Gyógyszerbetegség a gyógyszermellékhatások problémájában: a tudomány jelenlegi állása

A 20. században a gyógyszerek mellékhatásai és az általuk okozott betegségek továbbra is a legsürgetőbb orvosi és társadalmi problémák.

A WHO szerint a gyógyszermellékhatások jelenleg a világon az ötödik helyen állnak a szív- és érrendszeri, onkológiai, tüdőbetegségek és sérülések után.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A gyógyszer okozta betegségek okai

A gyógyszermellékhatások és a gyógyszer okozta betegségek eseteinek éves folyamatos növekedésének okai a következők:

• a környezet ökológiájának megsértése;
• peszticidek, tartósítószerek, antibiotikumok és hormonális szerek jelenléte az élelmiszerekben;
• a gyógyszeres kezelés (MP) időtartama számos betegség esetén;
• polifarmácia (a stressz, az urbanizáció, az ipar, a mezőgazdaság és a mindennapi élet kemizációjának hátterében);
• öngyógyítás;
• az állami politika felelőtlensége a gyógyszerek (vény nélkül történő) értékesítésével kapcsolatban;
• farmakológiai fellendülés (a márkás gyógyszerek, generikus gyógyszerek, étrend-kiegészítők gyártásának növekedése).

A gyógyszeripari fellendülést bizonyítja, hogy Ukrajna gyógyszerpiacán több mint 7 ezer gyógyszert használnak fel 15 ezer adagolási formában, amelyeket a világ 76 országa gyárt. Ezeket az adatokat megerősítik a hazai és külföldi gyártású gyógyszerek gyógyszertári értékesítésének volumene pénzben, fizikai értelemben és dollárban kifejezve.

Az Ukrán PDLS Tanulmányi Központ szerint a gyógyszerek összes mellékhatásának 73%-a allergiás reakció, 21%-a a gyógyszerek farmakológiai hatásával összefüggő mellékhatás, 6%-a pedig egyéb megnyilvánulás. A dermatovenereológiában a gyógyszerek mellékhatásainak leggyakrabban feljegyzett megnyilvánulásai a következők:

• valódi allergiás reakciók (gyógyszer- és szérumbetegség) - 1-30%;
• toxikus-allergiás reakciók - 19%;
• pszeudoallergiás reakciók - 50-84%;
• farmakofóbia - nincs adat.

A gyógyszerek mellékhatásainak és a gyógyszer okozta betegségek problémáinak hosszú története ellenére még mindig számos megoldatlan és vitatható kérdés van: a hivatalos statisztikák hiánya, az egységes terminológia és osztályozás hiánya, a gyógyszerekre adott valódi allergiás reakciók hazai terminológiájának és a BNO-10. revízió terminológiájának való megfelelésének hiánya, a gyógyszerek mellékhatásainak és a gyógyszer okozta betegségek diagnosztizálásának kérdései, és különösen a gyógyszerekkel végzett bőrpróbák elvégzésének célszerűsége a műtét és az antibiotikum-terápia megkezdése előtt, valamint a gyógyszer okozta betegségek terápiájának kérdései.

Jelenleg a hivatalos statisztikák csak a jéghegy csúcsát jelentik, mivel gyakorlatilag nem vezetik őket.

A gyógyszermellékhatásoknak nincs általánosan elfogadott osztályozása. A korábban az osztályozások összeállításában alkalmazott fő megközelítések (etiológiai és klinikai-leíró) ebben az esetben nem voltak alkalmazhatók, mivel ismert, hogy ugyanaz a gyógyszer eltérő klinikai képeket okozhat, és fordítva. Ezért a patogenetikai elvet használják leggyakrabban a jelenleg létező gyógyszermellékhatás-osztályozások alapjául. A modern koncepcióknak leginkább megfelelő osztályozás az, amely megkülönbözteti:

• farmakológiai mellékhatás;
• toxikus mellékhatás;
• az immunrendszer zavara által okozott mellékhatás;
• pszeudoallergiás reakciók gyógyszerekre;
• rákkeltő hatás;
• mutagén hatás;
• teratogén hatás;
• a masszív bakteriolízis vagy a mikrobák ökológiájában bekövetkező változások által okozott mellékhatások (Jarisch-Herxheimer reakció, kandidózis, diszbakteriózis);
• drogfüggőség (drogfüggőség és szerhasználat, tolerancia, elvonási szindróma, pszichogén reakciók és pszichofóbia).

A klinikai gyakorlatban a farmakoterápia összes mellékhatása közül a legelterjedtebbek az immunrendszer zavara által okozott reakciók, az úgynevezett valódi allergiás reakciók. Terminológiájuk kérdése azonban továbbra is vitatható. Ha E. A. Arkin (1901), E. M. Tarejev (1955), E. J. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Pophristov (1973), N. M. Gracseva (1978) a gyógyszerekre adott valódi allergiás reakciók megnyilvánulásait "gyógyszerbetegségnek" nevezték, a "szérumbetegség" analógjának tekintve, akkor más kutatók - gyógyszerallergiának, toxikodermiának. Eközben az intézetünk által végzett hosszú távú klinikai megfigyelések és kísérleti vizsgálatok szerint alaposak vagyunk arra, hogy a gyógyszerekre adott valódi allergiás reakciókat nem tünetnek vagy szindrómának, hanem önálló, multifaktoriális betegségnek tekintsük - egy másodlagos betegségnek, amely bármilyen kóros folyamat és a gyógyszerek átlagos terápiás dózisainak ismételt beadása hátterében alakul ki, és amelyet nem annyira a gyógyszer farmakológiai tulajdonságai, mint inkább a beteg immunrendszerének jellemzői, valamint alkotmányos és genetikai hajlamai okoznak. A tanulmányok eredményei azt mutatják, hogy a gyógyszeres betegség kialakulásával minden testrendszer részt vesz a kóros folyamatban, annak ellenére, hogy klinikailag a betegség az egyik, leggyakrabban a bőr túlnyomórészt történő károsodásával folytatódhat. Ezért a gyógyszeres betegség, minden szakterület klinikusaival együtt, különösen érdekes, elsősorban a bőrgyógyászok számára.

