolását, csak akkor, ha az eltér a vizsgáló által megerősített relapszusoktól, a fogyatékosság kimutatható romlásának megerősítését a kezdeti romlás után 6-12 hónappal, valamint a PIRA 12-24 hónapig tartó fenntartásának követelményét.

Következtetés

A „csendes progresszió” kifejezés bevezetése óta a PIRA-t számos szempontból vizsgálták. Egy tanulmány megállapította, hogy azok az SM-betegek, akiknél a PIRA az első demyelinizációs esemény után röviddel kialakult, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak kedvezőtlen hosszú távú rokkantsági kimenetelt. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a gyermekkori kezdetű SM-betegeknél viszonylag fiatalon alakult ki PIRA. A kutatók azt is felvetették, hogy a szérum gliális fibrilláris savas fehérje (GFAP) a PIRA prognosztikai biomarkere lehet, akárcsak a gerincvelő-sorvadás.

A PIRA megértésének mélyreható következményei vannak, jegyezte meg Cree.

„Ha egy gyógyszer hatékonyan képes megelőzni a PIRA kialakulását relapszusos SM esetén, akkor alkalmazása valószínűleg megakadályozza az úgynevezett másodlagos progresszív SM kialakulását is” – mondta. „A PIRA-t elsődleges végpontként célzó klinikai vizsgálatokat még nem végezték el sikeresen, de ezek új területet jelentenek a terápiás hatékonyság értékelésében.”