Bipoláris affektív zavar - kezelés

A bipoláris zavar kezelését főként hangulatstabilizátorokkal, például lítiummal, karbamazepinnel vagy valproinsavval végzik.

De néha viszonylag új gyógyszerekhez folyamodnak: olanzapin, riszperidon, lamotrigin, gabapentin, kalcium antagonisták. A kezelésben több időszakot különböztetnek meg: az „akut” stabilizáció időszakát, amely a mániás epizód leállítását jelenti, néha több gyógyszer segítségével; a stabilizáció időszakát és a hosszú távú megelőző terápia időszakát az új epizódok megelőzése érdekében.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lítiumkészítmények

A lítiumnak hosszú története van az orvosi felhasználásban, és változó sikerrel próbálták ki sokféle betegség esetén. Az 1900-as évek elején a lítium gyakran szerepelt a népszerű, vény nélkül kapható „mindenre jótékony” gyógyszerekben. A lítiumot tartalmazó készítményeket a közönséges rossz közérzettől kezdve a különféle „idegrendszeri zavarokig” ajánlották. A lítiumot köszvény kezelésére is használták, az 1940-es években pedig sópótlóként is alkalmazták. 1949-ben Cade sikeresen alkalmazta a lítiumot egy általa „pszichotikus agitációnak” nevezett állapot kezelésére. Ez a felfedezés forradalmasíthatta volna a bipoláris zavar kezelését, amelyre akkoriban gyakorlatilag nem volt kezelés. Az FDA azonban csak 1970-ben engedélyezte a lítiumot az akut mánia kezelésére. Számos kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a lítium az akut mániában szenvedő betegek 70-80%-ánál hatékony. A legújabb vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a lítium kevésbé hatékony, ami azzal magyarázható, hogy a betegek nagyobb arányban rezisztensek a terápiára, vagy kevert mániában szenvednek, amelyekben a lítium-monoterápia kevésbé sikeres. Mindazonáltal a lítium továbbra is a normotímiás szerek csoportjából a legtöbbet vizsgált gyógyszer.

A lítiumot bipoláris affektív zavarban és megelőző intézkedésként alkalmazzák. Placebo-kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy a lítiumkészítményekkel végzett hosszú távú terápia során a betegek körülbelül 70%-ánál csökkent az affektív epizódok száma és intenzitása. Azoknak a betegeknek körülbelül 50%-a, akik hirtelen abbahagyják a lítium megelőzésére történő szedését, 5 hónapon belül visszaesést tapasztal. A lítium fokozatosabb elhagyásával a visszaesési arány 94%-ról (5 év alatt) 53%-ra csökken.

A betegek egyes egyéni jellemzői lehetővé teszik a lítium hatásának előrejelzését. Például klasszikus („tiszta”) mániában a lítium hatékonysága jelentősen magasabb, mint kevert vagy diszfóriás mániában. Másrészt a lítium kevésbé hatékony rövid (gyors) ciklusok jelenlétében. A lítiumkészítmények a bipoláris affektív zavarban szenvedő betegek 60%-ánál okoznak javulást, akiknek nincsenek rövid ciklusaik, és csak az ilyen ciklusokkal rendelkező betegek 18-25%-ánál. A pszichotróp szerek egyidejű visszaélése a lítium alacsony hatékonyságát vetíti előre, de ha a gyógyszerek a múltban sikertelenek voltak, ez nem jelenti azt, hogy egy újabb kísérlet hatástalan lesz.

Bár a lítium az egyik legalacsonyabb terápiás indexszel rendelkezik a többi pszichotróp gyógyszer között, számos bipoláris zavarban szenvedő beteg sikeresen alkalmazza. A lítium terápiás koncentrációja a plazmában általában 0,6-1,2 mEq/l, bár a fiatalabb betegeknek néha magasabb, az idősebb betegeknek pedig alacsonyabb koncentrációra van szükségük. A lítium leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a szomjúság, a polyuria, a memóriavesztés, a tremor, a súlygyarapodás, az álmosság, a fáradtság és a hasmenés. A következő mellékhatások okozzák leggyakrabban a gyógyszer leállítását (gyakorisági csökkenő sorrendben): memóriavesztés, súlygyarapodás, tremor és koordinációvesztés, polyuria, álmosság és fáradtság. A lítium okozta tremort a koffein súlyosbíthatja, amire fel kell hívni a beteg figyelmét. A tremort általában jól enyhítik a béta-blokkolók. A lítium gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat okozhat (például hányingert vagy laza székletet), és súlyosbíthatja a pikkelysömört vagy a pattanásokat. Ezenkívül a lítium gyakran okoz jóindulatú granulocitózist. A pajzsmirigyműködés károsodhat a lítiumkezelés során, az esetek 5%-ában klinikailag nyilvánvaló pajzsmirigy-alulműködés, 30%-ában pedig emelkedett TSH-szint alakulhat ki. A betegek 15-30%-ánál megemelkedett pajzsmirigy-ellenes autoantitest titert figyelnek meg. Lítiumkezelés alatt hiperparatireózis is kialakulhat, de sokkal ritkábban, mint a pajzsmirigy-alulműködés.