A gyógyszer okozta betegség kialakulása immunológiai mechanizmusokon alapul, amelyek teljes mértékben megfelelnek bármely más allergiás reakció mintázatának egy antigénre. Ezért a gyógyszer okozta betegség lefolyása során, mint bármely allergiás folyamat során, három szakaszt különböztetünk meg: immunológiai, patokémiai és patofiziológiai (vagy klinikai manifesztációk stádiumát). A gyógyszer okozta betegség jellemzői csak az immunológiai stádiumban jelentkeznek, és abban állnak, hogy ebben a szakaszban a gyógyszer hapténből teljes értékű antigénné alakul, amely ellen a p-limfociták nagy mennyiségben kezdenek antitesteket és szenzibilizált limfocitákat termelni. Minél több antigén jut be a szervezetbe, annál nagyobb az antitestek és a szenzibilizált limfociták koncentrációja. Morfológiai és funkcionális szempontból a szenzibilizált sejtek nem különböznek a normál sejtektől, és egy szenzibilizált személy gyakorlatilag egészséges, amíg az allergén újra be nem jut a szervezetébe, és antigén-antitest reakciók nem jelentkeznek, amelyeket a mediátorok tömeges felszabadulása és patofiziológiai rendellenességek kísérnek.

A gyógyszer okozta betegségekben az allergiás folyamat kialakulása általában négyféle allergiás reakció szerint történik. Ebben az esetben az IgE-függő degranulációt csak specifikus allergének indítják el, amelyek már a szervezetben kötődnek a bazofilek és hízósejtek felszínén rögzített IgE molekulákhoz egy speciális, az IgE Fc fragmenséhez nagy affinitású receptor révén. Egy specifikus allergén IgE-hez való kötődése viszont egy receptorokon keresztül továbbított jelet képez, amely magában foglalja mind a membránfoszfolipidek aktiválásának biokémiai mechanizmusát inozitol-trifoszfát és diacilglicerin termelésével, mind a foszfokináz aktiválását, amelyet különböző citoplazmatikus fehérjék foszforilációja követ. Ezek a folyamatok megváltoztatják a cAMP és a cGMP arányát, és a citoszolikus kalciumtartalom növekedéséhez vezetnek, ami elősegíti a bazofil granulátumok sejtfelszínre jutását. A granulátumok membránjai és a sejtmembrán egyesülnek, és a granulátumok tartalma a sejten kívüli térbe kerül. A perifériás vér bazofiljeinek és hízósejtjeinek degranulációs folyamata során, amely egybeesik az allergiás reakció patokémiai stádiumával, nagy mennyiségben szabadulnak fel mediátorok (hisztamin, bradikinin, szerotonin) és különféle citokinek. Az antigén-antitest komplexek (IgE-hízósejtek vagy perifériás vér bazofilek) egy adott sokkszerven való lokalizációjától függően a gyógyszerbetegség különböző klinikai tünetei alakulhatnak ki.

A gyógyszer okozta betegségekkel ellentétben a pszeudoallergikus reakcióknak nincs immunológiai stádiumuk, ezért patokémiai és patofiziológiai stádiumuk allergiás IgE antitestek részvétele nélkül, mediátorok túlzott felszabadulásával megy végbe, ami nem specifikus módon történik. A pszeudoallergiában a mediátorok túlzott, nem specifikus felszabadulásának patogenezisében három mechanizmuscsoport vesz részt: hisztamin; a komplementrendszer aktivációs zavarai; az arachidonsav-anyagcsere zavarai. Minden egyes esetben ezen mechanizmusok egyike játssza a vezető szerepet. A gyógyszer okozta betegség és a pszeudoallergikus reakciók patogenezisében mutatkozó különbségek ellenére mindkét esetben a patokémiai stádiumban ugyanazok a mediátorok szabadulnak fel, ami ugyanazokat a klinikai tüneteket okozza, és rendkívül megnehezíti differenciáldiagnózisukat.

Gyógyszer okozta betegség esetén az immunhomeosztázis változásai mellett a következők is zavart szenvednek: a neuroendokrin szabályozás, a lipidperoxidációs folyamatok és az antioxidáns védelem. Az elmúlt években tanulmányozták az eritron perifériás kapcsolatának szerepét a gyógyszer okozta betegség patogenezisében, ami lehetővé tette a keringő eritrociták populációjának heterogenitásának növekedését a makroformáik túlsúlyával, az eritrociták membránjainak barrierfunkcióinak megváltozását, a kálium-nátrium gradiensek plazma és eritrociták közötti újraelosztását, ami a káliumfelesleg elvesztésében és a nátriumionok sejtekbe történő bejutásának növekedésében nyilvánul meg, és az eritrociták iontranszportfunkciójának zavarát jelzi. Ugyanakkor feltárták az eritrociták fizikai-kémiai tulajdonságait jellemző indikátorok függését a gyógyszer okozta betegség klinikai tüneteitől. Ezen vizsgálatok elemzése azt mutatja, hogy az eritrociták érzékeny láncszemet jelentenek az eritron perifériás rendszerében a gyógyszer okozta betegség kialakulásának mechanizmusaiban, ezért morfometriai mutatóik, valamint membránjaik funkcionális állapota is beépíthetők a betegek vizsgálatára szolgáló algoritmusba. Ezek az adatok képezték az alapját a gyógyszer okozta betegségek expressz diagnosztikájára szolgáló biofizikai módszerek kidolgozásának, amelyek az eritrociták ultrahang-abszorpciójának szintjének mérésén, valamint a feltételezett gyógyszerallergének jelenlétében az eritrocita-üledékképződés sebességének felmérésén alapulnak, amelyek kedvezően viszonyulnak a hagyományos immunológiai tesztekhez, mivel érzékenyebbek és lehetővé teszik a diagnózis 20-30 percen belüli elvégzését.

