Létrehozták az első működőképes vér-agy gáttal rendelkező emberi miniagyot

A Cincinnati Children's szakértői által vezetett csapat új kutatása megalkotta a világ első mini-emberagyát, amely teljesen működőképes vér-agy gáttal (BBB) rendelkezik.

Ez a jelentős áttörés, amelyet a Journal Cell Stem Cell publikáltak, azt ígéri, hogy felgyorsítja a megértést és javítja az agyi betegségek széles skáláját, beleértve a stroke-ot, az agyi érrendszeri betegségeket, agyrák, Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór és egyéb neurodegeneratív állapotok.

"Az autentikus emberi BBB-modell hiánya komoly akadályt jelent a neurológiai betegségek tanulmányozásában" - mondta Dr. Ziyuan Guo, a tanulmány vezető szerzője.

"Áttörésünk abban áll, hogy humán BBB organoidokat állítunk elő humán pluripotens őssejtekből, utánozva az emberi neurovaszkuláris fejlődést, hogy pontosan ábrázolják a gátat a növekvő, működő agyszövetben. Ez fontos előrelépés, mert az általunk jelenleg használt állatmodellek nem tükrözik pontosan az emberi agy fejlődését és a BBB funkcióit."

Mi az a vér-agy gát?

Eltérően testünk többi részétől, az agy ereiben van egy extra, szorosan összetömörödött sejtréteg, amely élesen korlátozza a véráramból a központi idegrendszerbe (CNS) átjutó molekulák méretét.

A megfelelően működő gát támogatja az agy egészségét azáltal, hogy megakadályozza a káros anyagok bejutását, miközben lehetővé teszi a létfontosságú tápanyagok eljutását az agyba. Ugyanez a gát azonban sok potenciálisan jótékony hatású gyógyszert is megakadályoz abban, hogy elérje az agyat. Ezenkívül számos neurológiai rendellenességet okoz vagy súlyosbít, ha a BBB nem képződik megfelelően, vagy elkezd lebomlani.

Az emberi és állati agy közötti jelentős különbségek azt eredményezték, hogy sok ígéretes új gyógyszer, amelyet állati modellekkel fejlesztettek ki, később nem teljesíti a várt módon az emberi kísérletekben.

"Most az őssejt-biomérnökség révén kifejlesztettünk egy emberi őssejteken alapuló innovatív platformot, amely lehetővé teszi a BBB működését és diszfunkcióját irányító komplex mechanizmusok tanulmányozását. Ez példátlan lehetőségeket kínál új gyógyszerek és terápiás beavatkozások felfedezésére, – mondja Guo.

Régóta fennálló probléma leküzdése

A kutatócsoportok világszerte versenyeznek agyi organoidok – apró, növekvő 3D-s struktúrák – kifejlesztésén, amelyek utánozzák az agy kialakulásának korai szakaszait. A lapos laboratóriumi edényben növesztett sejtekkel ellentétben az organoidok sejtjei összekapcsolódnak. Önmaguktól gömb alakú formákká szerveződnek, és „kommunikálnak” egymással, akárcsak az emberi sejtek az embrionális fejlődés során.

A Cincinnati Children's vezető szerepet tölt be más típusú organoidok fejlesztésében, beleértve a világ első működőképes bél-, gyomor- és nyelőcső-organoidjait. Eddig azonban egyetlen kutatóközpont sem tudott olyan agyorganoidot létrehozni, amely az emberi agy ereiben található speciális gátréteget tartalmazna.

Az új modelleket "BBB-összeállításoknak" hívjuk

A kutatócsoport az új modelljüket "BBB-asszelektíveknek" nevezte. Nevük azt az eredményt tükrözi, amely lehetővé tette ezt az áttörést. Ezek az assembleloidok két különböző típusú organoidot egyesítenek: az agyi organoidokat, amelyek az emberi agyszövetet replikálják, és a véredény organoidokat, amelyek az érrendszereket utánozzák.

A kombinációs folyamat 3-4 milliméter átmérőjű agyi organoidokkal és körülbelül 1 milliméter átmérőjű vérerek organoidokkal kezdődött. Körülbelül egy hónap leforgása alatt ezek a különálló szerkezetek egyetlen gömbbé olvadtak össze, amelynek átmérője valamivel több, mint 4 milliméter (körülbelül 1/8 hüvelyk, vagyis körülbelül akkora, mint egy szezámmag).

