A glikogenózisok patogenezise

0-as típusú glikogenózis

A glikogén szintáz kulcsfontosságú enzim a glikogénszintézisben. Betegeknél a májban csökken a glikogén koncentrációja, ami éhomi hipoglikémiához, ketonémiához és mérsékelt hiperlipidémiához vezet. Az éhomi laktátkoncentráció nem emelkedik. Táplálékterhelés után gyakran fordított metabolikus profil alakul ki hiperglikémiával és emelkedett laktátszinttel.

I. típusú glikogenózis

A glükóz-6-foszfatáz katalizálja mind a glükoneogenezis, mind a glikogén hidrolízisének végső reakcióját, és a glükóz-6-foszfátot glükózzá és szervetlen foszfáttá hidrolizálja. A glükóz-6-foszfatáz egy speciális enzim a máj glikogén-anyagcseréjében részt vevők között. A glükóz-6-foszfatáz aktív központja az endoplazmatikus retikulum lumenében található, ami szükségessé teszi az összes szubsztrát és reakciótermék membránon keresztüli transzportját. Ezért az enzim vagy szubsztrát hordozófehérje hiánya hasonló klinikai és biokémiai következményekhez vezet: hipoglikémia már a legkisebb éhezés esetén is a glikogenolízis és a glükoneogenezis blokkolása, valamint a glikogén felhalmozódása miatt a májban, a vesékben és a bélnyálkahártyában, ami ezen szervek diszfunkciójához vezet. A vér laktátszintjének emelkedése a glükóz-6-foszfát feleslegével jár, amely nem metabolizálható glükózzá, ezért glikolízisbe kerül, amelynek végtermékei a piruvát és a laktát. Ezt a folyamatot a hormonok is serkentik, mivel a glükóz nem jut be a véráramba. Más szubsztrátok, például a galaktóz, a fruktóz és a glicerin szintén glükóz-6-foszfatázt igényelnek a glükózzá történő metabolizmushoz. E tekintetben a szacharóz és a laktóz bevitele szintén a vér laktátszintjének emelkedéséhez vezet, csak kis mértékben növelve a glükózszintet. A glikolízis stimulációja a glicerin és az acetil-CoA szintézisének fokozódásához vezet - ezek fontos szubsztrátok és kofaktorok a májban a trigliceridek szintéziséhez. A laktát a vesében a tubuláris urátszekréció kompetitív inhibitora, így tartalmának növekedése hiperurikémiához és hipourikozuriához vezet. Ezenkívül az intrahepatikus foszfát kimerülése és az adenin nukleotidok felgyorsult lebomlása következtében húgysav-hiperprodukció lép fel.

II. típusú glikogenózis

A lizoszomális α-D-glükozidáz részt vesz a glikogén hidrolízisében az izmokban és a májban; hiánya nem hidrolizált glikogén lerakódásához vezet az izmok - szív- és csontvázizmok - lizoszómáiban, fokozatosan megzavarva az izomsejtek anyagcseréjét és halálukhoz vezetve, amit progresszív izomdisztrófia képe kísér.

III. típusú glikogenózis

Az amilo-1,6-glükozidáz részt vesz a glikogén-anyagcserében a glikogén "fa" elágazási pontjain, az elágazó szerkezetet lineárissá alakítva. Az enzim bifunkcionális: egyrészt egy glikozil-maradékblokkot visz át az egyik külső ágról a másikra (oligo-1,4-»1,4-glükántranszferáz aktivitás), másrészt hidrolizálja az α-1,6-glükozidos kötést. Az enzimaktivitás csökkenését a glikogenolízis folyamatának zavara kíséri, ami abnormális szerkezetű glikogénmolekulák felhalmozódásához vezet a szövetekben (izmokban, májban). A máj morfológiai vizsgálata a glikogénlerakódások mellett kis mennyiségű zsírt és fibrózist is kimutat. A glikogenolízis folyamatának zavara hipoglikémiával és hiperketonémiával jár, amelyekre az 1 év alatti gyermekek a legérzékenyebbek. A hipoglikémia és a hiperlipidémia kialakulásának mechanizmusai megegyeznek az I. típusú glikogenózisban tapasztaltakkal. Az I. típusú glikogenózissal ellentétben a III. típusú glikogenózisban a laktátkoncentráció sok betegnél a normál tartományon belül van.