Az endogén mérgezési szindróma szerepét a gyógyszer okozta betegségek patogenezisében bizonyították, amint azt a közepes molekulájú peptidek magas szintje, valamint az A frakció megjelenése Al, A2, A3 alfrakciókkal, amelyek gyakorlatilag egészséges emberekben hiányoznak, kromatográfiás elemzésük során. A farmakológiai válasz mechanizmusait szabályozó és az E immunglobulinok szintéziséért és a szenzitizáció kialakulásáért felelős gének szerkezete megváltozik. Ugyanakkor a szenzitizáció kialakulásához kedvező feltételek főként az enzimrendszerek speciális fenotípusával rendelkező egyéneknél fordulnak elő, például a máj acetiltranszferázának vagy az eritrociták glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz enzimjének csökkent aktivitásával rendelkező egyéneknél, ezért most, minden eddiginél fontosabb, hogy a gyógyszer okozta betegségek patogenezisében a fenotípust - a genotípus külső megnyilvánulásait, azaz a gyógyszerekre allergiás reakciók kialakulására hajlamos egyéneknél jelentkező jelek összességét - tanulmányozzuk.

A gyógyszer okozta betegségek immunológiai típusainak sokféleségét a klinikai tünetek polimorfizmusa fejezi ki - generalizált (multiszisztémás) elváltozások (anafilaxiás sokk és anafilaktoid állapotok, szérumbetegség és szérumszerű betegségek, nyirokcsomó-gyulladások, gyógyszerláz).

• domináns bőrelváltozásokkal:
• gyakran előforduló (például csalánkiütés és Quincke ödéma; Gibert-féle pityriasis rosea, ekcéma, különféle exantémák),
• ritkább (például erythema multiforme exudatív; Dühring-dermatitishez hasonló hólyagos kiütések; vaszkulitisz; dermatomyositis), ritka (Lyell-szindróma; Stevens-Johnson szindróma);
• az egyes szervek (tüdő, szív, máj, vesék, gyomor-bél traktus) túlnyomórészt károsodott károsodásával;
• a vérképző szervek túlnyomórészt károsodott károsodásával (thrombocytopenia, eozinofília, hemolitikus anémia, agranulocitózis);
• az idegrendszer túlnyomórészt károsodott károsodásával (encephalomyelitis, perifériás neuritis).

A gyógyszer okozta betegségek klinikai osztályozásáról azonban még mindig nincs egységes nézet.

Az ICD-10-ben a valódi allergiás reakciók megnyilvánulásait egyesítő kifejezés hiánya egyrészt a nemzetközi és a mi terminológiánk közötti eltérést jelzi, másrészt pedig valójában nem teszi lehetővé a statisztikákat, és arra kényszerít minket, hogy a farmakoterápia mellékhatásainak prevalenciáját főként a kérelmek száma alapján vizsgáljuk.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

A gyógyszer okozta betegség diagnózisa

Jellegzetes allergológiai anamnézissel és tipikus klinikai tünetekkel a gyógyszer okozta betegség diagnózisa nem okoz nehézséget. A diagnózis gyorsan és könnyen megerősíthető, ha átmeneti összefüggés van a gyógyszerek szedése és az allergiás folyamat kialakulása között, a folyamat ciklikus jellege és a rosszul tolerálható gyógyszer elhagyása utáni viszonylag gyors remissziója van. Eközben a gyógyszer okozta betegség és az alapbetegség differenciáldiagnózisának nehézségei, amelynek szövődményeként gyakran szedik, nem ritkák, mivel a gyógyszer okozta betegség bőrtünetei nagy hasonlóságot mutatnak számos valódi dermatózis, egyes fertőző betegségek, valamint toxikus és pszeudoallergiás reakciók klinikai képével.

A fentiek figyelembevételével a gyógyszer okozta betegség fokozatos diagnózisát alkalmazzák:

• az allergia kórtörténetének adatainak és a gyógyszer okozta betegségek klinikai kritériumainak értékelése;
• a klinikai és laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek értékelése;
• specifikus immunológiai vizsgálat értékelése az allergiás folyamat etiológiai tényezőjének azonosítása érdekében;
• differenciáldiagnózis a gyógyszerekre adott valódi és pszeudoallergiás reakciók között;
• gyógyszer okozta betegségek és toxikus reakciók differenciáldiagnózisa;
• gyógyszer okozta betegségek és egyes fertőző betegségek (kanyaró, skarlát, rubeola, bárányhimlő, másodlagos korai friss és visszatérő szifilisz) differenciáldiagnosztikája;
• gyógyszer okozta betegségek és valódi dermatózisok differenciáldiagnózisa;
• A gyógyszer okozta betegségek és a pszichogén reakciók (pszichofóbiák) differenciáldiagnózisa.

A valódi és a pszeudoallergiás reakciók diagnózisa elsősorban a különbségeik szubjektív kritériumain alapul (pszeudoallergiában az allergológiai anamnézis szerint nincs szenzibilizációs időszak; a pszeudoallergiás reakciók időtartama rövid életű; kémiailag hasonló gyógyszerek alkalmazása esetén nincsenek ismételt reakciók). Az objektív differenciáldiagnosztikai kritériumok közül csak a kémcső-specifikus immunológiai vizsgálatok eredményeire lehet támaszkodni, amelyek a gyógyszerekkel szembeni pszeudoallergiás reakciók esetén általában negatívak.