A lítium csökkenti a vízvisszaszívást a disztális tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban, ami a vese koncentráló funkciójának károsodásához és polyuria kialakulásához vezet. Ez viszont polydipsiát és (ha a betegek cukrot tartalmazó szénsavas italokat vagy gyümölcsleveket fogyasztanak) súlygyarapodást okoz. Azonban nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a lítium terápiás dózisokban visszafordíthatatlan veseműködési zavart okozna.

A lítium szívre gyakorolt hatása a T-hullám ellaposodásához és inverziójához, bradycardiához, valamint a sinuscsomó repolarizációs periódusának meghosszabbodásához vezet. Mivel jelenleg léteznek más normotímiás szerek, amelyek kevesebb mellékhatást okoznak a szív- és érrendszerből, a sinusbradycardiában vagy a sinuscsomó gyengeségében szenvedő betegeknek tartózkodniuk kell a lítiumkészítmények használatától, vagy rendkívüli óvatossággal kell alkalmazniuk azokat.

A standard lítiumkészítmények (pl. escalite, litonate, lithotabs) mellett jelenleg szabályozott hatóanyag-leadású (pl. escalite CR) vagy lassú hatóanyag-leadású (lithobid) gyógyszerformákat is gyártanak. Ezek a készítmények lítium-karbonátot tartalmaznak. A lítium-citrátot azonban szirup formájában (cibalite S) is előállítják. Ebben az esetben 300 mg lítium-karbonát vagy 5 ml lítium-citrát 8 mEq lítiumot tartalmaz. A lítium szájon át történő bevétel esetén teljesen felszívódik, maximális plazmakoncentrációja 1-1,5 óra elteltével (standard készítmény alkalmazása esetén) vagy 4-4,5 óra elteltével (szabályozott és lassú hatóanyag-leadású formák alkalmazása esetén) érhető el. A lítium főként a veséken keresztül ürül ki. A felezési idő 18-24 óra.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők növelhetik a plazma lítiumkoncentrációját, az aszpirin és a szulindak kivételével. A diuretikumok és az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok szintén növelhetik a szérum lítiumkoncentrációját a vesén keresztüli nátriumkiválasztás fokozásával és ezáltal a lítiumkiválasztás csökkentésével.

Lítiumkészítmények alkalmazása akut mánia esetén

A lítiumot még mindig széles körben alkalmazzák mánia kezelésére, de mivel hatása 5-10 nap alatt jelentkezik, gyakran további terápiára van szükség. A lítium felírása előtt EKG, vesefunkciós és pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok szükségesek. A normális reproduktív funkciójú nőknek terhességi tesztet is kell végezniük, mivel a lítium teratogén. A lítiumterápiát általában napi 600-1200 mg dózissal kezdik, több adagra osztva. A terápiás plazma lítiumszintet (0,8-1,2 mEq/l) a legtöbb betegnél napi 1200-1800 mg dózissal érik el. A lítiumszintet 4-5 naponta mérik a titrálás során. Különböző módszereket fejlesztettek ki a terápiás szérumszint eléréséhez szükséges lítiumdózis meghatározására. Az egyik szerint a szérum lítiumkoncentrációját a terápia megkezdése után 24 órával, egy másik szerint 12, 24 és 36 óra elteltével mérik. A harmadik szerint két vérmintát, egy vizeletmintát kell venni a terápia megkezdése után 4 órával, és meg kell becsülni a kreatinin-clearance-t. A módszerek sokfélesége ellenére sok klinikus továbbra is empirikusan választja ki az adagot, figyelembe véve a terápiás és mellékhatásokat. A gyógyszer szérumkoncentrációját általában az utolsó adag után 12 órával becsülik meg. Ha a beteg állapota stabil marad a hosszú távú lítiumterápia hátterében, akkor a lítiumkoncentrációt, valamint a vesék és a pajzsmirigy működését általában 6-12 havonta egyszer ellenőrzik. 1 tabletta escalit, litonát, litotabs és litobid 300 mg gyógyszert tartalmaz, egy tabletta escalit CR - 450 mg; 5 ml folyékony cibalit-S gyógyszer 300 mg lítium-karbonátnak felel meg.

A lítium toxikus hatása már terápiásnak tekintett koncentrációkban is jelentkezhet, különösen idős betegeknél. A mérgezés első jelei az ataxia, a söprő tremor és a dysarthria. A megnövekedett lítiumkoncentráció súlyosabb következményeket okozhat: tudatváltozást vagy tudatzavart, beleértve a kómát, a fasciculációt, a myoclonust; halál is lehetséges. A szérum lítiumkoncentrációjának növekedéséhez hozzájáruló mérgezés kockázati tényezői közé tartozik a nagy dózis bevétele, a csökkent clearance (vesekárosodással, más gyógyszerekkel való kölcsönhatással, alacsony sótartalmú étrenddel) és az eloszlási térfogat csökkenése (dehidratáció). A lítium toxikus hatására való fogékonyságát növelő tényezők közé tartozik az időskor, a szomatikus vagy neurológiai betegségek. Enyhe toxikus hatások esetén a kezelés a gyógyszer abbahagyásából és a megfelelő hidratáció biztosításából áll. Súlyosabb esetekben forszírozott diurézist alkalmaznak a lítium eltávolítására, életveszélyes esetekben pedig hemodialízist. Lítium-túladagolás gyanúja esetén a plazmaszintjét legalább kétszer, legalább 4 órás időközönként meg kell határozni, és a második mérésnek alacsonyabbnak kell lennie, mint az elsőnek. Antikolinerg gyógyszer szedése esetén azonban a gyomor-bél motilitásának gátlása miatt a lítium felszívódása lelassulhat, így a koncentráció némi késéssel éri el a csúcspontját.

