Karcinogenezis: elméletek és szakaszok

Mára megállapították, hogy a rák, vagy rosszindulatú daganat, a sejt genetikai apparátusának betegsége, amelyet hosszú távú, krónikus kóros folyamatok, vagy egyszerűbben karcinogenezis jellemez, amelyek évtizedek alatt alakulnak ki a szervezetben. A daganatos folyamat múlandóságával kapcsolatos elavult elképzelések utat engedtek a modernebb elméleteknek.

A normál sejt tumorsejtté alakulásának folyamatát a genomban bekövetkező károsodások okozta mutációk felhalmozódása okozza. Ezek a károsodások endogén okok, például replikációs hibák, a DNS-bázisok kémiai instabilitása és szabad gyökök hatására bekövetkező módosulása, valamint külső kémiai és fizikai ok-okozati tényezők hatására következnek be.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

A karcinogenezis elméletei

A tumorsejtek átalakulásának mechanizmusainak tanulmányozása hosszú múltra tekint vissza. A mai napig számos koncepciót javasoltak a karcinogenezis és a normális sejtek rákos sejtekké alakulásának mechanizmusainak magyarázatára. Ezen elméletek többsége csak történelmi érdeklődésre tart számot, vagy a legtöbb patológus által jelenleg elfogadott egyetemes karcinogenezis elmélet – az onkogén elmélet – részét képezi. A karcinogenezis onkogén elmélete lehetővé tette, hogy közelebb kerüljünk annak megértéséhez, hogy a különböző etiológiai tényezők miért okoznak lényegében egy betegséget. Ez volt a tumor eredetének első egységes elmélete, amely magában foglalta a kémiai, sugárzási és vírusos karcinogenezis területén elért eredményeket.

Az onkogén elmélet alapelveit az 1970-es évek elején R. Huebner és G. Todaro fogalmazta meg, akik azt feltételezték, hogy minden normális sejt genetikai apparátusa olyan géneket tartalmaz, amelyek idő előtti aktiválódása vagy diszfunkciója a normális sejt rákosodásához vezethet.

Az elmúlt tíz évben a karcinogenezis és a rák onkogén elmélete modern formáját szerezte, és számos alapvető posztulátumra redukálható:

• onkogének - olyan gének, amelyek tumorokban aktiválódnak, fokozott proliferációt és reprodukciót okoznak, valamint elnyomják a sejthalált; az onkogének transzfekciós kísérletekben transzformáló tulajdonságokat mutatnak;
• a nem mutált onkogének a proliferáció, a differenciálódás és a programozott sejthalál folyamatainak kulcsfontosságú szakaszaiban hatnak, a szervezet jelzőrendszereinek ellenőrzése alatt állva;
• az onkogének genetikai károsodása (mutációi) a sejt külső szabályozó hatásoktól való felszabadulásához vezet, ami a kontrollálatlan osztódásának alapját képezi;
• Egyetlen onkogén mutációja szinte mindig kompenzálódik, így a rosszindulatú transzformáció folyamatához több onkogén együttes zavara szükséges.

A karcinogenezisnek van egy másik oldala is, amely a rosszindulatú transzformáció gátlásának mechanizmusaira vonatkozik, és az úgynevezett antionkogének (szupresszor gének) működésével kapcsolatos, amelyek normális esetben inaktiváló hatással vannak a proliferációra, és elősegítik az apoptózis indukcióját. Az antionkogének képesek a rosszindulatú fenotípus visszafordulását okozni transzfekciós kísérletekben. Szinte minden tumor tartalmaz mutációkat az antionkogénekben mind deléciók, mind mikromutációk formájában, és a szupresszor gének inaktiváló károsodása sokkal gyakrabban fordul elő, mint az onkogének aktiváló mutációi.

A karcinogenezis molekuláris genetikai változásokat foglal magában, amelyek a következő három fő összetevőből állnak: az onkogének aktiváló mutációi, az antionkogének inaktiváló mutációi és a genetikai instabilitás.