A gyógyszerek toxikus mellékhatásait a következők jelzik:

• gyógyszer-túladagolás; gyógyszer-felhalmozódás a máj- és veseelégtelenség okozta károsodott elimináció miatt; enzimopátiák kimutatása, amelyeket a gyógyszerek terápiás dózisainak metabolizmusának lassulása jellemez.
• A sóoldattal végzett pozitív intradermális teszt pszichofóbiát jelez.
• A legtöbb vita a gyógyszer okozta betegségek etiológiai diagnózisának felállításakor merül fel.
• A gyógyszer okozta betegségek etiológiai diagnózisát általában a következők segítségével végzik:
• provokációs tesztek (nyelv alatti teszt, orrpróba, bőrpróba);
• specifikus immunológiai és biofizikai tesztek.

A provokációs tesztek közül a szublingvális, az orr- és a kötőhártya-teszteket viszonylag ritkán végzik, bár allergiás szövődmények eseteit nem írták le. Hagyományosan szélesebb körben alkalmazzák a cseppentéses, applikációs, skarifikációs és intradermális tesztek fokozatos stádiumbeosztását, amelyek diagnosztikai értéke évtizedek óta vitatott. A bőrtesztek gyógyszeres betegségek prognosztikai és diagnosztikai célú alkalmazásának ellenzőivel együtt még azok is, akik a stádiumbeosztásukra támaszkodnak, elismerik azok célszerűtlenségét, amely a beteg életére jelentett veszélyhez és az álpozitív és álnegatív reakciók kialakulása miatti alacsony információtartalomhoz kapcsolódik. Eközben az elmúlt években megjelent egy új rendelet tervezete a gyógyszeres betegségek diagnosztikájának javításáról, amelyben a diagnosztika hangsúlya továbbra is a bőrtesztekre helyeződik.

A bőrtesztek álpozitív reakcióinak leggyakoribb okai a következők: a bőr kapillárisainak fokozott érzékenysége a mechanikai irritációra; az allergének nem specifikus irritáló hatása a nem megfelelő előkészítés miatt (az allergénnek izotóniásnak és semleges reakcióval kell rendelkeznie); a beadott allergén adagolásának nehézsége; tartósítószerekkel (fenol, glicerin, timerozál) szembeni érzékenység; met-allergiás reakciók (pozitív reakciók az év egy bizonyos szakaszában olyan allergénekkel, amelyekre a betegek az év más szakaszaiban nem reagálnak); közös allergéncsoportok jelenléte egyes allergének között; nem szabványosított oldatok használata a gyógyszerek hígítására.

A téves negatív reakciók ismert okai a következők: a szükséges gyógyászati allergén hiánya; a gyógyszer allergén tulajdonságainak elvesztése a hosszú távú és nem megfelelő tárolás vagy a hígítási folyamat során, mivel még nincsenek szabványosított gyógyászati allergének; a beteg bőrének hiánya vagy csökkent érzékenysége, amelyet az alábbiak okoznak:

• bőrszenzibilizáló antitestek hiánya;
• a túlérzékenység kialakulásának korai szakasza;
• az antitestkészletek kimerülése a betegség súlyosbodása alatt vagy után;
• csökkent bőrreaktivitás, amely a vérellátás zavarával, duzzanattal, kiszáradással, ultraibolya sugárzásnak való kitettséggel és időskorral jár;
• a beteg közvetlenül az antihisztamin-vizsgálat előtt vegye be.

A gyógyszeres bőrtesztek alkalmazását korlátozó fontos tényező a relatív diagnosztikai értékük, mivel a pozitív eredmények bizonyos mértékig allergia jelenlétére utalnak, míg a negatív eredmények semmilyen módon nem utalnak allergiás állapot hiányára a betegben. Ez a tény azzal magyarázható, hogy egyrészt a legtöbb gyógyszer haptén - hiányos allergének, amelyek csak akkor válnak teljessé, ha a vérszérum albuminjaihoz kötődnek. Ezért nem mindig lehetséges a bőrön olyan reakciót reprodukálni, amely megfelel a beteg szervezetében előfordulónak. Másodszor, szinte minden gyógyszer számos metabolikus átalakuláson megy keresztül a szervezetben, és a szenzibilizáció általában nem magára a gyógyszerre, hanem annak metabolitjaira alakul ki, ami a vizsgált gyógyszerre adott negatív reakcióként is kijelenthető.

Alacsony információtartalmuk és relatív diagnosztikai értékük mellett számos egyéb ellenjavallat is van a bőrtesztekre, amelyek közül a legfontosabbak: bármilyen allergiás betegség akut fázisa; anafilaxiás sokk, Lyell-szindróma, Stevens-Johnson szindróma előfordulása a kórtörténetben; akut interkurrens fertőző betegségek; egyidejűleg fennálló krónikus betegségek súlyosbodása; dekompenzált állapotok szív-, máj-, vesebetegségekben; vérbetegségek, onkológiai, szisztémás és autoimmun betegségek; görcsös szindróma, idegrendszeri és mentális betegségek; tuberkulózis és tuberkulin teszt átalakítása; tireotoxikózis; súlyos cukorbetegség; terhesség, szoptatás, a menstruációs ciklus első 2-3 napja; három év alatti életkor; antihisztaminokkal, membránstabilizátorokkal, hormonokkal, hörgőtágítókkal történő kezelés időszaka.