Korábban azt hitték, hogy a lítium szedése terhesség alatt jelentősen növeli az Ebstein-anomália kialakulásának kockázatát a magzatnál. A legújabb tanulmányok azonban kimutatták, hogy ez a kockázat alacsonyabb, mint korábban gondolták. Mielőtt bármilyen pszichotróp gyógyszert felírnának terhesség alatt, gondosan mérlegelni kell a lehetséges előnyöket és kockázatokat. Meg kell jegyezni, hogy a lítium terhesség alatt biztonságosabbnak tűnik a magzatra nézve, mint a karbamazepin vagy a valproinsav. A lítium adagját általában növelik a terhesség alatt a megnövekedett eloszlási térfogat miatt. Mivel a vajúdást a folyadékmennyiség jelentős ingadozása kíséri, megfelelő dózismódosításra van szükség. Sok orvos profilaktikus lítiumkezelést ír elő bipoláris zavarban szenvedő terhes betegeknek röviddel a tervezett szülés előtt, mivel a szülés utáni időszakban magas a kiújulás kockázata.

Valproinsav

Számos antiepileptikum bizonyult hatékonynak a bipoláris zavar kezelésében, beleértve a valproinsavat (Depakote), a karbamazepint (Tegretol), a lamotrigint (Lamictal), a gabapentint (Neurontin) és a klonazepámot. A valproinsav jelenleg FDA által jóváhagyott a bipoláris zavar akut mánia kezelésére. Mielőtt Meunier felfedezte antiepileptikumainak tulajdonságait, a valproinsavat gyógyszerek oldószereként használták. Három évvel később, 1966-ban Lambert számolt be először a hatékonyságáról bipoláris zavarban. Az Egyesült Államokban a bipoláris zavar kezelésére leggyakrabban használt gyógyszer a nátrium-valproát és a valproinsavat 1:1 arányban tartalmazza. A gyógyszer bélben oldódó bevonattal van ellátva. A valproinsav tiszta formában is kapható (depakine), de ez a gyógyszer gyakrabban okoz mellékhatásokat a gyomor-bél traktusból, mint a nátrium-valproex.

A valproinsav orális adagolás után szinte teljesen felszívódik. A csúcskoncentrációt a valproinsav bevétele után 1-4 órával, a nátrium-divalproex bevétele után pedig körülbelül 3-4 órával éri el. Kis részecskéket tartalmazó, héjba zárt nátrium-divalproex kapszulák ("szórások") használata esetén a koncentráció körülbelül 1,5 órával később éri el a csúcsát. Az étel bevitele is késlelteti a valproinsav felszívódását. 40 μg/ml szérumkoncentrációnál a valproinsav 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, míg 130 μg/ml koncentrációnál az anyagnak csak 82%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A valproinsav fehérjékhez való kötődése csökken krónikus májbetegségben, vesebetegségben szenvedőknél és időseknél. Egyes gyógyszerek (pl. aszpirin) kiszoríthatják a valproinsavat a fehérjekötésből. Mivel a gyógyszer elsősorban a májban metabolizálódik, májkárosodás esetén a valproinsav eliminációja korlátozott, ami az adag csökkentését igényli. A valproinsav felezési ideje 6-16 óra között van. A valproinsav terápiás hatását különféle mechanizmusokkal hozták összefüggésbe, beleértve a fokozott GABAerg transzmissziót, az idegsejtek membránjainak nátrium- vagy káliumcsatornáiban az ionáram változását, a dopamin-keringés csökkenését és a glutamát NMDA-receptorokhoz kapcsolódó csatornákon keresztüli ionáram csökkenését.

Kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy a valproinsav hatékonyabb a placebónál és nem rosszabb, mint a lítium akut mániában. Egy 3 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat igazolta a valproinsav hatékonyságát akut mániában szenvedő betegeknél, akik vagy nem reagáltak a lítiumra, vagy rosszul tolerálták azt. Hasonló eredményeket kaptak egy másik kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely a valproinsav és a lítium hatékonyságát hasonlította össze. Ebben a vizsgálatban a mániás zavarban szenvedő kórházban fekvő betegeknek (a kutatási diagnosztikai kritériumok szerint) placebót, valproinsavat (kezdeti dózis 250 mg, majd 2500 mg/nap-ra emelték) vagy lítium-karbonátot írtak fel. A vizsgálat 7., 14. és 21. napján a valproinsav átlagos dózisa 1116, 1683 és 2006 mg/nap, a lítium dózisa pedig 1312, 1869 és 1984 mg/nap volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a valproinsav hatékonyságát tekintve jobb volt a placebónál és egyenlő volt a lítiummal.

