Hogyan kezelik az akut myeloblasztos leukémiát?

Az akut myeloid leukémia kezelésének általános stratégiája

A modern hematológiában a leukémia terápiát, beleértve az akut mieloblasztikus leukémiát is, speciális kórházakban, szigorú programok szerint kell elvégezni. A program (protokoll) tartalmazza a diagnosztikához szükséges vizsgálatok listáját és azok végrehajtásának szigorú ütemtervét. A diagnosztikai szakasz befejezése után a beteg az e protokoll által előírt kezelést kapja, a terápiás elemek időzítésének és sorrendjének szigorú betartásával. Jelenleg a világon számos vezető kutatócsoport elemzi az akut mieloblasztikus leukémia diagnózisát és kezelését gyermekeknél multicentrikus vizsgálatokban. Ezek az amerikai CCG (Children's Cancer Group) és POG (Pediatric Oncology Group) kutatócsoportok, az angol MRC (Medical Research Council), a német BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) csoport, a japán CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), a francia LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), az olasz AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) és mások. Kutatásaik eredményei a modern ismeretek fő forrásai az akut mieloid leukémia gyermekkori diagnózisával, prognózisával és kezelésével kapcsolatban.

A kezelés fő célja a leukémiás klón felszámolása, majd a normális vérképzés helyreállítása.

Az első szakasz a remisszió indukciója. A prognózis szempontjából fontos a terápiával szembeni érzékenység értékelése az indukciós kúra után. A végső értékelést a legtöbb protokoll szerint két kezelési kúra után végzik el.

A remisszió utáni terápiának legalább három blokkból kell állnia. Ez lehet önmagában kemoterápia, vagy kemoterápia, amelyet autológ vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció követ. Egyes terápiás kezelési módok közé tartozik a fenntartó terápia. Fontos elem a központi idegrendszeri elváltozások megelőzése és kezelése citosztatikus gyógyszerek intrathecalis adagolásával, szisztémás nagy dózisú terápiával és néha koponya-besugárzással. Az akut myeloid leukémia intrathecalis terápiájának fő gyógyszere a citozin-arabinozid; egyes protokollok prednizolont és metotrexátot is alkalmaznak.

Az akut mieloid leukémia modern terápiájának differenciáltnak kell lennie, azaz intenzitásban (és ezáltal toxicitásban) eltérőnek kell lennie a kockázati csoporttól függően. Ezenkívül a kezelésnek a lehető legspecifikusabbnak kell lennie.

Indukciós terápia

Az akut myeloid leukémia citotoxikus terápiája átmeneti, de súlyos mieloszuppressziót okoz, magas fertőzés- és vérzéses szövődménykockázattal. Az akut myeloid leukémia ellen hatékony citosztatikus gyógyszerek spektruma meglehetősen szűk. Az alapvető gyógyszerek a citozin-arabinozid, az antraciklinek (daunorubicin, mitoxantron, idarubicin), az etopozid és a tioguanin.

Klasszikusan az akut mieloid leukémia remissziójának indukcióját egy hétnapos kúrával végzik. Mind a 7 nap alatt a beteg 100-200 mg/(m² x nap) citozin-arabinozidot kap ^{, amelyet három napon keresztül 45-60 mg/(m²} x nap) daunorubicinnal kombinálnak. A legtöbb protokoll ezen a klasszikus "7 + 3" sémán alapul, amelyhez tioguanin, etopozid vagy más gyógyszerek is hozzáadhatók. Az ilyen terápiás sémák alkalmazásával a betegek 90%-ánál remisszió érhető el.

1989 és 1993 között a CCG 589 akut mieloid leukémiában szenvedő gyermek bevonásával végzett vizsgálatot. A vizsgálat kimutatta az intenzív időzítésű kezelésben az indukció előnyét. Ennek a kezelési módnak a lényege, hogy a betegek két azonos, 4 napos, 6 napos időközzel végzett indukciós terápiából álló indukciós terápiát kapnak. Minden kezelési mód citozin-arabinozidot, daunorubicint, etopozidot és tioguanint tartalmaz. A kezelés szigorúan fix időközönkénti megismétlésének szükségessége, a vérképzési indexektől függetlenül, annak köszönhető, hogy azok a leukémiás sejtek, amelyek az első kúra során a mitotikus fázison kívül voltak, a második kúra megkezdésekor belépnek abba, és ki lesznek téve a kemoterápiás gyógyszerek citotoxikus hatásának. Az intenzív időzítés előnye az EFSc megbízható 27%-os növekedése azoknál a betegeknél, akik ugyanazt a terápiát kapták a standard kezelési módban, 42%-ra. A CCG most közzétette az idarubicinnel végzett intenzív időzítésű indukciós kísérleti vizsgálat adatait, amelyek bemutatják a gyógyszer előnyeit a gyermekek indukciós terápiájában.