A bőrtesztek alkalmazásának egyik fontos korlátozó pontja, hogy lehetetlen előre jelezni az immunglobulin E által nem közvetített mellékhatások kialakulását. A bőrtesztek végrehajtását bonyolítja az oldhatatlan gyógyszerek alkalmatlansága, valamint a szakaszos alkalmazásuk időtartama, különösen figyelembe véve, hogy a teszt bármilyen módosításban csak napi egy gyógyszerrel végezhető el, és diagnosztikai értéke rövid időre korlátozódik. Nyilvánvaló, hogy a gyógyszeres bőrtesztek összes hiányosságát figyelembe véve nem szerepeltek a diagnosztikai szabványokban, azaz az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Immunológiai Intézete és az Orosz Allergológusok és Klinikai Immunológusok Szövetsége által ajánlott, a gyógyszerekre adott akut toxikus-allergiás reakciókkal küzdő betegek vizsgálatára vonatkozó kötelező módszerek listájában. Eközben számos publikációban, nemcsak a múltban, hanem az utóbbi években is, beleértve Ukrajna jogalkotási dokumentumait is, a bőrteszteket továbbra is ajánlják mind a gyógyszerbetegség etiológiai diagnózisának megállapítása, mind a kezelés megkezdése előtti előrejelzés céljából, különösen az injekciós antibiotikum-terápia beadása előtt. Így az Egészségügyi Minisztérium és az Ukrán Orvostudományi Akadémia 2002.04.02-i 127. számú, „Az allergiás betegségek diagnosztizálására és kezelésére szolgáló modern technológiák bevezetésének szervezési intézkedéseiről” szóló rendelete és az ahhoz csatolt 2. számú függelék, az összes orvosi és megelőző intézményben a gyógyszerallergia diagnosztizálásának eljárásáról szóló utasítások formájában, az injekciózható antibiotikumokat és érzéstelenítőket alkalmazó betegek kezelésének felírásakor kötelező bőrteszteket kell végezni a farmakoterápia szövődményeinek megelőzése érdekében. Az utasítások szerint az antibiotikumot minősített oldattal hígítják úgy, hogy 1 ml 1000 E megfelelő antibiotikumot tartalmazzon. A bőrtesztet az alkaron végzik, miután a bőrt 70%-os etil-alkoholos oldattal áttörölték, és a könyökhajlattól 10 cm-re hátraléptek, a tesztek között 2 cm-es időközönként, és legfeljebb 3-4 gyógyszerkészítménnyel egyidejűleg, valamint pozitív (0,01%-os hisztaminoldat) és negatív (hígítófolyadék) kontrollokkal párhuzamosan. Elsősorban prick-teszt elvégzését javasolják, amely a skarifikációs teszttel ellentétben egységesebb, specifikusabb, esztétikusabb, gazdaságosabb, kevésbé veszélyes és traumatikus. A bőrteszt információtartalmának további növelése érdekében rotációs prick-teszt elvégzése javasolt, amelynek lényege, hogy a bőr megszúrása után egy speciális lándzsát rögzítenek legfeljebb 3 másodpercig, majd szabadon elforgatják 180 fokkal az egyik, és 180 fokkal a másik irányba. A reakciót 20 perc elteltével rögzítik (negatív reakció esetén - nincs hiperémia, kétes reakció esetén - 1-2 mm-es hiperémia,pozitív reakcióval - 3-7 mm, pozitív reakcióval - 8-12 mm, hiperergikus reakció esetén - 13 mm vagy több).

A gyógyszerallergiák diagnosztikai eljárására vonatkozó utasításokban a gyógyszeres bőrtesztek e célból történő alkalmazásának jogosságának vitatható jellege mellett számos más vitatott pont is felmerül a végrehajtásuk technológiájával kapcsolatban. Így az utasítások szerint reagin típusú allergiás reakció esetén bőrprovokációs teszt végezhető, míg citotoxikus és immunkomplex típusú reakciók esetén laboratóriumi vizsgálatok, késleltetett túlérzékenységi reakció esetén pedig laboratóriumi vizsgálatok és alkalmazási tesztek javasoltak. A klinikai megfigyelések azonban azt mutatják, hogy az injekciós antibiotikum-terápia megkezdése előtt egyszerűen lehetetlen előre megjósolni az allergiás reakció típusát egy olyan betegnél, akinek nincs terhelt allergológiai anamnézise, ha ez a reakció hirtelen kialakul.

Nem kevésbé ellentmondásos a bőrteszt 3-4 gyógyszerrel történő egyidejű elvégzésének lehetőségére vonatkozó jelzés, mivel ellentétes vélemények vannak ebben a kérdésben, miszerint a bőrtesztet csak egy gyógyszerrel lehet elvégezni ugyanazon a napon.

Kétséges, hogy megvalósítható-e az az utasítási posztulátum, miszerint a gyógyszeres bőrpróbákat allergológus vagy speciális allergológiai képzésben részesült orvosok felügyelete mellett kell elvégezni, beleértve az anafilaxiás betegek újraélesztési ellátására vonatkozó intézkedéseket is. Ukrajnában korlátozott számú ilyen szakember van, akiket csak a városi és regionális allergológiai rendelők és kórházak orvosai képviselnek, ezért a gyógyszeres bőrpróbákat minden orvosi és megelőző intézményben a szabályozási dokumentumok szerint, mint korábban, képzetlen egészségügyi dolgozók fogják elvégezni. Valójában az ukrajnai allergológiai szolgálat megszervezéséről szóló szabályozási dokumentumnak nincs gazdasági alapja a megvalósításához, mivel az ország gazdasági helyzetére tekintettel jelenleg ugyanolyan irreális az allergológiában jártas szakemberek képzése minden egészségügyi intézmény számára, mint az, hogy ezeket az intézményeket ellássák szűrődiagnosztikai eszközökkel és szabványosított gyógyszerkészletekkel.

Figyelembe véve a bőrpróbák összes hiányosságát és ellenjavallatát, valamint a gyógyszerekkel szembeni allergiás és pszeudoallergikus reakciók évenkénti növekedését, megkérdőjelezhető az antibiotikumokkal történő alkalmazásuk célszerűsége az injekciós antibiotikum-terápia megkezdése előtt, mind a komplikált pyodermával járó gyakori dermatózisokban szenvedő betegeknél, mind a szexuális úton terjedő fertőzésekben szenvedő betegeknél a betegség akut vagy szubakut szakaszában. Eközben a bőrpróbák minden ellenjavallata és veszélye, valamint alacsony információtartalmuk ellenére a dermatovenerológiai szolgálattal kapcsolatos jogalkotási dokumentumok továbbra is ragaszkodnak az antibiotikum-terápia megkezdése előtti alkalmazásuk célszerűségéhez, amint azt az Egészségügyi Minisztérium és az Ukrán Nemzeti Orvostudományi Akadémia által közzétett, a gyógyszeres betegségek diagnosztizálásának javításáról szóló új rendelettervezet is bizonyítja, amelyben a hangsúly továbbra is a bőrpróbákon van.