Akut mánia esetén a gyorsabb hatás elérése érdekében a kezelés 20 mg/kg telítő (telítési) dózissal kezdhető. Egy kis, nyílt vizsgálatban megfigyelték, hogy ez a technika a betegek 53%-ánál jelentős javulást eredményezett, jó tolerálhatósággal. Ezzel a technikával a hatás ugyanolyan gyorsan jelentkezik, mint a haloperidol esetében. A gyors válasz lehetővé teszi ugyanazon gyógyszer alkalmazását mind akut kezelésre, mind profilaxisra.

A valproinsav bipoláris zavar profilaktikus kezelésében való hatékonyságát vizsgáló prospektív, placebo-kontrollos vizsgálatokat még nem végeztek. A nyílt vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a valproát hatékony a hosszú távú kezelésben, és csökkenti az affektív epizódok számát és intenzitását. Egy prospektív, nyílt vizsgálatban, amelyben 101, I. vagy II. típusú bipoláris zavarban szenvedő, rövid ciklusú beteg vett részt, a valproinsav az esetek 87%-ában hatékonynak bizonyult mind az akut mániás és kevert állapotok kezelésében, mind a profilaktikus terápiában. Sok más normotímiás szerhez hasonlóan a valproinsav hatékonyabb a mániás és kevert epizódok megelőzésében, mint a depressziós epizódokéban. Négy nyílt vizsgálat eredményei szerint a 195 depressziós epizódban szenvedő betegből csak 58 (30%) tapasztalt jelentős javulást a valproinsavval végzett terápia során.

A valproinsavnak előnyei vannak a lítiummal szemben a rövid ciklusú, kevert vagy diszfóriás mániás és másodlagos mániás betegek kezelésében. Továbbra sem világos, hogy van-e hatékonyságbeli különbség a valproinsav és a lítium között a „tiszta” mániás és a hosszú ciklusú betegek kezelésében.

A valproinsav általában jól tolerálható. A leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri rendellenességek, a máj transzaminázszintjének enyhe emelkedése, valamint neurológiai rendellenességek, például remegés vagy szedáció. Az emésztőrendszeri rendellenességek közé tartozhat a hányinger, hányás, diszpepszia, étvágytalanság és hasmenés. Ezek a mellékhatások általában a kezelés elején hangsúlyosabbak, és idővel csökkennek. Az emésztőrendszeri mellékhatások csökkenthetők speciális nátrium-valproex kapszulák alkalmazásával, valamint rövid távú hisztamin H2 receptor blokkolók vagy ciszaprid (propulsid) felírásával. A legtöbb orvos nem tesz semmilyen más intézkedést, ha a transzaminázszint a normálérték 2-3-szorosára emelkedik, kivéve az adag csökkentését, és csak klinikailag indokolt esetben. A valproinsav alkalmazása esetén néha megfigyelhető átmeneti trombocitopénia, amely a vérzési idő meghosszabbodásához, valamint petechiák és véraláfutások kialakulásához vezethet. A betegek étvágyfokozottságot és súlygyarapodást is tapasztalhatnak. Valproinsav alkalmazása esetén májelégtelenséget is jelentettek, de ez a szövődmény főként 2 év alatti epilepsziás gyermekeknél fordul elő. A valproinsav alkalmazása a terhesség első trimeszterében az esetek 1-1,5%-ában velőcső-záródási rendellenességeket okoz. Veleszületett szívhibákat is jelentettek olyan gyermekeknél, akiknek az anyja terhesség alatt valproinsavat szedett. Ezeknek a jelentéseknek a többsége azonban főként epilepsziás nőkön végzett vizsgálatokból származik, és ebben a csoportban a veleszületett rendellenességek előfordulása magasabb, mint az átlagnépességben.

A valproinsav kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, amelyek intenzíven kötődnek a plazmafehérjékhez. Ezenkívül a valproinsav kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, amelyek befolyásolják a véralvadást. Sok más görcsgátlóval ellentétben a valproát nem indukálja a máj mikroszomális enzimjeit, bár gátolhatja más gyógyszerek metabolizmusát.

A valproinsav különböző formákban és dózisokban kapható. Egy divalproex-nátrium kapszula, amely apró részecskékből áll egy héjban (depakote-szórás), 125 mg hatóanyagot tartalmaz, a késleltetett hatóanyag-leadású divalproex-nátrium kapszulák (depakote) 125, 250 és 500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A valproinsav (depakine) 250 mg-os kapszulákban vagy oldat formájában (250 mg/5 ml) kapható.

