Új kiadványok
A Parkinson-kórban a toxikus fehérjéket semlegesítő célpontot találtak
Utolsó ellenőrzés: 02.07.2025
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Az UAB (Barcelonai Autonóm Egyetem) kutatói azonosítottak egy helyet az alfa-szinuklein fehérje korai aggregátumaiban, amelyet célba lehet venni annak megakadályozására, hogy a fehérje mérgező amiloid fibrillumokká alakuljon, amelyek a Parkinson-kóros emberek agyában halmozódnak fel.
A felfedezést nemrégiben publikálták az American Chemical Society folyóiratában, egy tanulmányban, amely elmélyíti ezen kezdeti aggregátumok, vagy oligomerek szerkezeti tulajdonságainak megértését, és megnyitja az utat új terápiás stratégiák kidolgozása előtt inaktiválásuk céljából.
A tanulmányt Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols és Irantzu Palhares tudósok végezték a Biotechnológiai és Biomedicinális Intézetből (IBB), valamint a Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszékről.
Az alfa-szinuklein aggregáció a Parkinson-kór és más szinukleinopátiák egyik jellemzője. Ez egy dinamikus folyamat, amelyben a fehérje magától összeszerelődik oligomerekké, amelyek végül toxikus amiloid fibrillákká alakulnak, és felhalmozódnak a beteg agyában.
Az alfa-szinuklein oligomerek kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában és progressziójában, ezért ígéretes terápiás és diagnosztikai célpontok, különösen a betegség korai szakaszában. Tranziens és rendkívül dinamikus jellegük azonban korlátozza szerkezetük tanulmányozását, és megnehezíti a blokkolásukat célzó terápiák fejlesztését.
Egy korábbi tanulmányban a kutatók felfedezték, hogy egy kis molekula, a PSMα3 bakteriális peptid, az oligomerekhez kötődve gátolja az alfa-szinuklein aggregációját, blokkolja a fibrilizációt és elnyomja a neurotoxicitást. Ebben a tanulmányban meghatározták, hogy hol, hogyan és mikor történik ez a kötődés az oligomerekben, azonosítva egy kulcsfontosságú régiót a Parkinson-kór patogenezisével összefüggő strukturális átalakulás folyamatában.
„Azonosítottunk egy szerkezeti szekvenciát, amely az oligomerek fibrillákká alakításához szükséges, ezáltal új területet nyitva meg az oligomereket célzó molekulák fejlesztése előtt. Ezzel a területtel olyan új molekulákat tervezhetünk, amelyek sokkal nagyobb affinitással és hatékonysággal utánozzák a PSMα3 tulajdonságait” – magyarázza Ventura, az IBB Fehérjehajtogatási és Konformációs Betegségek Kutatócsoportjának igazgatója és a tanulmány koordinátora.
A kutatók strukturális, biofizikai és biokémiai elemzések ötvözésével kimutatták, hogy a PSMα3 az alfa-szinuklein egyik végéhez (az N-terminálishoz) kötődve fejti ki hatását, amely az oligomerek fibrillumokká alakulásának folyamatát szabályozza. Kötődéskor a peptid a fehérje két kis szomszédos régióját, a P1-et és a P2-t fedi le, amelyekről kimutatták, hogy kritikusak ebben a kóros átmenetben.
„Ez a régió ideális terápiás célpont, mivel a peptidek csak akkor ismerik fel, ha oligomerek részét képezik, lehetővé téve számunkra, hogy az aggregátumokat célozzuk meg anélkül, hogy befolyásolnánk az alfa-szinuklein funkcionális monomer formáját, amely elengedhetetlen a normális agyműködéshez” – mondja Ventura.
A tanulmánynak a Parkinson-kór örökletes formájának molekuláris mechanizmusainak jobb megértéséhez is van következménye. Ez a forma, amely jellemzően fiatalabb korban jelentkezik, gyakran társul az alfa-szinuklein P2 régiójában található mutációkkal, például a G51D mutációval, amely a betegség egyik legagresszívabb formáját okozza.
A kutatók kimutatták, hogy az azonosított kritikus régióban a G51D mutáció konformációs fluktuációkat okoz, amelyek lelassítják az oligomerek fibrillumokká való átalakulását. Ez a lassulás mérgező, hosszú élettartamú oligomerek felhalmozódásához vezet, amelyeket a molekuláris chaperonok nem hatékonyan dolgoznak fel, és megpróbálják szétbontani őket.
„Felfedezésünk olyan specifikus peptidek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek képesek megcélozni az alfa-szinuklein ezen mutált formáit, és ezáltal személyre szabott terápiához vezethetnek azok számára, akik a Parkinson-kór örökletes formájától szenvednek. Már dolgozunk ezen molekulák fejlesztésén” – mondja Ventura.