Véleményünk szerint, mivel a gyógyszeres bőrteszteknek számos ellenjavallata és korlátja van, ráadásul veszélyesek a betegek életére, és gyakran fennáll a álpozitív és álnegatív eredmények lehetőségének lehetősége, célszerűbb specifikus immunológiai teszteket alkalmazni az etiológiai diagnosztika elvégzése során. A hozzáállás hozzájuk, akárcsak a bőrtesztekhez, nem kevésbé ellentmondásos hiányosságaik miatt: a végrehajtás időtartama; a standardizált diagnosztikai gyógyszerallergének hiánya; a szükséges anyagi bázis (vivárium, radioimmun laboratórium, fluoreszcens mikroszkóp, enzim immunvizsgálati analizátor, tesztrendszerek stb.) beszerzésének nehézségei. Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy még mindig nincsenek standardizált diagnosztikai gyógyszerallergének, aminek következtében olyan allergénekkel kell dolgozni, amelyeket különböző fizikai-kémiai paraméterek jellemeznek, amelyekhez nem mindig lehet optimális koncentrációkat, valamint oldószereiket kiválasztani. Ezért az elmúlt években biofizikai módszereket fejlesztettek ki a gyógyszer okozta betegségek gyors diagnosztizálására, amelyek lehetővé teszik az etiológiai diagnosztika 20-30 percen belüli elvégzését, míg szinte minden specifikus immunológiai teszt hosszú időt igényel.

Az Ukrán Nemzeti Orvostudományi Akadémia Bőrgyógyászati és Nemigyógyászati Intézete által kidolgozott, gyógyszer okozta betegségek etiológiai expressz diagnosztikai biofizikai módszerei közül az értékelés alapján a következőket kell megjegyezni:

• a feltételezett gyógyszerallergénnel előinkubált és hidrogén-peroxiddal kiváltott vérszérum ultragyenge lumineszcenciájának maximális intenzitása;
• az eritrocita hemolízis kialakulásának sebessége feltételezett gyógyszerallergének jelenlétében;
• vörösvértest-üledékképződési sebesség gyanús gyógyszerallergének jelenlétében;
• az ultrahang-abszorpció szintje a feltételezett gyógyszerallergénnel előinkubált eritrocitákban.

Ezenkívül az intézet diagnosztikai eszközöket fejlesztett ki az etiológiai expressz diagnosztikához, amelyek a következőket mérik: az eritrocita-süllyedési ráta (az Országos Rádióelektronikai Műszaki Egyetemmel együttműködve); az ultrahang abszorpciójának szintje a feltételezett gyógyszerallergénnel előinkubált eritrocitákban (a TG Sevcsenko Harkov Műszergyártó Üzemmel együttműködve).

A Harkivi Nemzeti Politechnikai Egyetemmel és a Harkivi Rádióelektronikai Intézettel közösen kifejlesztett automatizált információs rendszerek (AIS) nagy segítséget nyújtanak a gyógyszer okozta betegségek korai diagnosztizálásában. Lehetővé teszik: a kockázati csoportok azonosítását; az allergodermatózisok kockázatának mértékének számszerűsítését minden vizsgált egyén esetében; a vállalatok munkavállalóinak és alkalmazottainak pszichoemocionális állapotának felmérését; a munkára jelentkezők automatizált szakmai kiválasztását; a munkahelyi és foglalkozási allergiás megbetegedések nyilvántartását; a megelőző intézkedések hatékonyságának elemzését; ajánlásokat adnak az egyéni megelőző komplexum kiválasztására az immunhomeosztázis állapotától és a szervezet adaptív és kompenzációs képességeitől függően.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Gyógyszer okozta betegségek kezelése

A gyógyszer okozta hörghurut kezelése nehézkes a kortikoszteroidokkal és antihisztaminokkal szembeni gyakori poliszenzibilizáció miatt. A kezelés a patogenetikai mechanizmusokra vonatkozó adatokon alapul, és figyelembe veszi az egyén állapotát. A gyógyszer okozta hörghurut kezelése két szakaszban történik. A kezelés első szakaszában intézkedéseket tesznek a beteg akut állapotából való kivezetésére, melynek leghatékonyabb módja a beteg szenzibilizálódását kiváltó gyógyszer eltávolítása a szervezetből és a környezetből, valamint további alkalmazásának kizárása, ami nem mindig lehetséges. A gyógyszer okozta hörghurut akut megnyilvánulásainak fő gyógyszerei a modern körülmények között továbbra is a kortikoszteroidok. A terápiában fontos helyet foglalnak el az antihisztaminok, valamint a víz-elektrolit-fehérje egyensúly normalizálására irányuló intézkedések méregtelenítő oldatok (izotóniás oldat, reopoliglukin, hemodez) és diuretikumok (lasix, furoszemid stb.) bevezetésével. Eközben a modern injekciós hiposzenzibilizáló gyógyszerek hiánya nehézségeket okoz az anafilaxiás sokkban szenvedő betegek intenzív terápiájának biztosításában.

Az akut klinikai tünetekkel járó gyógyszeres betegségek kezelésében fontos helyet foglal el a külsőleges terápia. A testápolók mellett széles körben alkalmazzák a kortikoszteroid kenőcsöket és krémeket, amelyek hatékonysága nemcsak a hatóanyagtól, hanem annak bázisától is függ. Különös figyelmet érdemelnek az Advantan, Elokom, Celestoderm B krémek, fertőzés esetén pedig a Celestoderm Garamicinnel, Diprogent.