A valproinsav felírása előtt vizsgálatot kell végezni, beleértve a májfunkciós vizsgálatokat és a teljes vérképet (beleértve a vérlemezkeszámot is). Az ép reproduktív funkciójú nőknek terhességi tesztet kell végezniük, mivel a valproát teratogén hatású. A kezelés általában 500-1000 mg/nap dózissal kezdődik, amelyet több adagra osztanak, de néha 20 mg/kg telítő (telítő) dózist is felírnak. A dózis titrálása során rendszeresen mérni kell a gyógyszer szérumkoncentrációját (például 12 órás időközönként). A minimális terápiás plazmakoncentráció általában körülbelül 50 mcg/ml, a terápiás tartomány 50-120 mcg/ml. Valproinsavval történő kezelés esetén cink- és szeléntartalmú multivitaminok szedése ajánlott a hajhullás megelőzése érdekében, amelyet a gyógyszer okozhat. A kezelés kezdetén rendszeresen (1-2 hetente egyszer) klinikai vérvizsgálatot (beleértve a vérlemezkeszámot is), valamint májvizsgálatokat kell végezni. Hosszú távú terápia során, a beteg állapotának stabilizálódása után ezeket a mutatókat körülbelül 6 havonta lehet értékelni. A kezelés során a transzaminázszintek átmeneti emelkedése lehetséges, de ez általában klinikailag nem jelentős. A gyógyszer abbahagyása után a mutatók normalizálódnak. A transzaminázszintet azonban rendszeresen ellenőrizni kell, amíg a mutatók stabilizálódnak. Ugyanez vonatkozik a hematológiai mutatókra is. A beteget figyelmeztetni kell, hogy azonnal tájékoztassa orvosát a vérzés előfordulásáról.

Karbamazepin

A karbamazepint (Tegretol, Finlepsin) az 1960-as évek óta alkalmazzák Európában epilepszia és rohamokban jelentkező fájdalom szindrómák, elsősorban a trigeminus neuralgia kezelésére. Hatékonyságát a BPAR-ban először 1971-ben jelentették. 1974-ben a karbamazepint engedélyezték az Egyesült Államokban epilepszia, majd később a trigeminus neuralgia kezelésére. A karbamazepin bipoláris zavar kezelésére történő alkalmazása a mai napig nem kapta meg az FDA jóváhagyását, bár ezt a gyógyszert gyakran használják erre a célra.

Kémiailag a karbamazepin az iminosztilbén családba tartozik, és szerkezetileg hasonló a triciklikus antidepresszánsokhoz. Számos tanulmány bizonyította hatékonyságát generalizált görcsös és pszichomotoros epilepsziás rohamokban. A karbamazepin görcsgátló tulajdonságai nyilvánvalóan összefüggenek a poliszinaptikus válasz csökkentésére és a poszttetanikus potencírozás blokkolására való képességével. A karbamazepin hatásmechanizmusa BPAR-ban továbbra sem tisztázott, bár kísérleteket tettek a gyógyszer mániás elleni hatásának magyarázatára a nátriumcsatornákra, az acetilkolinnal, adenozinnal, aszpartáttal, dopaminnal, GABA-val, glutamáttal, norepinefrinnel, szerotoninnal és P-anyaggal kapcsolatos rendszerek működésére gyakorolt hatásával. A karbamazepin a "másodlagos hírvivő" rendszerre is hat, csökkentve az adenilát-cikláz és a guanilát-cikláz, valamint a foszfoinozitol rendszer aktivitását.

A karbamazepin felszívódása orális adagolás után nagyon változó, átlagos biohasznosulása 75-85%. Szuszpenzió formájában történő bevétel esetén a plazmakoncentrációja 1,5 óra elteltével, standard tabletták esetén 4-5 óra elteltével, lassú felszabadulású formában pedig 3-12 óra elteltével éri el a csúcspontját.

A felszívódott gyógyszer körülbelül 75%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A karbamazepin koncentrációja a cerebrospinális folyadékban megközelítőleg megegyezik a szabad gyógyszer plazmakoncentrációjával. A karbamazepin elsősorban a májban metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül. Az elsődleges metabolit, a 10,11-epoxid, a CYP3A4 izoenzim részvételével képződik. Körülbelül ugyanolyan aktivitású, mint az elsődleges gyógyszer, koncentrációja a karbamazepin koncentrációjának körülbelül 50%-a. Valproinsav és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén a 10,11-epoxid felhalmozódik. Sok görcsoldóhoz hasonlóan a karbamazepin is a máj mikroszomális enzimjeinek induktora. A CYP3A4 izoenzim indukciója számos klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatáshoz vezethet. Mivel a karbamazepin felgyorsítja saját anyagcseréjét, 3-5 hetes kezelés után a felezési ideje 25-65 óráról 12-17 órára csökken. Emiatt szükségessé válik a dózis fokozatos növelése a kezelés kezdetén elért terápiás vérkoncentráció fenntartása érdekében. A karbamazepin anyagcseréjének intenzitása gyorsan normalizálódik, ha a gyógyszer szedését abbahagyják. Egy 7 napos gyógyszeres "szabadság" után az autoindukció több mint 65%-kal csökken. Így, ha a beteg önállóan abbahagyta a gyógyszer szedését, akkor a kezelés folytatásakor alacsonyabb adagot kell felírni, mint amennyit a gyógyszer abbahagyása előtt szedett. Majd az adag fokozatos növelése szükséges az autoindukció kialakulásakor.