Általánosságban elmondható, hogy a karcinogenezist modern szinten a normális sejtes homeosztázis felborulásának következményeként tekintik, amely a reprodukció feletti kontroll elvesztésében és az apoptózisjelek, azaz a programozott sejthalál hatásával szembeni sejtvédelmi mechanizmusok felerősödésében nyilvánul meg. Az onkogének aktiválódása és a szupresszor gének működésének leállása következtében a rákos sejt szokatlan tulajdonságokra tesz szert, amelyek halhatatlanná válásban (immortalizációban) és az úgynevezett replikatív öregedés leküzdésének képességében nyilvánulnak meg. A rákos sejtek mutációs zavarai a proliferáció, az apoptózis, az angiogenezis, az adhézió, a transzmembrán jelek, a DNS-reparáció és a genom stabilitásának szabályozásáért felelős géncsoportokat érintik.

Milyen szakaszai vannak a karcinogenezisnek?

A karcinogenezis, azaz a rák kialakulása több szakaszban zajlik.

Az I. stádiumú karcinogenezis – az átalakulás (iniciációs) szakasz – az a folyamat, amelynek során egy normál sejt tumorsejtté (rákos sejtté) alakul. A transzformáció egy normál sejt és egy transzformáló ágens (rákkeltő anyag) kölcsönhatásának eredménye. Az I. stádiumú karcinogenezis során a normál sejt genotípusában visszafordíthatatlan zavarok következnek be, amelyek következtében az átalakulásra hajlamos állapotba (látens sejt) kerül. Az iniciációs szakaszban a rákkeltő anyag vagy aktív metabolitja kölcsönhatásba lép a nukleinsavakkal (DNS és RNS) és fehérjékkel. A sejtkárosodás lehet genetikai vagy epigenetikus jellegű. Genetikai változások alatt a DNS-szekvenciák vagy a kromoszómák számának bármilyen módosulását értjük. Ide tartozik a DNS elsődleges szerkezetének károsodása vagy átszerveződése (például génmutációk vagy kromoszóma-aberrációk), illetve a génmásolatok számának vagy a kromoszómák integritásának változása.

A II. stádiumú karcinogenezis az aktivációs vagy promóciós szakasz, amelynek lényege a transzformált sejt proliferációja, a rákos sejtek klónjának és a tumornak a kialakulása. A karcinogenezisnek ez a fázisa, ellentétben az iniciációs stádiummal, reverzibilis, legalábbis a neoplasztikus folyamat korai szakaszában. A promóció során az iniciált sejt a megváltozott génexpresszió (epigenetikus mechanizmus) eredményeként szerzi meg a transzformált sejt fenotípusos tulajdonságait. A rákos sejt megjelenése a szervezetben nem vezet elkerülhetetlenül daganatos betegség kialakulásához és a szervezet pusztulásához. A tumor indukciójához a promóterrel való hosszú távú és viszonylag folyamatos érintkezés szükséges.

A promóterek sokféle hatással vannak a sejtekre. Befolyásolják a sejtmembránok állapotát, amelyek specifikus promóterek receptorokkal rendelkeznek, különösen aktiválják a membránprotein-kinázt, befolyásolják a sejtek differenciálódását és blokkolják a sejtek közötti kapcsolatokat.

A növekvő daganat nem egy megfagyott, mozdulatlan képződmény változatlan tulajdonságokkal. A növekedés során tulajdonságai folyamatosan változnak: egyes tulajdonságok elvesznek, mások megjelennek. A daganat tulajdonságainak ezt az evolúcióját "daganatprogressziónak" nevezik. A progresszió a daganatnövekedés harmadik szakasza. Végül a negyedik szakasz a daganatos folyamat eredménye.

A karcinogenezis nemcsak a sejt genotípusának tartós változásait okozza, hanem számos hatással bír a szövetek, a szervek és a szervezetek szintjén is, egyes esetekben olyan feltételeket teremtve, amelyek elősegítik a transzformált sejt túlélését, valamint a daganatok későbbi növekedését és progresszióját. Egyes tudósok szerint ezek az állapotok a neuroendokrin és az immunrendszer súlyos diszfunkcióinak eredményeként alakulnak ki. Ezen eltolódások némelyike a rákkeltő szerek jellemzőitől függően változhat, ami különösen farmakológiai tulajdonságaik különbségeinek tudható be. A karcinogenezisre adott leggyakoribb reakciók, amelyek elengedhetetlenek a daganat kialakulásához és fejlődéséhez, a biogén aminok szintjének és arányának változásai a központi idegrendszerben, különösen a hipotalamuszban, amelyek többek között a hormonálisan közvetített sejtszaporodás növekedését, valamint a szénhidrát- és lipid-anyagcsere zavarait, és az immunrendszer különböző részeinek működésének változásait érintik.