A kezelés második szakasza a remisszió szakaszában kezdődik, amelynek során teljes körű intézkedéseket hajtanak végre a beteg reaktivitásának megváltoztatására és a jövőbeni visszaesések megelőzésére. Gyógyszeres poliszenzibilizáció esetén, amelyet gyakran kombinálnak étel-, bakteriális, pollen-, nap- és hidegallergiával, nem specifikus terápiát javallnak, amely hagyományos deszenzibilizáló szereket (kortikoszteroidokat és antihisztaminokat, kalciumot, nátriumot stb.) alkalmaz. Az antihisztaminok közül előnyben részesítik a második generációs (claritin, semprex, histalong) vagy harmadik generációs (telfast, histafen, xyzal) gyógyszereket, amelyek nagy affinitással és kötődési szilárdsággal rendelkeznek a HI receptorokhoz, ami a nyugtató hatás hiánya mellett lehetővé teszi a gyógyszerek napi egyszeri, hosszú távú alkalmazását anélkül, hogy azokat egy másik alternatív antihisztaminnal kellene helyettesíteni. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében visszatérő gyógyszer okozta betegség szerepel, a választott gyógyszer jelenleg a harmadik generációs antihisztaminok, a Telfast, Gistafen, Xyzal, amelyek mentesek a második generációs gyógyszerek mellékhatásaitól - a központi idegrendszerre és a szív- és érrendszerre gyakorolt hatásoktól.

Az enteroszorpciót (aktív szén, szorbogél, poliphepán, enterodézis stb.) sikeresen alkalmazzák.

Az immunogenezis folyamatainak neurohumorális szabályozására vonatkozó adatok alapján adrenerg blokkoló hatású gyógyszereket alkalmaznak - hazai adrenerg blokkolókat - pirroxánt és butiroxánt, amelyek szelektíven hatnak a hipotalamuszban koncentrált adrenerg neuronokra.

Figyelembe véve az autonóm idegrendszer szerepét a gyógyszer okozta betegségek kialakulásának mechanizmusaiban, hatékony a kvateron felírása (napi adag 0,04-0,06 g), amely normalizáló hatással van az autonóm idegrendszer diszfunkciójára az autonóm ganglionok H-kolinerg receptorainak blokkolása miatt. Hatékonyak az antioxidáns gyógyszerek (A-, E-, C-vitamin stb.), az akupunktúra és annak változata - a qigong terápia. Kimutatták más, nem gyógyszeres és fizioterápiás kezelési módszerek szélesebb körű alkalmazását is, mint például az elektrosleep, a mellékvesék mikrohullámú terápiája, a magnetoterápia, az ultrahangterápia, az UHF-terápia, a gyógyszeres elektroforézis, a pszichoterápia, a hipnózis, a klimatoterápia, a hipotermia stb.

Az intézetben kifejlesztett új gyógyszeres betegségek kezelési módszerei közül a következőket kell megjegyezni:

• komplex-szekvenciális módszer, amely a gyógyszerek komplexének szekvenciális hatásából áll a szervezet integrációjának különböző szintjein, a központi idegrendszer magasabb részeivel kezdve és az immunogenezis szerveivel végződve;
• allergiás dermatózisban szenvedő, bonyolult allergológiai anamnézissel rendelkező betegek kezelési módszere, amely magában foglalja a mellékvesék vetületi területének ultrahanggal történő kezelését, amelyet az különböztet meg, hogy a csecsemőmirigybe naponta 10 percig, állandó üzemmódban 1-2 W/cm2 intenzitású váltakozó mágneses teret juttatnak, míg kétnaponta ultrahangot alkalmaznak 4 cm átmérőjű emitterrel, labilis technikával, impulzus üzemmódban, 0,4 W/cm2 intenzitással, az eljárás időtartama mindkét oldalon 5 perc, amíg klinikai remisszió nem következik be;
• gyógyszerallergiás betegek kezelésének módszere, beleértve farmakológiai szerek és fizioterápiás hatások komplexének felírását, amelyet az jellemez, hogy valódi allergia esetén az immunológiai konfliktust transzcerebrális módszerrel végzett mágneses terápia és a csecsemőmirigy projekciós területén végzett ultrahangos kezelés normalizálja, amelyeket minden második nap mikrohullámú terápiával váltanak a nyaki szimpatikus csomók területére és ultrahanggal a lép projekciós területére, pszeudoallergia esetén pedig a kortiko-hipotalamusz-hipofízis kapcsolatokat és a májfunkciót a gallérzónára végzett mágneses terápia és a máj projekciós területén végzett ultrahang, a hisztaminszint - antihisztaminokkal, a telítetlen zsírsavak szintje - kalcium antagonistákkal, a komplement aktivitása - proteolízis inhibitorokkal, a kezelési rendek ismétlésével a klinikai remisszió bekövetkeztéig;
• egy összetett allergológiai anamnézissel rendelkező allergiás dermatózisban szenvedő betegek kezelési módszere, beleértve az ultrahang alkalmazását a mellékvesék vetítési területére, amelyet az jellemez, hogy további 15 perces szuprakubitális lézerbesugárzást végeznek 5-15 W lézerteljesítmény mellett, ezeket az eljárásokat minden második nap váltogatva, és naponta 10 percig állandó üzemmódban 1-2 W intenzitású váltakozó mágneses teret is adagolnak a csecsemőmirigybe, amíg klinikai remisszió nem következik be;
• egy bonyolult allergológiai anamnézisű dermatózisok kezelési módszere, beleértve a farmakológiai szereket is, amelyet az jellemez, hogy minden második nap pirroxánnal (egyidejű magas vérnyomással) vagy butiroxánnal (egyidejű hipotenzióval és normális vérnyomással) végzett elektrozonforézist, a szabad napokon pedig a mellékvesék vetületén végzett mikrohullámú terápiát írnak elő;
• egy összetett allergológiai anamnézisű dermatózisok kezelési módszere, beleértve a farmakológiai szereket is, amelyet az jellemez, hogy a mellékvesék vetületén is nagyfrekvenciás elektroterápiát írnak fel, amelyet elektrosleepinggel váltanak fel, míg az elektrosleeping napjain a máj vetületén is tokoferol-acetát ultrahangos fonoforézisét írják fel;
• egy olyan módszer a dermatózisok kezelésére, amelyek terhelt allergiás anamnézissel rendelkeznek, beleértve a farmakológiai szereket is, amelyet az jellemez, hogy lokális hipotermiát is előírnak, váltakozva az alacsony hőmérsékletű hatásokkal 3-4 általános és szegmentális reflex hatású BAP-on, miközben a terápia során az expozíció hőmérséklete +20-ról -5 Celsius-fokra csökken, és az expozíció időtartama 1-ről 10 percre nő.