Az AML-9 vizsgálatban (1986) az MRC csoport a hosszan tartó indukciós terápia előnyeit mutatta (az 5 napos daunorubicinnal, citozin-arabinoziddal és tioguaninnal végzett indukciót összehasonlították a 10 napos indukcióval). A toxicitás miatti magasabb halálozási arány (21 vs. 16%) ellenére a remisszió elérésének aránya magasabb volt a hosszan tartó terápiás csoportban. A csoport következő vizsgálata, az AML-10, 341 gyermeket foglalt magában. Az AML-10 indukciós terápiája a citozin-arabinozid és a daunorubicin standard dózisain alapult, egy T-gyógyszer - etopozid vagy tioguanin - hozzáadásával, a randomizációs csoporttól függően. Az AML-12 indukciója (529 gyermek vett részt a vizsgálatban) az ADE (citozin-arabinozid + daunorubicin + etopozid) kezelési rendből, a másik randomizációs csoportban pedig az AME (citozin-arabinozid + mitoxantron + etopozid) kezelési rendből állt. Mindkét vizsgálatban a remisszió 92%, az indukciós és rezisztens akut myeloid leukémia esetén a halálozás egyaránt 4% volt. Az AML-12 protokoll mindkét karjában (ADE és AME) a remissziós arány gyakorlatilag azonos volt - 90, illetve 92%. Az 1990-es évek elején az akut myeloid leukémia betegségmentes túlélése (DFS) 30%-ról 50%-ra nőtt; 1995 óta (AML-12 protokoll) ez az arány 66%.

A LAME vizsgálati csoport protokollja szerinti indukciós kezelés standard dózisú citozin-arabinozidból és mitoxantronból állt (teljes dózis 60 mg/m2 ⁾, a betegek 90%-ánál remissziót értek el.

Oroszországban a BFM csoportprotokollok a legismertebbek. 1993-ig az indukciós terápia ADE (citozin-arabinozid + daunorubicin + etopozid) kúrából állt. Az AML-BFM-93 protokoll szerint (a vizsgálatban 471 gyermek vett részt) az egyik randomizációs csoportban az indukciós terápia ugyanaz volt - ADE, a másik csoportban citozin-arabinozidból, etopozidból és idarubicinból állt. Az összes beteg körében a remisszió elérésének szintje 82,2% volt. Kimutatták, hogy az idarubicin bevezetése az indukciós terápia kezdetétől számított 15. napra szignifikánsan növelte a blasztszám csökkenését a betegeknél, de ez nem befolyásolta a remisszió elérésének gyakoriságát és a betegségmentes túlélést, amelyek hasonlóak voltak ezekben a csoportokban.

Indukció utáni terápia

A remisszió utáni terápia legtöbb protokollja két vagy több citosztatikum-kúrából áll. Általános szabály, hogy a polikemoterápiás kúra legalább egy kúrája nagy dózisú citozin-arabinozidon alapul (1-3 g/m2 egyetlen ^adagolásban ). További gyógyszerek az etopozid és/vagy antraciklinek (idarubicin vagy mitoxantron).

A legsikeresebb protokollok három, remisszió utáni kemoterápiás blokkot tartalmaznak, amelyek közül néhányat intenzív időzítési rend szerint és/vagy nagy dózisú citozin-arabinoziddal adnak be.

Hematopoietikus őssejt-transzplantáció

Az akut mieloblasztikus leukémia modern terápiája bizonyos betegcsoportok esetében hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) foglal magában. A transzplantációnak alapvetően két típusa van: allogén és autológ.

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció hatékony, de erősen toxikus leukémiaellenes terápia. Az allo-HSCT leukémiaellenes hatását az ablatív kemoterápiával történő kondicionálás és a „graft versus leukémia” immunológiai hatása – a graft versus host szindróma ellentétes oldala – biztosítja. 1990 óta a kezelési eredmények javulását figyelték meg azoknál a gyermekeknél, akik standard remisszió indukciót kaptak citozin-arabinozid és antraciklinek alkalmazásával, konszolidációs terápiával és egy rokon HLA-azonos donor jelenlétében allogén HSCT-vel. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció a leghatékonyabb módszer a kiújulás megelőzésére, azonban az akut mieloid leukémia első remissziója során csak a magas kockázatú betegek számára javallt.