A karbamazepin hatékonyságát bipoláris zavarban számos, kis betegcsoportokon végzett vizsgálat igazolta, ahol összehasonlították a placebo, a lítiumkészítmények és a neuroleptikumok hatékonyságával. E vizsgálatok szerint a karbamazepin monoterápia az esetek 50%-ában, míg a lítium az esetek 56%-ában, a neuroleptikumok pedig az esetek 61%-ában volt hatékony az akut mániában. A gyógyszerek hatékonyságában mutatkozó különbségek azonban nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A karbamazepin hatása ugyanolyan gyorsan jelentkezik, mint egy neuroleptikumé, de valamivel gyorsabban, mint a lítiumé. Más normotímiás gyógyszerekhez hasonlóan a karbamazepin kevésbé hatékony a depresszióban, a betegeknek csak 30-35%-ánál figyeltek meg javulást. A karbamazepin különösen hatékony a rövid ciklusú BPAR kezelésében. A rövid ciklusok, a kevert vagy diszfóriás mánia jelenléte lehetővé teszi a karbamazepinre adott jó válasz előrejelzését. Ha egy másik görcsgátlóval sem tapasztalható javulás, az nem jelenti azt, hogy a karbamazepin is hatástalan lesz.

A karbamazepin leggyakoribb mellékhatásai a központi idegrendszerre gyakorolt hatása miatt a szédülés, álmosság, koordinációs zavar, zavartság, fejfájás és fáradtság. Az adag fokozatos növelésével ezek valószínűsége minimálisra csökken. A karbamazepin toxikus hatása ataxia, szédülés, kettős látás és álmosság formájában jelentkezhet. Magas karbamazepin szérumkoncentráció esetén nystagmus, oftalmoplegia, kisagyi tünetek, tudatzavar, görcsrohamok és légzési elégtelenség léphet fel. Hányinger, hányás és gyomor-bélrendszeri rendellenességek, ha előfordulnak, gyakrabban jelentkeznek a kezelés legelején. Egyes betegeknél a leukociták száma csökken, de általában nem csökken 4000 alá. Néha trombocitopénia is megfigyelhető. A vérképzés súlyos elnyomása sajátos jellegű, és 10 000-125 000 betegből 1-nél fordul elő. A karbamazepin kiütést okozhat - ilyen helyzetben sok orvos leállítja a gyógyszer szedését. Karbamazepin-kezelés alatt néha hiponatrémia lép fel, ami antidiuretikus hatásával függ össze. A hiponatrémia előfordulása 6-31% között mozog, kialakulásának kockázata időseknél nagyobb.

A karbamazepin teratogén hatású, és a terhesség első trimeszterében történő alkalmazás esetén növeli a velőcső-záródási rendellenességek, a körömlemez-hypoplasia, az arckoponya-rendellenességek és a fejlődési késleltetés kockázatát.

A karbamazepin számos más gyógyszerrel kölcsönhatásba lép, mivel képes indukálni a citokróm P450 (CYP3F4) enzimet. Különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a karbamazepin csökkentheti a szájon át szedhető fogamzásgátlók hatékonyságát.

A karbamazepin felírása előtt a beteget meg kell vizsgálni, beleértve egy klinikai vérvizsgálatot (a vérlemezkeszám meghatározásával) és a májfunkció értékelését. Ép reproduktív funkcióval rendelkező nőknél terhességi teszt szükséges. A kezelést általában 200-400 mg/nap dózissal kezdik, 2-3 részletben beadva. Azonban néha a kezelést 20 mg/kg telítő (telítő) dózissal kezdik. A titrálási időszak alatt a gyógyszer szérumkoncentrációját 12 óránként mérni kell. A terápiás plazmakoncentráció általában 4-12 μg/ml (ezek az értékek azonban az epilepsziás betegeknél kapott adatok extrapolációjának eredményei). A karbamazepin terápiás dózisa általában 1000 és 2000 mg/nap között mozog. Mivel nincs egyértelmű összefüggés a kezelésre adott válasz és a gyógyszer szérumkoncentrációja között, az adagot az elért hatás alapján kell kiválasztani, és nem a gyógyszer kívánt szérumkoncentrációja alapján. Az anyagcsere autoindukciója miatt 3-5 hét elteltével szükség lehet az adag növelésére (néha megduplázására). A karbamazepin 100 mg-os rágótabletta, 200 mg-os standard tabletta, 100, 200 és 400 mg-os retard tabletta, valamint 100 mg/5 ml koncentrációjú szuszpenzió formájában kapható.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Egyéb gyógyszerek a bipoláris zavar kezelésére

A klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) és az olanzapin (Zyprexa) atipikus antipszichotikumok, amelyekről kimutatták, hogy hatékonyak akut mániában. A heti fehérvérsejtszám-ellenőrzés szükségessége (az agranulocitózis kockázata miatt) és a lehetséges mellékhatások azonban korlátozzák a klozapin alkalmazását, és a BPD kezelésre rezisztens eseteire van fenntartva. A klozapinnal ellentétben az olanzapin nem igényel heti vérképvizsgálatot, és kedvezőbb mellékhatásprofillal rendelkezik. Az olanzapin monoterápiáját jelenleg placebo-kontrollos vizsgálatokban értékelik akut mánia esetén. Az olanzapin terápiás adagja akut mánia esetén általában 10-20 mg, a teljes adag egyetlen adagban, lefekvéskor bevehető.