Ami az új technológiák alkalmazását illeti a gyógyszer okozta poliszenzitizációs betegség remissziós stádiumában történő kezelésében, az információcsere-terhelések rezonanciakorrekciójának (AIRES) alkalmazója tekinthető a választott eszköznek, ha a testet olyan szervnek tekintjük, amely folyamatos információáramlást érzékel és továbbít, és a gyógyszer okozta betegség információs kudarc eredménye.

Tekintettel a gyógyszer okozta betegségre, mint a védő és adaptív mechanizmusok lebomlására, valamint az adaptáció (maladaptáció) megsértésére, amelyet minden szinten strukturális és funkcionális változások, és mindenekelőtt a neuroendokrin és az immunrendszer zavarai kísérnek, amelyek a betegség kialakulásának patogenetikai alapját képezik, az utóbbi években fokozott érdeklődés mutatkozott az immunterápia problémája iránt, azaz a betegeknek olyan gyógyszerkomplexum felírása iránt, amely aktívan befolyásolja a szervezet immunreaktivitását az immunrendszer egyik vagy másik láncszemében azonosított rendellenességektől függően.

Ha a gyógyszer okozta betegséget krónikus, visszatérő folyamatnak és az alkalmazkodás zavara által okozott stressznek tekintjük, akkor az fizikai és pszichológiai változások megjelenésével jár, a krónikus fáradtság szindrómára jellemző tünetek kialakulásával, aszténiás tünetekkel, a betegek életminőségének csökkentésével és rehabilitációs intézkedések megtételével, amelyek során célszerű előnyben részesíteni a nem gyógyszeres módszereket vagy azok kombinációját hiposzenzibilizáló szerekkel.

Összefoglalva a fentieket, meg kell jegyezni, hogy a drogbetegségek problémájában elért sikerek mellett még mindig számos megoldatlan kérdés van. Így a Betegségek Nemzetközi Orvosi Statisztikai Osztályozása Tizedik Felülvizsgálatának (BNO-10) alkalmazása továbbra is nyitott kérdés. Nincsenek hivatalos statisztikák a drogbetegségek prevalenciájáról, ami lehetetlenné teszi a dinamikájának régiónkénti elemzését, megnehezíti a megelőző, kiújulásgátló és rehabilitációs intézkedések végrehajtását a betegek és a kockázati csoportok körében. A drogbetegség és a valódi dermatózisok (csalánkiütés, vaszkulitisz, ekcéma stb.), egyes fertőző betegségek (skarlát, kanyaró, rubeola, rüh, visszatérő szifilisz stb.), a gyógyszerekre adott pszichogén és pszeudoallergiás reakciók differenciáldiagnózisának nehézségei olyan helyzetet teremtenek, amelyben a gyakorló orvos számára nehéz helyes diagnózist felállítani, amivel összefüggésben a drogbetegségben szenvedő betegeket gyakran más diagnózisok alatt regisztrálják. A helyzetet súlyosbítja, hogy még ha az allergológiai anamnézis és a klinikai adatok alapján felmerül is a gyanú, hogy a betegnél gyógyszer okozta betegség alakul ki, a legtöbb orvos nem tudja megerősíteni klinikai diagnózisát specifikus immunológiai vizsgálatok eredményeivel, mivel sok egészségügyi intézmény egyszerűen nem foglalkozik etiológiai diagnosztikával.

A vitatott kérdések között kiemelhető a gyógyszer okozta betegségek terminológiájának és osztályozásának egységes nézetének hiánya, valamint a gyógyszeres bőrpróbák célszerűsége vagy hiánya a műtét és az antibiotikum-terápia megkezdése előtt. Nem kevésbé vitatott a bőrgyógyászok és allergológusok közötti konszenzus kérdése a gyógyszer okozta betegségben és más allergiás dermatózisokban szenvedő betegek kezelésében. Ismert, hogy az allergológusok funkcionális felelőssége az allergiák etiológiai tényezőjének azonosítása és főként specifikus allergénekkel történő kezelése. A hosszú távú megfigyelések azonban azt mutatják, hogy a gyógyszer okozta betegségek és az allergiás dermatózisok specifikus kezelését jelenleg gyakorlatilag nem alkalmazzák. Az allergiás állapot kialakulásáért felelős gyógyszer azonosítására szolgáló specifikus diagnosztika fontos, de mégis kiegészítő jellegű. A gyógyszer okozta betegségek diagnosztizálásában a vezető szerepet az allergológiai anamnézis adatai mellett a klinikai kép játssza. Ezért a leggyakrabban regisztrált, túlnyomórészt bőrtünetekkel járó, gyógyszer okozta betegségben szenvedő betegek esetében a vezető szakember a bőrgyógyász, mivel csak ő képes elvégezni a valódi dermatózisra emlékeztető klinikai tünetek differenciáldiagnosztikáját. Egy allergológus, még egy képzett is, de nem rendelkezik bőrgyógyászati ismeretekkel, helytelenül értelmezheti a klinikai tüneteket, és bőr- vagy fertőző betegséget szedhet gyógyszer okozta betegségként.

EN Szolosenko professzor. Gyógyszer okozta betegségek a gyógyszerek mellékhatásainak problémájában: jelenlegi állapot // International Medical Journal - 3. szám - 2012