Egy célpontot találtak, amely semlegesíti a toxikus fehérjéket Parkinson-kórban
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Az UAB (Barcelonai Autonóm Egyetem) kutatói azonosítottak egy helyet az alfa-synuclein fehérje korai aggregátumaiban, amely megcélozható, hogy megakadályozza, hogy a Parkinson-kórban szenvedő emberek agyában felhalmozódó toxikus amiloid rostokká váljanak. Stílus>.
A felfedezést a közelmúltban tették közzé az Journal of the American Chemical Society-ben egy tanulmányban, amely elmélyíti ezen kezdeti aggregátumok vagy oligomerek szerkezeti tulajdonságainak megértését. Megnyitja az ajtót új terápiás stratégiák kidolgozása előtt ezek inaktiválására.
A vizsgálatot Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols és Irantzu Palhares tudósok végezték a Biotechnológiai és Biomedicinai Intézet (IBB) és a Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszék munkatársaitól.
Az alfa-synuclein aggregáció a Parkinson-kór és más synucleinopathiák jellemző jellemzője. Ez egy dinamikus folyamat, amelyben a fehérje önszerveződve oligomereket képez, amelyek végül toxikus amiloid fibrillumokká fejlődnek, amelyek felhalmozódnak a páciens agyában.
Az alfa-synuclein oligomerek kulcsszerepet játszanak a betegségek kialakulásában és progressziójában, ezért ígéretes terápiás és diagnosztikai célpontok, különösen a betegség korai szakaszában. Átmeneti és rendkívül dinamikus természetük azonban korlátozza szerkezetük tanulmányozását, és megnehezíti a blokkolást célzó terápiák kidolgozását.
Egy korábbi tanulmányban a tudósok azt találták, hogy egy kis molekula, a PSMα3 bakteriális peptid gátolja az alfa-synuclein aggregációt az oligomerekhez való kötődés révén, blokkolja a fibrillumot, és gátolja a neurotoxicitást. Ebben a tanulmányban meghatározták, hol, hogyan és mikor következik be ez a kötődés az oligomerekben, azonosítva a Parkinson-kór patogeneziséhez kapcsolódó strukturális átalakulási folyamat kulcsfontosságú régióját.
"Azonosítottunk egy szekvencia-struktúrát, amely szükséges ahhoz, hogy az oligomereket fibrillumokká alakítsuk, ezáltal új terepet nyitunk az oligomereket célzó molekulák fejlesztése előtt. Ezt a területet felhasználva olyan új molekulákat fejleszthetünk ki, amelyek sok mindennel utánozzák a PSMα3 tulajdonságait. Nagyobb affinitás és potencia” – magyarázza Ventura, az IBB Protein Folding and Conformational Diseases Research Group igazgatója és a tanulmány koordinátora.
Strukturális, biofizikai és biokémiai elemzéseket kombinálva a kutatók azt találták, hogy a PSMα3 az alfa-synuclein (N-terminális) egyik végéhez kötődik, amely szabályozza az oligomerek fibrillumokká történő átalakulásának folyamatát. Amikor meg van kötve, a peptid lefedi a fehérje két kis szomszédos régióját, a P1-et és a P2-t, amelyekről kimutatták, hogy kritikusak ebben a kóros átmenetben.
"Ez a régió ideális terápiás célpont, mivel a peptidek csak az oligomerekben ismerik fel; ez lehetővé teszi számunkra, hogy az aggregátumokat megcélozzuk anélkül, hogy befolyásolnánk az alfa-synuclein funkcionális monomer formáját, amely elengedhetetlen a normál agyműködéshez" - mondja Ventura.
p>A tanulmány hatással van a Parkinson-kór öröklött formájának molekuláris mechanizmusainak jobb megértésére is. Ez a forma, amely általában fiatalabb korban érinti az embereket, gyakran társul az alfa-synuclein P2 régiójában található mutációkkal, például a G51D mutációval, amely a betegség egyik legagresszívebb formáját okozza.
A kutatók kimutatták, hogy a G51D mutáció az azonosított kritikus régióban olyan konformációs ingadozásokat okoz, amelyek lelassítják az oligomerek fibrillákká történő átalakulását. Ez a lassulás mérgező, hosszú életű oligomerek felhalmozódását eredményezi, amelyeket a molekuláris chaperonok hatástalanul dolgoznak fel, és megpróbálják szétszedni őket.
"Felfedezésünk olyan specifikus peptidek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek megcélozhatják az alfa-synuclein mutáns formáit, és ezáltal személyre szabott megközelítést biztosítanak a terápia számára azok számára, akik a Parkinson-kór egy öröklött formájában szenvednek. Már dolgozunk a kifejlesztésén. Ezek a molekulák” – mondja Ventura.