A zárt hurkú gyógyszeradagoló rendszer javíthatja a kemoterápiát

Amikor a rákos betegek kemoterápián esnek át, a legtöbb gyógyszer adagját a páciens testfelülete alapján számítják ki. Ezt a mutatót egy egyenlet segítségével becsülik meg, amelybe behelyettesítik a páciens magasságát és súlyát. Ezt az egyenletet 1916-ban fogalmazták meg mindössze kilenc beteg adatai alapján.

Az adagolásnak ez az egyszerű megközelítése nem vesz figyelembe más tényezőket, és azt eredményezheti, hogy a betegnek túl sok vagy túl kevés gyógyszert írnak fel. Ennek eredményeként egyes betegek túlzott toxicitást vagy hatástalanságot tapasztalhatnak a kemoterápia során.

A kemoterápiás adagolás pontosságának javítása érdekében az MIT mérnökei olyan alternatív megközelítést fejlesztettek ki, amely lehetővé teszi az adag személyre szabását minden egyes beteg számára. Rendszerük méri a beteg szervezetében lévő gyógyszer mennyiségét, és ezek az adatok bekerülnek a vezérlőbe, amely ennek megfelelően tudja beállítani az infúzió sebességét.

Ez a megközelítés segíthet kompenzálni a gyógyszerek farmakokinetikájában a testösszetétel, a genetikai hajlam, a kemoterápia által kiváltott szervi toxicitás, más gyógyszerekkel és élelmiszerekkel való kölcsönhatások, valamint a kemoterápiás gyógyszerek lebontásáért felelős enzimek cirkadián ingadozása által okozott különbségeket – állítják a kutatók. p>

"Azáltal, hogy felismerjük a gyógyszerek metabolizmusának megértésében elért előrehaladást, és mérnöki eszközöket alkalmazunk a személyre szabott adagolás egyszerűsítésére, úgy gondoljuk, segíthetünk sok gyógyszer biztonságosságának és hatékonyságának megváltoztatásában" - mondja Giovanni Traverso, az MIT gépészmérnöki adjunktusa. Gasztroenterológus a kórházban. Brigham and Women's Hospital és a tanulmány vezető szerzője.

Louis DeRidder, az MIT végzős hallgatója a Med-ben megjelent cikk vezető szerzője.

Folyamatos megfigyelés

Ebben a tanulmányban a kutatók az 5-fluorouracil nevű gyógyszerre összpontosítottak, amelyet a kolorektális rák és más típusú rák. A gyógyszert általában 46 órán keresztül adják be, és az adagolást a páciens magasságán és testsúlyán alapuló képlet segítségével határozzák meg, amely a testfelület becsült értékét adja meg.

Ez a megközelítés azonban nem veszi figyelembe a testösszetétel különbségeit, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer eloszlását a szervezetben, vagy a genetikai változatokat, amelyek befolyásolják az anyagcserét. Ezek a különbségek káros mellékhatásokhoz vezethetnek, ha túl sok a gyógyszer. Ha a gyógyszer nem elegendő, előfordulhat, hogy a várt módon nem pusztítja el a daganatot.

"Az azonos testfelülettel rendelkező emberek nagyon eltérő magasságúak és súlyúak, eltérő izomtömeggel vagy genetikájúak lehetnek, de amíg az egyenletben szereplő magasság és súly ugyanazt a testfelületet adja, addig az adagjuk azonos." mondja DeRidder, a Harvard-MIT Egészségtudományi és Technológiai Program orvosmérnöki és orvosfizikai programjának PhD-jelöltje.

Egy másik tényező, amely bármikor megváltoztathatja a gyógyszer mennyiségét a vérben, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) nevű enzim cirkadián fluktuációja, amely lebontja az 5-fluorouracilt. A DPD expresszióját a szervezetben sok más enzimhez hasonlóan a cirkadián ritmus szabályozza. Így az 5-FU DPD lebomlása nem állandó, hanem a napszaktól függően változik. Ezek a cirkadián ritmusok az 5-fluorouracil mennyiségének tízszeres ingadozását eredményezhetik a páciens vérében az infúzió során.

"A testfelület felhasználásával a kemoterápiás dózis kiszámításához tudjuk, hogy két embernek teljesen eltérő toxicitása lehet, mint az 5-fluorouracilnak. Egy betegnek minimális toxicitású kezelési ciklusa lehet, majd egy szörnyű toxicitású ciklusban. Valami megváltozott a betegek metabolizált kemoterápiája egyik ciklusról a másikra Elavult adagolási módszerünk nem érzékeli ezeket a változásokat, és a betegek szenvednek emiatt” – mondja Douglas Rubinson, a Dana-Farber Cancer Institute klinikai onkológusa és a cikk szerzője.

