Az elhízás kezelése a GLP-1-et célzó NMDA receptor gátláson keresztül
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Egy közelmúltban a Nature-ben megjelent tanulmányban a kutatók új bimodális gyógyszert, az MK-801-et fejlesztettek ki, amely sikeresen kezeli az elhízást, a hiperglikémiát és a diszlipidémiát a metabolikus egérmodellekben. Betegségek kezelésére az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonizmus és a glukagonszerű peptid-1 receptor antagonizmus (GLP-1) kombinálásával.
Az NMDA receptor egy fontos agyi ioncsatorna, amely befolyásolja a testtömeg homeosztázist. Az elhízás az NMDA receptorok által közvetített glutamáterg neurotranszmisszióhoz és szinaptikus plaszticitáshoz kapcsolódik.
Egerekben az NMDA-receptorok működésének gátlása az agytörzsben növeli a rövid távú táplálékfelvételt, de ezen receptorok antagonizmusa a hipotalamuszban csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt.
Az NMDA-receptor-inhibitorok, mint például az MK-801 és a memantin, csökkent súlygyarapodást eredményeznek patkányokban, és csökkentik az ízletes ételek fogyasztását rágcsálóknál és főemlősöknél. Ezek az antagonisták a falóevést is elnyomják az emberekben.
Ebben az áttekintésben a kutatók egy új vegyületet, az MK-801-et fejlesztettek ki, amely egy kis molekulájú antagonistát egy peptid agonistával kombinál az elhízás kezelésére. p>
Az MK-801 egy kis molekulájú ionotróp receptor módosítót szállít, amely a G-fehérjéhez kapcsolt receptort célozza meg. Az NMDA receptorok nem specifikus blokkolásával kapcsolatos problémák elkerülése érdekében a csapat peptid alapú gyógyszerek kombinációját hozta létre, beleértve az MK-801 NMDA receptor inhibitort és egy GLP-1 analógot.
Redukálható diszulfidkötést használtak az MK-801 intracelluláris felszabadulásának közvetítésére redox-érzékeny mechanizmusok kidolgozására, lehetővé téve a GLP-1 agonisták és NMDA antagonisták additív sejtaktivitását.
A kutatók úgy fejlesztették ki az MK-801-et, hogy a peptideket hasították és megtisztították, miután létrehoztak egy diszulfid linkert, és felmérték a vegyület elhúzódási képességét. Funkcionalizálták a diszulfid linkert, miután egy amintartalmú gyógyszerrel reagáltak.
In vitro kiértékelésük fordított fázisú ultra-teljesítményű folyadékkromatográfiával (UPLC) és biolumineszcens rezonancia energiatranszfer (BRET) vizsgálattal történt.
Különböző peptidanalógokat tartalmazó konjugátumokat is létrehoztak, köztük az YY peptidet (PYY), a glükóz inzulinotróp peptidet (GIP) és a GIP/GLP-1 koagonistát. Ezek a konjugátumok növelhetik a fogyás hatékonyságát.
A kutatók az MK-801 glükometabolikus jellemzőit vizsgálták diabéteszes db/db egérmodellben és kettős hím Sprague-Dawley (SD) patkányokban. Tanulmányozták az MK-801-GLP-1 káros profilját, különös tekintettel a hipertermiára és a hyperlocomotionra gyakorolt hatására.
Metabolikus fenotipizálási és közvetett kalorimetriás vizsgálatokat végeztek DIO C57BL/6J egerekkel. A dózis meghatározása után in vivo értékelték a metabolikus hatásokat, összehasonlítva az MK-801-GLP-1-et az MK-801-terápiával és a vivőanyagokkal.
A csapat megerősítette az MK-801-GLP-1 hatékonyságát az energiaegyensúly kezelésében azáltal, hogy normalizálja a testsúlyt és a zsírtömeget az életkornak megfelelő kontrollcsoportokhoz képest.
Összehasonlító transzkriptomikai vizsgálatokat végeztek, hogy meghatározzák a konjugátum agytörzsre és mezolimbikus jutalomrendszerre gyakorolt hatását. A két kezelés közötti jelentős különbség a fogyásban megnehezítheti a transzkripciós szabályozás változásainak értelmezését.
Az MK-801 napi szubkután injekciói a táplálékfelvétel és a testtömeg dózisfüggő csökkenését eredményezték. A krónikus terápia viszont fokozza a hipertermiát és a hyperlokomotiont, így alkalmatlanná válik az elhízás kezelésére.
Az anyagcsere-betegség és az elhízás különböző rágcsálómodelljeiben az MK-801-GLP-1 kombinációval végzett kezelés jelentősen korrigálta az elhízást, a cukorbetegséget és a diszlipidémiát.
A hipotalamusz sejtek proteomikus és transzkriptomikus válaszaiban a szinaptikus plaszticitással és glutamáterg transzmisszióval kapcsolatos jelentős különbségek azt jelzik, hogy a konjugátum idegszerkezeti változásokat okozhat a glukagonszerű peptid-1-et expresszáló neuronokban.
Az MK-801 súlycsökkentő előnyei az energiaegyensúlyra gyakorolt hatások és a megzavart étkezési szokások kombinációjának köszönhetők. Az étrendi NMDA-gátlás kétirányú hatásai csökkenthetik az NMDA-antagonizmus szisztémás expozíciójának súlycsökkentési hatékonyságát.
Az MK-801-GLP-1 konjugátum jelentős súlycsökkentő hatékonysága, valamint a fehérjékben és az NMDA-receptor neuroplaszticitásával kapcsolatos transzkriptumokban végbemenő erős hipotalamusz-változások azt jelzik, hogy a vegyület biológiai eloszlásában a glukagonszerű peptid okozta változások. -1-szabályozott célzás, hatékonyan megkerülheti az MK-801 bejutását a vagus afferensekbe, és megcélozza a nucleus tractus solitaria (NTS) idegsejtjeit.
Az MK-801-GLP-1 szinergikusan csökkentette a testtömeget egerekben, ami 23%-os térfogat-csökkenést eredményezett az adagolt monoterápiákhoz képest.
DIO egerekben a GLP-1 vagy MK-801-GLP-1 egyszeri injekciója csökkentette a vércukorszintet, de az MK-801 ekvimoláris kezelésnek nem volt jelentős hatása a glikémiára.
Kilenc nap elteltével az MK-801-GLP-1 kombinációval kezelt csoport 15%-ot veszített súlyából, szemben az eredeti GLP-1 analóg csoport 3,5%-ával.
A tanulmány kimutatta, hogy az NMDA receptor antagonizmust és a glukagonszerű peptid-1 receptor antagonizmust kombináló bimodális molekuláris stratégia sikeresen korrigálja az elhízást, a hiperglikémiát és a diszlipidémiát metabolikus betegségek egérmodelljeiben.
Ez a módszer bemutatja a peptid által szabályozott célzás életképességét az ionotróp receptorok sejtspecifikus modulációjának létrehozására, valamint az unimolekuláris kombinált glukagonszerű peptid-1 receptor agonizmus és NMDA receptor antagonizmus terápiás potenciálját az elhízás biztonságos és hatékony kezelésében. További vizsgálatok szükségesek az MK-801 súlycsökkentő hatásának klinikai környezetben történő vizsgálatához.