IV. típusú glikogenózis

Az amilo-1,4:1,6-glükántranszferáz, vagy elágazó enzim, a glikogén „fa” elágazási pontjain vesz részt a glikogén-anyagcserében. A glikogén külső láncainak legalább hat α-1,4-kötésű glükozidos maradékából álló szegmenst α-1,6-glikozidos kötéssel köti össze a glikogén „fával”. Az enzim mutációja megzavarja a normál szerkezetű glikogén - viszonylag oldható gömb alakú molekulák - szintézisét. Enzimhiány esetén viszonylag oldhatatlan amilopektin rakódik le a máj- és izomsejtekben, ami sejtkárosodáshoz vezet. Az enzim specifikus aktivitása a májban magasabb, mint az izmokban, ezért hiánya esetén a májsejt-károsodás tünetei érvényesülnek. A hipoglikémia ebben a glikogenózis formában rendkívül ritka, és csak a betegség klasszikus májformájában, a betegség terminális stádiumában írták le.

V. típusú glikogenózis

A glikogén-foszforiláznak három izoformája ismert - a szív-/idegszövetben, a májban és az izomszövetben expresszálódik; különböző gének kódolják őket. Az V. típusú glikogenózis az enzim izom izoformájának, a miofoszforiláznak a hiányával jár. Ennek az enzimnek a hiánya az ATP-szintézis csökkenéséhez vezet az izomban a glikogenolízis károsodása miatt.

VII. típusú glikogenózis

A PFK egy tetramer enzim, amelyet három gén szabályoz. A PFK-M gén a 12. kromoszómán található, és az izom alegységet kódolja; a PFK-L gén a 21. kromoszómán található, és a máj alegységet kódolja; a 10. kromoszómán található PFK-P gén pedig a vörösvérsejt alegységet kódolja. Az emberi izomban csak az M alegység expresszálódik, és a PFK izoforma egy homotetramer (M4), míg az eritrocitákban, amelyek mind M, mind L alegységet tartalmaznak, öt izoforma található: két homotetramer (M4 és L4) és három hibrid izoforma (M1L3; M2L2; M3L1). Klasszikus PFK-hiányban szenvedő betegeknél a PFK-M mutációi az enzimaktivitás globális csökkenéséhez vezetnek az izomban, és a vörösvértestekben a aktivitás részleges csökkenéséhez.

IX-es típusú glikogenózis

A glikogén lebontását az izomszövetben és a májban biokémiai reakciók kaszkádja szabályozza, amelyek a foszforiláz aktiválódásához vezetnek. Ez a kaszkád magában foglalja az adenilát-cikláz és a foszforiláz-kináz (RNS) enzimeket. Az RNS egy dekahexamer fehérje, amely az α, béta, gamma és szigma alegységekből áll; az alfa és béta alegységek szabályozóak, a gamma alegységek katalitikusak, a szigma alegységek (kalmodulin) felelősek az enzim kalciumionokkal szembeni érzékenységéért. A májban a glikogenolízis folyamatait a glukagon, az izmokban pedig az adrenalin szabályozza. Ezek aktiválják a membránhoz kötött adenilát-ciklázt, amely az ATP-t cAMP-vé alakítja, és kölcsönhatásba lép a cAMP-függő protein-kináz szabályozó alegységével, ami a foszforiláz-kináz foszforilációjához vezet. Az aktivált foszforiláz-kináz ezután a glikogén-foszforilázt aktív konformációba alakítja. Ez a folyamat érintett a IX-es típusú glikogenózisban.