Az allogén transzplantációhoz képest az autológ transzplantáció szerepe a kiújulás megelőzésében nem annyira nyilvánvaló.

Akut promielocitás leukémia terápiája

Az EAB szerint az M opció az akut myeloid leukémia egy speciális típusa. A világ minden régiójában regisztrálták, de egyes országokban jelentősen túlsúlyban van. Az USA-ban és Európában az akut mieloblasztos leukémia összes esete közül az akut promielocitás leukémia 10-15%-ot tesz ki, míg Kínában - körülbelül egyharmadát, a latin-amerikai lakosság körében pedig akár 46%-ot is. Az akut promielocitás leukémia patogenezisének és diagnosztikai jeleinek fő láncszeme a t (15; 17) (q22; ql2) transzlokáció a PML-RARa kiméra gén képződésével. A klinikai képben a koagulopátia a vezető (a DIC és a hiperfibrinolízis egyformán valószínű), amely a kemoterápia hátterében súlyosbodhat, és a kezelés kezdetén magas halálozási arányt eredményezhet a vérzéses szindrómában (20%). A kedvezőtlen prognosztikai tényezők közé tartozik a kezdeti leukocitózis (a leukociták száma meghaladja a 10x109 ^/ l-t) és a CD56 expressziója a leukémiás promielocitákon.

Az elmúlt 20 évben az akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek prognózisa a "nagy valószínűséggel halálos"-ról a "nagy valószínűséggel gyógyuló"-ra változott. Ezekhez a változásokhoz a legnagyobb mértékben az all-transz-retinoinsav (ATRA) terápiába való bevezetése járult hozzá. Az ATRA egy patognomonikus differenciálódást elősegítő szer, amely elnyomja a PML-RARα transzkripciót, megszakítja a leukemogenezis útvonalát, és in vivo és in vitro megindítja az atípusos promielociták granulocitákká érését. Az ATRA indukciós alkalmazása lehetővé teszi a remisszió elérését a de novo akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek 80-90%-ánál. Az ATRA kiküszöböli a koagulopátia tüneteit, és nem okoz hematopoietikus apláziát, ami csökkenti a vérzés és a szepszis valószínűségét a kezelés korai szakaszában. Az ATRA standard adagja 45 mg/(m² ^x nap). Kimutatták, hogy a gyógyszer adagja csökkenthető a hatékonyság megváltoztatása nélkül.

A legtöbb beteg remissziót ér el ATRA monoterápiával, de további terápia nélkül a betegség szinte mindig kiújul az első hat hónapon belül. A legjobb stratégia az ATRA kombinálása indukciós kemoterápiával. Az all-transz retinolsavval történő indukció antraciklinekkel kombinálva, több antraciklin alapú konszolidációs kúra, valamint az alacsony dózisú fenntartó terápia ATRA-val vagy anélkül 75-85%-os EFS-t eredményezett felnőtteknél 5 év elteltével. Az ATRA alkalmazása indukciós terápiában kemoterápiával egyidejűleg magasabb relapszusmentes túlélést biztosít, mint a gyógyszerek szekvenciális alkalmazása. A fenntartó terápia alkalmazása csökkenti a relapszus valószínűségét is, és az antraciklinek dózisának növelése az indukciós terápiában, az ATRA dózisának növelése pedig a konszolidációs terápiában javíthatja a magas kockázatú betegek kezelési eredményeit.

Az akut promielocitás leukémia kezelésének hatékonyságára vonatkozó vizsgálatok eredményeit gyermekeknél még nem tették közzé, azonban a betegség jellege és a terápia elvei minden korcsoportban azonosak.

Mi az akut myeloid leukémia prognózisa?

Az akut mieloid leukémia prognózisának jelenlegi ismerete a következő: a „jó prognózisú” csoportban az 5 éves túlélés valószínűsége 70% vagy annál nagyobb, a relapszus valószínűsége kevesebb, mint 25%; a „közepes prognózisú” csoportban a túlélés 40-50%, a betegek 50%-ánál fordul elő relapszus; a „rossz prognózisú” kategóriát a relapszus magas valószínűsége (több mint 70%) és az 5 éves túlélés alacsony valószínűsége – kevesebb, mint 25% – jellemzi.