Képleírás: Kétféle organoid összeolvasztásának folyamata egy olyan emberi agyi organoid létrehozására, amely magában foglalja a vér-agy gátat. Köszönetnyilvánítás: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ezek az integrált organoidok összefoglalják az emberi agyban megfigyelt összetett neurovaszkuláris interakciókat, de nem teljes agymodellek. Például a szövet nem tartalmaz immunsejteket, és nincs kapcsolata a test többi idegrendszerével.

A Cincinnati Children kutatócsoportjai további előrelépéseket értek el a különböző sejttípusokból származó organoidok összeolvasztása és rétegezése terén, hogy bonyolultabb „következő generációs organoidokat” hozzanak létre. Ezek az előrelépések hozzájárultak az agyi organoidok létrehozásával kapcsolatos új munkákhoz.

Fontos megjegyezni, hogy a BBB-szerelvények neurotipikus emberi őssejtek vagy bizonyos agyi betegségben szenvedőktől származó őssejtek felhasználásával tenyészthetők, így tükrözik a génváltozatokat és egyéb olyan állapotokat, amelyek a vér-agy gát működési zavarához vezethetnek. p>

A koncepció kezdeti bizonyítása

Az új összeszerelvények lehetséges hasznosságának bemutatása érdekében a kutatócsoport egy páciensből származó őssejtvonalat használt fel, hogy olyan összeállításokat hozzon létre, amelyek pontosan összefoglalták egy ritka agyi állapot, az úgynevezett cerebrális barlangi malformáció legfontosabb jellemzőit.

Ez a genetikai rendellenesség, amelyet a vér-agy gát integritásának megzavarása jellemez, rendellenes erek klaszterek kialakulását eredményezi az agyban, amelyek megjelenésében gyakran a málnára emlékeztetnek. A rendellenesség jelentősen növeli a stroke kockázatát.

„Modellünk pontosan reprodukálta a betegség fenotípusát, új betekintést nyújtva az agyi érbetegségek molekuláris és sejtes patológiájába” – mondja Guo.

Lehetséges alkalmazások

A társszerzők számos lehetséges alkalmazást látnak a BBB assembleloidoknak:

• Személyre szabott gyógyszerszűrés: A betegektől származó BBB-szerelvények avatarként szolgálhatnak, hogy a betegek egyedi genetikai és molekuláris profilja alapján személyre szabják a terápiákat.
• Betegségmodellezés: Számos neurovaszkuláris rendellenesség, köztük a ritka és genetikailag összetett állapotok esetében hiányzik a megfelelő modellrendszer a kutatáshoz. A BBB-szerelvények létrehozásának sikere felgyorsíthatja az emberi agyszöveti modellek fejlesztését több körülmény esetén.
• Nagy áteresztőképességű gyógyszerfelfedezés: Az assemblyloid termelés fokozása pontosabb és gyorsabb elemzést tesz lehetővé arról, hogy a potenciális agyi gyógyszerek hatékonyan átjutnak-e a BBB-n.
• Környezeti toxinok tesztelése: A BBB-asszembleoidok gyakran állatmodell-rendszereken alapulnak, és segíthetnek kiértékelni a környezetszennyező anyagok, gyógyszerek és más kémiai vegyületek mérgező hatását.
• Immunterápiák fejlesztése: A BBB neurogyulladásos és neurodegeneratív betegségekben betöltött szerepének feltárásával az új assembleloidok támogathatják az immunterápia eljuttatását az agyba.
• Biomérnöki és bioanyag-kutatás: Az orvosbiológiai mérnökök és anyagtudósok kihasználhatják a BBB laboratóriumi modelljét új bioanyagok, gyógyszerszállító járművek és szövetmérnöki stratégiák tesztelésére.

„Összességében a BBB assembleloidok forradalmi technológiát képviselnek, amely széles körű következményekkel jár az idegtudományban, a gyógyszerkutatásban és a személyre szabott orvoslásban” – mondja Guo.