Egy daganat „pajzsát” önmaga elleni fegyverré alakítani
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Peter Insio Wang szerint a daganatsejtek „ravaszak”. Baljós módszereik vannak arra, hogy kikerüljék az emberi immunválaszokat, amelyek megküzdenek ezekkel a rákos megszállókkal. A daganatsejtek programozott halál ligand 1 (PD-L1) molekulákat expresszálnak, amelyek védőpajzsként működnek, amely elnyomja immunsejtjeinket, akadályt állítva a rák célzott immunterápiái elé. P >
Wang, az Alfred E. Mann az orvosbiológiai mérnöki tanszék, valamint a Dwight K. És Hildagard E. Baum az orvosbiológiai mérnöki tanszék egy olyan laboratóriumot vezet, amely a tervezett immunterápiák úttörő kutatásával foglalkozik, amelyek az emberi immunrendszert hasznosítják egy jövőbeli arzenál felépítésében a rák elleni küzdelemben.
Wang laboratóriumi kutatói olyan új megközelítést dolgoztak ki, amely a tumorsejtek alattomos védekező mechanizmusait önmaga ellen fordítja, és ezeket a "pajzs" molekulákat Wang laboratóriumának kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtjeinek célpontjává alakítja, amelyek a rák megtámadására vannak programozva. p>
A Wang laboratóriumi posztdoktori munkatársa, Lingshan Zhu, Wang, Longwei Liu posztdoktori munkatárs és társszerzőik által végzett munkát az ACS Nano folyóiratban tették közzé.
A CAR T-sejtterápia egy forradalmi rákkezelés, amelynek során a T-sejteket, a fehérvérsejtek egy fajtáját eltávolítják a páciensből, és egyedi kiméra antigén receptorral (CAR) látják el. A CAR a rákos sejtekhez kapcsolódó antigénekhez kötődik, és a T-sejteket a rákos sejtek elpusztítására irányítja.
Wang laboratóriumának legújabb munkája egy CAR T-sejtek számára tervezett monotest, amelyet a csapat PDbody-nak nevez, és amely egy rákos sejten lévő PD-L1 fehérjéhez kötődik, lehetővé téve a CAR számára, hogy felismerje a tumorsejtet, és blokkolja annak védekezését. p>
"Képzeld el, hogy az CAR egy igazi autó. Van motorod és benzined. De van féked is. Lényegében a motor és a benzin nyomja a CAR T-t, hogy előrehaladjon és elpusztítsa a daganatot. De a PD-L1 működik fékként, ami megállítja őt – mondta Wang.
Ebben a munkában Zhu, Liu, Wang és csapata olyan T-sejteket fejlesztett ki, amelyek blokkolják ezt a gátló „fékező” mechanizmust, és a PD-L1 molekulát a megölés célpontjává alakítják.
"Ez a PDbody-CAR kiméra molekula rávezetheti a CAR T-t, hogy megtámadja, felismerje és elpusztítsa a daganatot. Ugyanakkor blokkolja és megakadályozza, hogy a daganatsejt megállítsa a CAR T támadást. Így a CAR T-ünk legyen erősebb” – mondta Wang.
A CAR T-sejtes terápia a leghatékonyabb olyan „folyékony” rákos megbetegedések esetén, mint a leukémia. A kutatók célja olyan fejlett CAR T-sejtek kifejlesztése volt, amelyek képesek megkülönböztetni a rákos sejteket az egészséges sejtektől.
Wang laboratóriuma azt kutatja, hogyan lehet a technológiát daganatokra célozni, hogy a CAR T-sejtek aktiválódjanak a daganat helyén anélkül, hogy az egészséges szöveteket érintené.
Ebben a munkában a csapat a emlőrák rendkívül invazív formájára összpontosított, amely a PD-L1 fehérjét expresszálja. A PD-L1-et azonban más sejttípusok is expresszálják. Ezért a kutatók megvizsgálták az egyedülálló tumor mikrokörnyezetet – a daganatot közvetlenül körülvevő sejteket és mátrixokat –, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy tervezett PD-testük specifikusabban kötődik a rákos sejtekhez.
