A kis molekula ígéretesnek tűnik a mielinhüvely javítására
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A sclerosis multiplex tüneteit (MS) és a laboratóriumban növesztett emberi agysejteket utánzó egerek az ESI1 nevű új fehérjefunkció-gátlóval kezelve képesek voltak helyreállítani a létfontosságúakat. Mielinhüvelyek, amelyek védik az egészséges axonműködést.
Ez az áttörés, amelyet a Journal Cell-ben tettek közzé, úgy tűnik, hogy legyőzi azokat a kihívásokat, amelyek régóta hátráltatták az idegkárosodás egy olyan formájának visszafordítására irányuló korábbi kísérleteket, amelyek megfosztják az SM-ben szenvedőket a motoros kontrolltól. És a kognitív funkciók sok embernél az életkor előrehaladtával fokozatosan csökkennek.
"Jelenleg nincs hatékony terápia a mielinkárosodás helyreállítására olyan pusztító demyelinizációs betegségekben, mint az SM" - mondja Q. Richard Lu, a tanulmány megfelelő szerzője, a Cincinnati Children's agykutatási szakértője. "Ezek az eredmények azért jelentősek, mert olyan új kezelési módokat javasolnak, amelyek potenciálisan megváltoztatják a terápiás fókuszt a tünetek kezeléséről a mielin helyreállításának és regenerációjának aktív elősegítésére."
A gyógyulás ösztönzése az akadályok eltávolításával
Az új felfedezésekhez vezető kritikus betekintés az a megfigyelés volt, hogy az SM-ben az agy sérült területei még mindig tartalmazzák a mielinkárosodás helyreállításához szükséges sejteket, de a betegség más sejttípusokat és jeleket aktivál, amelyek együttesen elnyomják a javítási funkció.
Ezek az agyban található jótékony sejtek, az úgynevezett oligodendrociták, mielinhüvelyek létrehozásáért felelősek, amelyek az idegsejtek axonjait körülveszik, mint a műanyag szigetelés a vezeték körül. Ha a védő mielin megsérül, akár betegség, akár a korral járó kopás miatt, az idegi jelátvitel megszakad. Attól függően, hogy a sérült idegek hova vezetnek, ezek a rendellenességek hatással lehetnek a mozgásra, a látásra, a gondolkodásra stb.
Lényegében a kutatócsoport megtalálta a módját, hogy feloldja az elnyomott javítási folyamat blokkolását, felszabadítva az oligodendrocitákat (OL) a munkájuk elvégzésére.
A helyreállítási folyamatban szerepet játszó genetikai változások és jelek azonosítása, valamint egy kis molekulájú vegyület megtalálása, amely megfordíthatja az elnyomást, kihívást jelentett. A több mint öt évig tartó projektben négy társszerző és 29 társszerző vett részt a Cincinnati Children'stől, a Cincinnati Egyetemtől és 14 másik intézménytől, köztük Ausztráliában, Kínában, Németországban, Indiában, Szingapúrban és az Egyesült Királyságban.
A csapat főbb megállapításai:
Olyan mechanizmus azonosítása, amely megakadályozza a mielintermelést SM-ben
A megőrzött boncolási szövetek elemzése feltárta, hogy az MS-léziókban lévő OL-ekből hiányzik a H3K27ac nevű aktiváló hisztonjegy, miközben magas szinten expresszálnak két másik represszív hisztonjegyet, a H3K27me3-at és a H3K9me3-t, amelyek a genetikai aktivitás elnyomásával járnak együtt.
Olyan vegyület keresése, amely megfordíthatja az elnyomást
A kutatócsoport több száz kis molekulájú vegyületből álló könyvtárat vizsgált meg, amelyekről ismert, hogy olyan enzimeket céloznak meg, amelyek módosíthatják a génexpressziót és befolyásolhatják a szuppresszált OL-eket. A csapat megállapította, hogy az ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) vegyület közel ötször erősebb, mint bármely más vizsgált vegyület.
A vegyület megháromszorozta a H3K27ac kívánatos hisztonjel szintjét az OL-ekben, miközben drámaian csökkentette két elnyomó hisztonjegy szintjét. Ezenkívül a tanulmány feltárt egy új módszert, amellyel az ESI1 elősegíti a speciális membránmentes szabályozó csomópontok, úgynevezett „biomolekuláris kondenzátumok” létrehozását a sejtmagban, amelyek szabályozzák a zsír- és koleszterinszintet.
Ezek a csomópontok fókuszpontként szolgálnak az esszenciális zsírok és a koleszterin termelésének fokozására, amelyek szükségesek az idegrostok fontos összetevőjének, a mielinnek a létrehozásához.
Az előnyök bemutatása egerekben és laboratóriumban termesztett emberi szövetekben
Az öregedő és az SM-utánzó egerekben az ESI1-kezelés serkentette a mielinhüvely termelődését és javította az elveszett neurológiai funkciókat. A tesztelés során nyomon követték a génaktivációt, megmérték az axonokat körülvevő mikroszkopikus méretű új mielinhüvelyeket, és megfigyelték, hogy a kezelt egerek gyorsabban hajtanak végre vízi labirintust.
A csapat ezután laboratóriumi körülmények között növesztett emberi agysejteken tesztelte a kezelést. A csapat egyfajta agyi organoidot, a mielinorganoidokat használt, amelyek nagymértékben leegyszerűsödtek a teljes agyhoz képest, de mégis összetett mielinizáló sejteket termelnek. Amikor az organoidokat ESI1-nek tették ki, a kezelés meghosszabbította a myelinizáló sejtek mielinhüvelyét – számolt be a tanulmány.
Következmények és következő lépések
Az SM a legismertebb számos jelentős neurodegeneratív betegség közül. Az új eredmények új megközelítést inspirálhatnak ezen állapotok degeneratív hatásainak megállítására, mondja Lu.
A mielin regeneráló kezelések hasznosak lehetnek az agy- és gerincvelő-sérülésekből felépülő betegek számára is.
A tanulmány legmesszebbmenő következménye azonban az ESI1 vagy hasonló vegyületek felhasználásának lehetősége az életkorral gyakran előforduló kognitív veszteség lassítására vagy akár visszafordítására. Számos tanulmány kimutatta, hogy a mielin elvesztése szerepet játszik az életkorral összefüggő kognitív veszteségben, mondja Lu.
További kutatásra van azonban szükség annak meghatározásához, hogy az ESI1 klinikai vizsgálatai megkezdhetők-e potenciális kezelésként. Például az ESI1 hatásai módosítást igényelhetnek a dózis és a kezelés időtartamának módosításával vagy „pulzáló terápia” alkalmazásával bizonyos időablakok során. További kutatásokra van szükség annak megállapítására is, hogy az ESI1-nél is hatékonyabb vegyületeket lehet-e kifejleszteni.
"Ez a tanulmány csak a kezdet" - mondja Lu. "Az ESI1 felfedezése előtt a legtöbb tudós úgy gondolta, hogy az SM-ben a remyelinizáció kudarca az őssejtek fejlődésének leállása miatt következett be. Most bizonyítottuk, hogy a sérült agyban lévő OL-k aktivitásának megfordítása lehetővé teszi a mielin regenerációját." p>