A kemoterápiás farmakokinetikai eltérések ellensúlyozásának egyik módja a terápiás gyógyszermonitorozásnak nevezett stratégia, amelynek során a páciens egy kezelési ciklus végén vérmintát ad. A minta gyógyszerkoncentrációjának elemzése után az adagolás szükség esetén módosítható a következő ciklus elején (5-fluorouracil esetében általában két hét elteltével).

Bebizonyosodott, hogy ez a megközelítés jobb eredményekhez vezet a betegek számára, de nem alkalmazták széles körben olyan kemoterápiákban, mint az 5-fluorouracil.

Az MIT kutatói hasonló típusú monitorozást akartak kifejleszteni, de olyan automatizált módon, amely valós időben személyre szabhatja a gyógyszeradagolást, ami jobb eredményekhez vezethet a betegek számára.

Zárt hurkú rendszerükben a gyógyszerkoncentráció folyamatosan nyomon követhető, és ez az információ a kemoterápiás gyógyszer infúziós sebességének automatikus beállítására szolgál, hogy a dózist a céltartományon belül tartsák.

Ez a zárt hurkú rendszer lehetővé teszi a gyógyszeradagolás személyre szabását, figyelembe véve a gyógyszer-metabolizáló enzimek változó szintjének cirkadián ritmusát, valamint a beteg farmakokinetikájában az utolsó kezelés óta bekövetkezett változásokat, például a kemoterápia által kiváltott szervi toxicitást.

A kemoterápia adagolásának pontosítása érdekében az MIT mérnökei olyan módszert fejlesztettek ki, amellyel folyamatosan mérhető a beteg szervezetében lévő gyógyszer mennyisége egy órán át tartó infúzió alatt. Ez segít kompenzálni a testösszetétel, a genetika, a gyógyszertoxicitás és a cirkadián ingadozások okozta különbségeket. Forrás: Kutatók által biztosított.

A kutatók által kifejlesztett új rendszer, amely CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion Regulator) néven ismert, minden lépéshez a kereskedelemben kapható berendezéseket használja. Öt percenként vérmintát vesznek, és gyorsan előkészítik az elemzéshez. Megmérik az 5-fluorouracil koncentrációját a vérben, és összehasonlítják a céltartománnyal.

A cél- és a mért koncentráció közötti különbség bekerül a vezérlőalgoritmusba, amely szükség esetén módosítja az infúzió sebességét, hogy a dózist azon a koncentráció-tartományon belül tartsa, amelynél a gyógyszer hatásos és nem toxikus.

„Olyan rendszert fejlesztettünk ki, amelyben folyamatosan mérhetjük a gyógyszerkoncentrációkat, és ennek megfelelően állíthatjuk be az infúzió sebességét, hogy a gyógyszerkoncentrációt a terápiás ablakon belül tartsuk” – mondja DeRidder.

Gyors beállítás

Az állatkísérletek során a kutatók azt találták, hogy a CLAUDIA használatával az esetek 45 százalékában a szervezetben keringő gyógyszer mennyiségét a céltartományban tudták tartani.

A CLAUDIA nélkül kemoterápiában részesülő állatok gyógyszerszintje az esetek átlagosan csak 13 százalékában maradt a céltartományban. Ebben a tanulmányban a kutatók nem tesztelték a gyógyszerszintek hatékonyságát, de a koncentrációkat a célablakon belüli tartása jobb eredményeket és kisebb toxicitást eredményez.

A CLAUDIA a DPD enzimet gátló gyógyszer alkalmazásakor is a céltartományban tudta tartani az 5-fluorouracil dózisát. Folyamatos ellenőrzés és beállítás nélkül ezzel az inhibitorral kezelt állatokban az 5-fluorouracil szintje nyolcszorosára emelkedett.

Ennél a demonstrációnál a kutatók manuálisan hajtották végre a folyamat minden lépését készen kapható berendezéssel, de most már minden lépés automatizálását tervezik, hogy a monitorozás és a dózismódosítás emberi beavatkozás nélkül is elvégezhető legyen.

A gyógyszerkoncentráció mérésére a kutatók nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tömegspektrometriát (HPLC-MS) alkalmaztak, egy olyan technikát, amely gyakorlatilag bármilyen típusú gyógyszer kimutatására adaptálható.

„Olyan jövőt képzelünk el, amelyben a CLAUDIA-t minden olyan gyógyszerhez használhatjuk, amely megfelelő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, és HPLC-MS-sel kimutatható, lehetővé téve sok különböző gyógyszer személyre szabott adagolását” – mondja DeRidder.