A lamotrigin (Lamictal) és a gabapentin (Neurontin) két új generációs görcsoldó, amelyek hatékonyak lehetnek a mánia kezelésében, bár kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelés nem igényli szérumkoncentrációjuk monitorozását. A gabapentint 1993 óta alkalmazzák epilepszia kezelésére. Bár szerkezetileg hasonló a γ-aminovajsavhoz, hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A gabapentin biohasznosulása körülbelül 60%, bár nagyobb dózisoknál csökken. A gyógyszernek csak kis része kötődik a plazmafehérjékhez (< 3%). A felezési idő 5-7 óra. A gabapentin változatlan formában ürül a vizelettel. A gabapentin leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik az álmosság, szédülés, bizonytalanság, nystagmus, remegés és kettős látás. A gabapentin kezdeti adagja 300 mg/nap, majd 3-5 naponta 300 mg-mal emelik. A BPAR kezelésének terápiás adagja általában 900-3200 mg/nap. A gabapentin nem mutat kölcsönhatást valproinsavval vagy karbamazepinnel.

Az ulamotrigin, amelyet 1994 óta alkalmaznak epilepszia kezelésére, normotímiás aktivitást is mutatott. A gabapentinhez hasonlóan a lamotriginnek is kedvező mellékhatás-spektruma van, de jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a bipoláris zavarban való hatékonyságáról. A lamotrigin a feszültségfüggő nátriumcsatornák gátlásával fejti ki hatását. Ezenkívül az 5-HT3 receptorok gyenge antagonistája. A lamotrigin biohasznosulása 98%, és nem függ az ételbeviteltől. A szérumkoncentráció orális adagolás után 1,4-4,8 óra múlva éri el a maximumát. A lamotrigin leggyakoribb mellékhatásai a szédülés, fejfájás, kettős látás, bizonytalanság és hányinger. Hányás, akkomodációs zavar, álmosság és kiütés is előfordulhat. A kiütés megjelenése különös figyelmet igényel, mivel a Stevens-Johnson-szindróma, ritkábban a toxikus epidermális nekrolízis kialakulásának előjele lehet, amely halálos kimenetelű is lehet.

A lamotrigin kölcsönhatásba léphet valproinsavval és karbamazepinnel. Motoros terápiában a lamotrigin kezdeti adagja 25-50 mg/nap, ezt követően 1-2 hetente 25-50 mg-mal emelik. A terápiás adag, amelyet a klinikai hatás határoz meg, 100 és 400 mg/nap között van. Az 50 mg/nap feletti adagokat több részletben írják fel. Valproinsavval kombinálva a lamotrigin kezdeti adagjának alacsonyabbnak - 12,5 mg/nap - kell lennie, majd fokozatosan növelni kell. Mivel a valproinsav lelassítja a lamotrigin anyagcseréjét, a lamotrigin adagjának gyors növelése ebben az esetben gyakrabban okoz kiütést. De a karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén, amely felgyorsítja a lamotrigin anyagcseréjét, az utóbbi adagját ezzel szemben gyorsabban kell növelni.

A kalciumantagonistákat bipoláris zavar kezelésében is alkalmazzák, bár szerepük nem teljesen tisztázott. A legnagyobb tapasztalatot a verapamillal szerezték. A nimodipin hasznos lehet az ultrarövid ciklusú betegeknél.

A klonazepám (Antelepsin) egy nagy hatékonyságú benzodiazepin, amelyet akut mániában alkalmaznak mind monoterápiaként, mind adjuvánsként (a kezelés kezdetén). Kontrollált vizsgálatokban a klonazepám hatékonyabbnak bizonyult a placebónál és a lítiumnál, összehasonlítható volt a haloperidollal, de gyengébb volt a lorazepámmal szemben. Azonban a vizsgálatokba bevont betegek teljes száma rendkívül kicsi volt. A normotímiás szerek széles arzenáljával a klinikusok ma már gyakrabban használnak benzodiazepineket más mániás szerek hatásának fokozására, mint monoterápiában.

Depresszió bipoláris zavarban

A bipoláris affektív zavar depressziójának kezelését nem vizsgálták olyan jól, mint a mánia kezelését, annak ellenére, hogy a depressziós és kevert epizódok gyakran a beteg jelentős alkalmazkodási zavarához vezetnek. Ezenkívül a bipoláris affektív zavar depressziójának kezelésének hatékonyságát meglehetősen nehéz felmérni a gyakori spontán remissziók, a mániába való gyakori átmenet és több gyógyszer egyidejű alkalmazása miatt, ami jelenleg inkább szabály, mint kivétel. A BPD-ben szenvedő beteg depressziójának kezelési megközelítése a súlyosságától és a depressziós fázis kialakulásának időpontjában kapott terápiától függ. Először is, újra kell kezdeni a normotímiás gyógyszer szedését, vagy növelni kell az adagját a terápiás tartomány felső határáig (ha jól tolerálható).

