Új kiadványok
Egy kis molekula ígéretes a mielinhüvely javítására
Utolsó ellenőrzés: 02.07.2025
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Amikor az ESI1 nevű új fehérjefunkció-gátlóval kezelték őket, a szklerózis multiplex (MS) tüneteit utánzó egerek és a laboratóriumban tenyésztett emberi agysejtek képesek voltak helyreállítani az egészséges axonfunkciót védő létfontosságú mielinhüvelyeket.
A Cell folyóiratban megjelent áttörés úgy tűnik, leküzdötte azokat a nehézségeket, amelyek régóta akadályozták a korábbi kísérleteket az idegkárosodás azon formájának visszafordítására, amely megfosztja az SM-ben szenvedőket a motoros kontrolltól, és fokozatosan csökkenti a kognitív funkciókat sok embernél az életkor előrehaladtával.
„Jelenleg nincsenek hatékony terápiák a mielinkárosodás helyreállítására olyan pusztító demielinizációs betegségekben, mint az SM” – mondja a cikk társszerzője, Q. Richard Lu Ph.D., a Cincinnati Children's agykutatási szakértője. „Ezek az eredmények jelentősek, mert új kezelési lehetőségeket sugallnak, amelyek potenciálisan megváltoztathatják a terápiás hangsúlyt a tünetek kezeléséről a mielinjavítás és -regeneráció aktív elősegítésére.”
A gyógyulás serkentése az akadályok eltávolításával
Az új felfedezésekhez vezető kritikus felismerés az a megfigyelés volt, hogy az SM-ben az agy sérült területei továbbra is tartalmazzák a mielinkárosodás helyreállításához szükséges sejttípusokat, de a betegség más sejttípusokat és jeleket aktivál, amelyek együttesen elnyomják a javító funkciót.
Ezek az agyban található hasznos sejtek, az úgynevezett oligodendrociták felelősek a mielinhüvelyek előállításáért, amelyek az idegsejtek axonjai köré tekerednek, mint egy műanyag szigetelés egy vezeték körül. Amikor a védő mielin megsérül, akár betegség, akár az életkor okozta kopás miatt, az idegi jelátvitel megszakad. Attól függően, hogy a sérült idegek hová vezetnek, ezek a zavarok befolyásolhatják a mozgást, a látást, a gondolkodást és egyebeket.
A kutatócsoport lényegében talált egy módszert az elnyomott javítási folyamat feloldására, felszabadítva az oligodendrocitákat (OL-eket) a munkájuk elvégzéséhez.
A javítási szupresszió folyamatában szerepet játszó genetikai változások és jelek azonosítása, valamint egy olyan kis molekulájú vegyület megtalálása, amely visszafordíthatja a szupressziót, összetett feladat volt. A több mint öt évig tartó projektben négy társszerző és 29 társszerző vett részt a Cincinnati Gyermekklinikáról, a Cincinnati Egyetemről és 14 másik intézményből, köztük ausztrál, kínai, német, indiai, szingapúri és egyesült királyságbeli egyetemekről.
A csapat főbb megállapításai:
Egy olyan mechanizmus azonosítása, amely megakadályozza a mielin termelését MS-ben
A konzervált boncolási szövet elemzése kimutatta, hogy az MS-léziókban található OL-ek nem rendelkeznek egy H3K27ac nevű aktiváló hisztonjelölővel, míg két másik repressív hisztonjelölőt, a H3K27me3-at és a H3K9me3-at magas szinten expresszálják, amelyek a genetikai aktivitás elnémításával járnak.
Egy olyan vegyület megtalálása, amely visszafordíthatja a szupressziót
A kutatócsoport több száz kis molekulájú vegyületből álló könyvtárat vizsgált meg, amelyekről ismert, hogy olyan enzimeket céloznak meg, amelyek módosíthatják a génexpressziót és befolyásolhatják az elnyomott OL-eket. A csapat megállapította, hogy az ESI1 (epigenetikus csendesítő inhibitor-1) vegyület közel ötször erősebb volt, mint bármely más vizsgált vegyület.
A vegyület megháromszorozta a kívánt H3K27ac hisztonjelölő szintjét az OL-ekben, miközben drámaian csökkentette két represszív hisztonjelölő szintjét. Ezenkívül a tanulmány feltárt egy új módot, ahogyan az ESI1 elősegíti a speciális, membránmentes szabályozó csomópontok, az úgynevezett „biomolekuláris kondenzátumok” létrehozását a sejtmagban, amelyek a zsírok és a koleszterin szintjét szabályozzák.
Ezek a csomópontok gócpontokként működnek az esszenciális zsírok és koleszterin termelésének fokozásában, amelyek a mielin, az idegrostok fontos alkotóelemének létrehozásához szükségesek.
Előnyök bizonyítása egerekben és laboratóriumban tenyésztett emberi szövetekben
Mind az öregedő egerekben, mind az MS-t utánzó egerekben az ESI1-kezelés fokozta a mielinhüvely termelését és javította az elveszett neurológiai funkciókat. A tesztelés magában foglalta a génaktiváció követését, az axonokat körülvevő mikroszkopikus új mielinhüvelyek mérését, és annak megfigyelését, hogy a kezelt egerek gyorsabban teljesítettek egy vízlabirintusban.
A csapat ezután laboratóriumban tenyésztett emberi agysejteken tesztelte a kezelést. A csapat egyfajta agyi organoidot, az úgynevezett mielin organoidokat használt, amelyek sokkal egyszerűbbek, mint a teljes értékű agyak, de mégis összetett mielinizáló sejteket hoznak létre. Amikor az organoidokat ESI1-nek tették ki, a kezelés megnyújtotta a mielinizáló sejtek mielinhüvelyét, írja a tanulmány.
Következmények és következő lépések
Az SM a legismertebb a számos jelentős neurodegeneratív betegség közül. Lu szerint az új eredmények új megközelítést inspirálhatnak ezen állapotok degeneratív hatásainak megállítására.
A mielinregenerációs kezelések hasznosak lehetnek az agy- és gerincvelő-sérülésekből felépülők számára is.
A kutatás legmesszebbre nyúló következménye azonban az a lehetőség, hogy az ESI1 vagy hasonló vegyületek felhasználhatók az életkorral gyakran előforduló kognitív veszteségek lassítására vagy akár visszafordítására. Számos tanulmány kimutatta, hogy a mielinveszteség szerepet játszik az életkorral összefüggő kognitív hanyatlásban, mondja Lu.
Azonban további kutatásokra van szükség annak megállapításához, hogy az ESI1 klinikai vizsgálatokba vonható-e potenciális kezelésként. Például az ESI1 hatásait módosítani kell a kezelés dózisának és időtartamának módosításával, vagy meghatározott időablakokban alkalmazott „pulzáló terápia” alkalmazásával. További kutatásokra van szükség annak megállapításához is, hogy kifejleszthetők-e még az ESI1-nél hatékonyabb vegyületek.
„Ez a tanulmány csak a kezdet” – mondja Lu. „Az ESI1 felfedezése előtt a legtöbb tudós úgy gondolta, hogy az SM-ben a remyelinizáció elégtelensége a progenitorok fejlődésének leállásának köszönhető. Most bemutatjuk azt az elképzelést, hogy a sérült agyban jelen lévő OL-ek szabályozásának visszafordítása lehetővé teheti a mielin regenerálódását.”