"Tudjuk, hogy a tumor mikrokörnyezetének pH-ja viszonylag alacsony – kissé savas" - mondta Zhu. "Tehát azt akartuk, hogy a PD-testünk jobb kötőképességgel rendelkezzen savas mikrokörnyezetben, ami segít a PD-testünknek megkülönböztetni a tumorsejteket a többi környező sejttől."
A kezelés pontosságának javítása érdekében a csapat a SynNotch nevű szabadalmaztatott genetikai kapurendszert használta, amely biztosítja, hogy a PD-testtel rendelkező CAR T-sejtek csak azokat a rákos sejteket támadják meg, amelyek egy másik, CD19 néven ismert fehérjét expresszálnak, csökkentve ezzel az egészséges sejtek károsodásának kockázatát.
"Egyszerűen fogalmazva, a T-sejtek csak a daganat helyén aktiválódnak ennek a SynNotch kapurendszernek köszönhetően" - mondta Zhu. "Nemcsak a pH savasabb, hanem a tumorsejt felszíne is meghatározza, hogy a T-sejt aktiválódott-e, így két szintű kontrollt biztosítunk."
Zhu megjegyezte, hogy a csapat egérmodellt használt, és az eredmények azt mutatták, hogy a SynNotch kapurendszer arra irányítja a PD-testtel rendelkező CAR T-sejteket, hogy csak a daganat helyén aktiválódjanak, elpusztítva a daganatsejteket, és biztonságosak maradjanak az állat más részei számára.
Az evolúció által ihletett folyamat a PDbody létrehozásához
A csapat számítási módszereket használt, és az evolúciós folyamatból merített ihletet egyéni PD-testek létrehozásához. Az irányított evolúció egy olyan eljárás, amelyet az orvosbiológiai mérnökökben használnak, hogy utánozzák a természetes szelekció folyamatát laboratóriumi körülmények között.
A kutatók létrehoztak egy irányított evolúciós platformot a tervezett fehérje iterációinak óriási könyvtárával, hogy felfedezzék, melyik verzió lehet a leghatékonyabb.
"Ki kellett alkotnunk valamit, ami felismeri a PD-L1-et a daganat felszínén" - mondta Wang.
"Irányított evolúció segítségével nagyszámú különböző monotest mutációt választottunk ki, hogy kiválaszthassuk, melyik kötődjön a PD-L1-hez. A kiválasztott változat rendelkezik ezekkel a tulajdonságokkal, amelyek nemcsak a PD-L1 tumor felismerését, hanem a gátló mechanizmust is blokkolják., amivel rendelkezik, majd irányítsa a CAR T sejtet a daganat felszínére, hogy megtámadja és elpusztítsa a daganatsejteket."
"Képzeld el, ha egy nagyon specifikus halat akarsz találni az óceánban - az nagyon nehéz lenne" - mondta Liu. "De most az általunk kifejlesztett irányított evolúciós platformmal módunk van arra, hogy megcélozzuk ezeket a specifikus fehérjéket a kívánt funkcióval."
A kutatócsoport jelenleg azt vizsgálja, hogyan lehet optimalizálni a fehérjéket, hogy még pontosabb és hatékonyabb CAR T-sejteket hozzanak létre, mielőtt klinikai alkalmazásokba kezdenének. Ez magában foglalja a fehérjék integrálását Wang laboratóriumának áttörést jelentő ultrahang-alkalmazásaival a CAR T-sejtek távoli vezérlésére, így azok csak a daganatos helyeken aktiválódnak.
"Most már rendelkezésünkre állnak ezek a genetikai eszközök, amelyekkel manipulálhatjuk, irányíthatjuk és programozhatjuk ezeket az immunsejteket, hogy a lehető legtöbb erővel és funkcióval rendelkezzenek" - mondta Wang. "Reméljük, hogy új utakat hozunk létre a funkciójuk irányítására a különösen nagy kihívást jelentő szolid tumoros kezelések során."