Ha lítium szedése mellett depressziós epizód alakul ki, szükséges a plazma gyógyszerszintjének mérése és a pajzsmirigyfunkció vizsgálata a pajzsmirigy-alulműködés kizárása érdekében, amelyet a lítium okozhat. A lítium antidepresszánsként történő felírása bipoláris affektív zavar esetén az esetek körülbelül 30%-ában sikeres - a valproinsav és a karbamazepin a betegek körülbelül ugyanennyi százalékánál okoz javulást. Az antidepresszánsok a BPAR depressziós fázisában is hatékonyak. Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban az antidepresszánsok a betegek 48-86%-ánál okoztak javulást. Az imipramin, a dezipramin, a moklobemid, a bupropion, a tranilcipromin és a fluoxetin hatékonyan csökkentette a depresszió manifesztációit BPAR-os betegeknél.

Az antidepresszánsok BD-ben történő alkalmazása azonban korlátozta a mánia kiváltásának lehetőségét. A klinikai vizsgálatok eredményeinek retrospektív áttekintése kimutatta, hogy a depressziós fázisból a mániás fázisba való átmenet a szertralint vagy paroxetint szedő betegek 3,7%-ánál, a placebót szedő betegek 4,2%-ánál és a triciklikus antidepresszánsokat (TCA-kat) szedő betegek 11,2%-ánál fordult elő. A súlyos depresszió, a kényszerbetegség és a pánikbetegség kezelésében alkalmazott SSRI-k regisztrációs vizsgálataiban a mánia kiváltását az esetek 1%-ában figyelték meg.

Egyes betegeknél az antidepresszánsok lerövidítik a bipoláris zavar ciklusait. Wihr (1988) 51 rövid ciklusú és 19 hosszú ciklusú betegnél értékelte az antidepresszánsok hatását, akiknek túlnyomó többsége nő volt. A rövid ciklusú betegek 73%-ánál a hipománia vagy mánia első epizódja antidepresszáns kezelés alatt jelentkezett, míg hosszú ciklusú betegeknél ez az összefüggés csak az esetek 26%-ában volt megfigyelhető. A rövid ciklusú betegek körülbelül felénél (51%) a ciklusok felgyorsulnak az antidepresszáns kezelés alatt, és lelassulnak a kezelés abbahagyása után. A triciklikus antidepresszánsok (TCA-k) gyakrabban váltanak ki mániába való átmenetet, és kevésbé hatékonyak, mint az SSRI-k vagy a MAO-gátlók. Egy nemrégiben végzett, kontrollált, kettős vak vizsgálat kimutatta a szuboptimális lítiumszint mellett felírt paroxetin hatékonyságát a BPD-ben szenvedő betegek depressziójában. Ugyanakkor az optimális plazma lítiumszinttel rendelkező betegeknél a parkozetin hozzáadása nem vezetett az antidepresszáns hatás növekedéséhez.

Így az antidepresszánsok alkalmazása a bipoláris affektív zavarban szenvedő betegek depressziójának kezelésére a mánia vagy hipománia kialakulásának kockázatával, valamint a ciklusváltozás esetleges felgyorsulásával jár. E tekintetben mindenekelőtt, amikor depresszió alakul ki bipoláris affektív zavarban, optimalizálni kell a normotímiás szerekkel végzett terápiát, valamint értékelni kell a pajzsmirigy működését. Ha ezek az intézkedések sikertelenek, akkor antidepresszánsok vagy ECT alkalmazható. Az SSRI-k és a bupropion kisebb valószínűséggel okoznak mániát vagy hipomániát, mint a MAO-gátlók és a TCA-k. A ciklusok dinamikáját és a kezelési intézkedések hatékonyságát bemutató speciális táblázatok lehetővé teszik a betegség hatékonyabb kezelését, amely a legtöbb beteget egész életében elkíséri.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmusok az akut mánia kezelésére

Az akut mánia kezelésének hatékonysága a bipoláris affektív zavar helyes diagnózisától függ (ami különösen nehéz a III. stádiumú mániában), a ciklusok dinamikájától (rövid vagy hosszú ciklusok), a mánia típusától (klasszikus vagy kevert). A kezelés helyes megválasztásához mindezen tényezőket figyelembe kell venni.

A sikeres kezelés jelentősen javítja a súlyos depresszióban vagy bipoláris zavarban szenvedő betegek életminőségét. Ez a fejezet ezen állapotok gyógyszeres kezelésére összpontosított, de a legtöbb beteg számára a gyógyszeres terápia és a pszichoterápia kombinációja az optimális. Például a pszichoterápia célja lehet a beteg másokkal való kapcsolatainak normalizálása és a hangulat megteremtése az orvosi utasítások szigorú betartására.

Bár az orvosok jelenleg számos hatékony eszközzel rendelkeznek az affektív zavarok kezelésére, a pszichofarmakológiai kezelési módszer viszonylag nemrég jelent meg az arzenáljukban. Évezredekig a beteg iránti együttérzés, a vele való kommunikáció, a gondoskodás volt a fő eszköz az orvos kezében. És ma, annak ellenére, hogy a farmakoterápia megmentheti az affektív zavarban szenvedő beteg életét, ez csak egy összetevője a teljes kezelési rendszernek.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]