A gyógyszer átprogramozza a makrofágokat és gátolja a prosztata- és hólyagtumorok növekedését

Egy új terápia, amely az immunsejteket átprogramozza a daganatellenes aktivitás fokozása érdekében, segített csökkenteni a nehezen kezelhető prosztata- és hólyagdaganatokat egerekben, a Johns Hopkins Kimmel Rákközpont és a Bloomberg Kimmel Rákkutató Intézet, valamint a Johns Hopkins Gyógyszerkutató Kutatócsoport tudósainak felfedezése szerint.

Az immunterápiák, amelyek segítik az immunrendszert a daganatok felismerésében és leküzdésében, forradalmasították számos ráktípus kezelését. Azonban ezek a terápiák, amelyek fokozzák a daganatölő T-sejtek termelését és aktiválódását, nem voltak hatékonyak a prosztata- és hólyagrák agresszív formáival szemben.

Az onkológia területe régóta küzd azzal, hogy megértse, miért nem működnek hatékonyan az immunterápiák ezen rákos megbetegedések ellen, és hogyan lehetne javítani a teljesítményüket. A tanulmány vezető szerzője, Dr. Jelani Zarif, a Johns Hopkins onkológia professzora és kollégái azt gyanították, hogy a makrofágoknak nevezett immunsejtek a felelősek. Bizonyos esetekben a makrofágok segítik a daganatok növekedését és elnyomják a T-sejtek aktivitását, gyengítve az immunválaszt a rákra.

„Munkánk középpontjában az immunszuppresszív, tumorral összefüggő makrofágok immunsejtekké való átprogramozása áll, amelyek tumorellenes választ stimulálnak, hogy javítsák az immunterápiákra és más standard rákkezelésekre adott terápiás válaszokat” – mondja Zarif.

Az immunszuppresszív makrofágok a glutamin aminosavtól függenek. Zarif és kollégái korábban kimutatták, hogy a monocitáknak nevezett makrofág prekurzorok immunaktiváló makrofágokká fejlődnek, ha glutamin nélkül tenyésztik őket laboratóriumban. Ezzel szemben, amikor a monocitákat glutaminnal tenyésztik, immunszuppresszív makrofágokká válnak.

Zarif és csapata azt a hipotézist állította fel, hogy az immunsejtek glutaminhoz való hozzáférését blokkoló gyógyszerek a makrofágok egyensúlyát az immunstimuláló típus felé tolják el, és segítenek a daganatok zsugorodásában. Kutatások kimutatták, hogy egy 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) nevű gyógyszer, amely megfosztja a daganatokat a glutamintól, zsugorítja azokat a daganatokat, amelyek növekedéséhez glutaminra van szükség. A gyógyszer rákterápiás fejlesztését azonban évtizedekkel ezelőtt leállították gyomor-bélrendszeri toxicitása és káros mellékhatásai miatt.

Ehelyett Zarif egy kísérleti glutamin-blokkoló gyógyszert használt, amelyet a tanulmány társszerzői, Dr. Barbara Slusher, a Johns Hopkins Gyógyszerkutató Kutatócsoport igazgatója és Dr. Jonathan Powell, a Bloomberg-Kimmel Rákkutató Immunoterápiás Intézet korábbi igazgatóhelyettese fejlesztett ki. A JHU083 nevű gyógyszer egy prodrugnak nevezett molekula, amelyet a szervezetben lévő sejtek aktív gyógyszerré alakítanak.

Pontosabban, a JHU083 csak a tumoron belül képes átalakulni aktív, glutamin-blokkoló formájává, megakadályozva a szervezet más részein jelentkező káros mellékhatásokat. Tanulmányok kimutatták, hogy a gyógyszer zsugorítja a tumorokat, csökkenti a rák terjedését, és növeli a túlélési esélyeket bőr-, vastagbél-, vér- és agydaganatban, valamint néhány nehezen kezelhető emlőrákban szenvedő állatnál.

„Barbara Slusher és csapata úgy módosította a gyógyszer kémiai összetételét, hogy az inaktívan keringjen a szervezetben, és csak akkor aktiválódjon, amikor rákos sejtekkel találkozik” – magyarázza Zarif. „Mivel az aktív forma csak a rákos sejtekben szabadul fel, alacsonyabb dózisok adhatók, ami tovább csökkenti a mellékhatások kockázatát.”

Zarif és kollégái kimutatták, hogy a JHU083 blokkolta a glutamin felhasználását egerekben a prosztata- és hólyagdaganatokban, csökkentve a tumor növekedését és a tumorsejtek pusztulását okozva. Emellett az immunszuppresszív makrofágokat immunstimuláló makrofágokká programozta át. Maguk a makrofágok elkezdték elpusztítani a tumorsejteket. Segítettek a T-sejtek és a természetes ölősejtek toborzásában is a tumorokhoz.

Egy checkpoint-gátlónak nevezett immunterápia hozzáadása, amely fokozza a T-sejtek aktivációját a tumorokban, nem növelte a JHU083 hatását. Zarif elmagyarázta, hogy ez valószínűleg azért van, mert a JHU083-mal kezelt tumorok már eleve jelentős tumorellenes immunaktivitással rendelkeztek.

„A JHU083 ígéretes rákellenes terápia lehet az immunszuppresszív makrofágokkal és túl kevés T-sejttel rendelkező daganatok számára” – mondja. „Ígéretes szer lehet azoknál a daganatoknál is, amelyek nem reagálnak az ellenőrzőpont-gátlókra.”

Zarif azt tervezi, hogy együttműködik a Johns Hopkins-i kollégáival a JHU083 klinikai vizsgálatának megkezdésében nehezen kezelhető prosztata- vagy hólyagrákban szenvedő betegeknél, hogy teszteljék, vajon a JHU083 csökkenti-e a daganatok méretét és megakadályozza-e az áttétek kialakulását. Azt is folytatni szeretnék, hogy a JHU083 más kezelésekkel való kombinálása javítja-e a daganatok elleni hatékonyságát.

A tanulmány a Cancer Immunology Research folyóiratban jelent meg.