Tanulmány feltárja a pikkelysömörben a bőrgyulladást okozó összekapcsolt biológiai útvonalakat

Egy új tanulmány azonosított egy biológiai útvonalat – a szervezetben zajló, egymással összefüggő reakciók halmazát –, amely a pikkelysömör bőrbetegségben megfigyelhető gyulladáshoz vezet. A tanulmány szerzői szerint az eredmények jobb kezelésekhez vezethetnek minden gyulladásos bőrbetegség, beleértve az atópiás és allergiás dermatitiszt, valaminta hidradenitis suppurativa nevű keléstípust is.

A gyulladás a szervezet természetes reakciója az irritációra és a fertőzésre, de ha nem ellenőrzik, vöröses, hámló, viszkető elváltozásokhoz vezethet, amelyek jellemzőek ezekre a bőrbetegségekre.

A NYU Langone Health vezető kutatói felfedezték, hogy az interleukin-17 (IL-17) útvonal, amelynek aktivitását a meglévő gyulladáscsökkentő gyógyszerek blokkolják, aktiválja a hipoxia-indukálható faktor 1-alfa (HIF-1-alfa) nevű fehérjét pikkelysömörben. A kutatók szerint az IL-17 régóta ismert gyulladásos aktivitásáról, de a HIF-1-alfa szerepe eddig nem volt tisztázott.

A csapat azt is megállapította, hogy a HIF-1alfa lehetővé teszi a gyulladásos bőrsejtek számára, hogy aktívabban bontsák le a cukrot energiaként, fenntartva az anyagcseréjüket és egy laktát nevű mellékterméket termelve. Amikor a gyulladásos T-sejtek laktátot fogyasztanak, az IL-17 termelését indítja el, fokozva a gyulladást.

Az eredmények azt mutatták, hogy pikkelysömörben szenvedő emberek bőrmintáiban az IL-17 és a HIF-1alfa körüli génaktivitás mértékei hasonlóak voltak, ami arra utal, hogy a két tényező összefüggésben áll egymással. A pikkelysömör kialakulásával indukált egereken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a HIF-1alfa hatását gátló kísérleti gyógyszerrel, a BAY-87-2243-mal végzett későbbi kezelés megszüntette a gyulladásos bőrelváltozásokat.

Ezenkívül 10, gyulladáscsökkentő etanercepttel sikeresen kezelt beteg bőrmintái mind az IL-17, mind a HIF-1alfa csökkent aktivitását mutatták, ami arra utal, hogy az IL-17 blokkolása a HIF-1alfát is blokkolja.

„Eredményeink azt mutatják, hogy a HIF-1alfa aktivációja a pikkelysömörben megfigyelhető anyagcserezavarok egyik kulcsfontosságú mozgatórugója, és hogy hatását az IL-17, egy másik kulcsfontosságú gyulladásos jelátviteli molekula váltja ki” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Dr. Shruti Naik, a NYU Grossman Orvostudományi Kar Patológiai és Orvostudományi Tanszékének, valamint a Ronald O. Perelman Bőrgyógyászati Tanszékének docense.

További kísérleteket végeztek öt pikkelysömörös beteg bőrmintáin, akiknek egészséges és gyulladt bőrét külön-külön kezelték BAY-87-2243-mal vagy egy meglévő helyi gyógyszerkombinációval (kalcipotrién és betametazon-dipropionát).

A kutatók ezután összehasonlították a gyulladásos génaktivitásbeli különbségeket a hatás mértékeként, és azt találták, hogy a HIF-1alfa inhibitor nagyobb hatást fejtett ki, mint a meglévő helyi kezelések. Pontosabban, a HIF-1alfa terápiára reagáló bőrmintákban 2698 eltérően expresszált gén volt, míg a standard terápiával kezelt mintákban 147 eltérően expresszált gén volt.

További 24, IL-17A-blokkoló secukinumabbal kezelt pikkelysömörös beteg bőrmintáinak genetikai elemzése a HIF-1alfa-val kapcsolatos gének aktivitásának csak csökkenését, nem pedig növekedését mutatta ki kilenc egészséges, pikkelysömörös nélküli beteg HIF-1alfa gének aktivitásához képest. A kutatók úgy vélik, ez arra utal, hogy a HIF-1alfa hatásának blokkolása az IL-17 blokkolásától függ.

További egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy a cukor (glükóz) felvételének blokkolása a bőrben a glükózanyagcsere, vagyis a glikolízis korlátozásával lassította a pikkelysömörös betegség növekedését. A gyulladásos T-sejtek száma és az IL-17 szintje csökkent. A glikolízis fő melléktermékének, a laktátnak a szintje is csökkent a pikkelysömörös bőrsejtkultúrákban a glikolízist gátló 2-DG gyógyszernek való kitettség után.

A pikkelysömörös egerek laktáttermelésének közvetlen megcélzása laktát-dehidrogenázt tartalmazó bőrkrémmel, amely lebontja a laktátot, szintén lelassította a betegség progresszióját a bőrben, a gyulladásos gamma-delta T-sejtek számának csökkenésével és az IL-17 aktivitásának csökkenésével. Kimutatták, hogy a gamma-delta T-sejtek felveszik a laktátot, és azt IL-17 termelésére használják.

„Eredményeink arra utalnak, hogy a HIF-1alfa vagy glikolízis-metabolikus támogatásának blokkolása hatékony terápia lehet a gyulladás megfékezésére” – tette hozzá Naik, aki egyben a NYU Langone Judith és Stuart Colton Autoimmunitási Központjának igazgatóhelyettese is.

„A HIF-1alfa csökkent hatásának, vagyis elnyomásának bizonyítéka biomarkerként, vagyis molekuláris aláírásként is szolgálhat, amely arra utal, hogy más gyulladáscsökkentő terápiák is működnek” – mondta Dr. Jose W. Sher, a tanulmány társszerzője és az NYU Grossman Orvostudományi Karának orvostudományi adjunktusa.

Sher, aki egyben a Psoriatic Arthritis Center és a Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity igazgatója a NYU Langone-on, azt mondja, hogy a csapat olyan kísérleti gyógyszerek fejlesztését tervezi, amelyek blokkolhatják a HIF-1alfa és a laktát hatását a bőrben, "hogy véget vessenek az IL-17 által kiváltott gyulladás ördögi körének a bőrbetegségekben. Tanulmányunk jelentősen bővíti a terápiás lehetőségek lehetőségeit".

Naik hangsúlyozza, hogy bár számos elérhető pikkelysömör-terápia, beleértve a szteroidokat és az immunszuppresszív gyógyszereket, csökkenti a gyulladást és a tüneteket, nem gyógyítják meg a betegséget. Elmondása szerint további kísérletekre van szükség annak tisztázására, hogy melyik kísérleti gyógyszer működik a legjobban a HIF-1alfa gátlásában, mielőtt megkezdődhetnének a klinikai vizsgálatok. Naik és a tanulmány társszerzői, Ipsita Subudhi és Piotr Konieczny szabadalmi bejelentést nyújtottak be (USA bejelentési szám: 63/540,794) gyulladásos bőrbetegségek terápiájára, a HIF-1alfa gátlásával kapcsolatos munkájuk alapján.

Becslések szerint több mint 8 millió amerikai és 125 millió ember szenved pikkelysömörös betegségben világszerte. A betegség férfiakat és nőket egyaránt érint.

Az eredményeket az Immunity folyóiratban tették közzé.