A lymphohistiocytosis patogenezise

A primer hemofagocitás limfohisztiocitózis örökletes jellegét már korai tanulmányok is feltételezték. A vérrokon házasságok magas gyakorisága a hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő családokban, a betegség több esete egy generáción belül egészséges szülőknél, az öröklődés autoszomális recesszív jellegére utalt, de csak a modern genetikai elemzési módszerek kifejlesztésével vált lehetővé a familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis (FHLH) kialakulásának részleges megfejtése.

Az első kísérleteket a genetikai defektus lokalizálására az 1990-es évek elején tették a T-limfociták és a makrofágok aktivációjának szabályozásában részt vevő génekkel kapcsolatos polimorf markerek kapcsoltságanalízise alapján. Ezen vizsgálatok adatai lehetővé tették olyan gének kizárását a jelöltek listájáról, mint a CTLA-4, az interleukin (IL)-10 és a CD80/86. 1999-ben több mint húsz familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő családban több száz polimorf marker kapcsoltságanalízise két jelentős lókuszt azonosított: a 9q21.3-22-t és a 10qHl-22-t. A 9q21.3-22 lókuszt négy pakisztáni családban térképezték fel, de más etnikumú betegeknél nem észlelték ennek a lókusznak az érintettségét, ami egy lehetséges „alapító hatásra” utal; az ebben a régióban található jelöltgéneket a mai napig nem azonosították. Közvetett becslések szerint a 9q21.3-22-vel összefüggő hemofagocitás limfohisztiocitózis gyakorisága nem haladja meg az összes beteg 10%-át. A 10q21-22 lókuszt 17 különböző etnikumú család elemzése során azonosították. A kezdeti elemzés során az ebben a régióban található gének egyike sem tűnt egyértelmű jelöltnek a hemofagocitás limfohisztiocitózis kialakulásában betöltött vezető szerepre, azonban a 10q21 régióban található perforin gén szekvenciájának közvetlen elemzése 10q21-22-vel összefüggő familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő betegekben nonszensz és misszensz mutációkat tárt fel a gén második és harmadik exonjában. A perforin mutációk patogenetikai szerepét a PRF1-HLH-ban szenvedő betegek citotoxikus sejtjeiben a fehérje expressziójának hiánya és citotoxikus aktivitásuk hirtelen csökkenése igazolta. Körülbelül 20 különböző perforin mutációt azonosítottak, amelyek többsége a hemofagocitás limfohisztiocitózis klasszikus fenotípusához kapcsolódik, de beszámoltak a PRF1-HLH kialakulásáról 22 és 25 éves korban is, ami a genetikai defektus klinikai manifesztációinak széles spektrumára utal. E mutáció izolálásának fontossága összefügg azzal a lehetőséggel, hogy kizárjuk a betegséget egy potenciális rokon donorban allogén csontvelő-transzplantációhoz (ilyen tragikus eseteket is leírtak), valamint a prenatális diagnózis lehetőségével. Különböző becslések szerint a perforin mutációk gyakorisága a hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő betegek körében körülbelül 30%. 2003-ban a perforin 1 (PRF1) génekben bekövetkező mutációk mellett, amelyek a hemofagocitás limfohisztiocitózis FHL2 nevű variánsát okozzák, Feldmann J. és munkatársai 10 perforin-pozitív FHL-ben szenvedő betegnél leírták a Мunc13-4 (UNC13D) gén mutációit. Kiderült, hogy a 17q25 lókusz tartalmazza a Muncl3-4 fehérjét, amely a Мunc13 fehérjecsalád tagja, és hiánya a citolitikus granulumok szintjén az exocitózis zavarához vezet. A mutáció következményeként kialakuló hemofagocitás limfohisztiocitózist FHL3-nak nevezték el. Végül, egészen a közelmúltban, ezen mutációk mellett,A familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis két variánsához - az FHL2-höz és az FHL3-hoz - kapcsolódóan zur Stadt és munkatársai leírtak egy másikat, amely a betegség egy újabb variánsáért, az FHL4-ért felelős. A tény az, hogy egy nagy, közeli rokonságban álló kurd család homozigótáinak elemzése során öt hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő gyermeket azonosítottak. Az érintett lókusz a 6q24 volt, amelyet "új FHL lókuszként" definiáltak. A jelöltgének szűrése során a tudósok egy homozigóta 5bp deléciót azonosítottak a szintaxin 11 génben (STX11), és ki tudták mutatni, hogy a szintaxin 11 fehérje hiányzik az 5bp homozigóta delécióval rendelkező betegek mononukleáris frakciójának sejtjeiben. Ezen a családon kívül öt másik, közeli rokonságban álló török-kurd családban is találtak homozigóta STX11 mutációkat. Mivel az elmúlt években egyes hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő betegeknél mutációkat azonosítottak a Мunc13-4 és STX11 génekben, a szerzők arra utalnak, hogy az endo- és giocitózis zavarai, amelyekben a megfelelő fehérjék részt vesznek, kulcsfontosságúak az FHL3 és az FHU patogenezisében.

Így, tekintettel a primer hemofagocitás limfohisztiocitózis patogenezisében részt vevő gének és mutációk sokféleségére, genetikailag heterogén betegségnek kell tekinteni, amelyben a különböző gének hibája, amelyek közül néhányat azonosítottak, hasonló klinikai fenotípus kialakulásához vezethet. Az FHL2 legheterogénebb klinikai tünetei, mivel a perforin gén mutációinak természetétől függenek. Homogénebbek az FHL3, amelyek a hМunc13-4 gén mutációinak következményei, és az FHL4, amely a szintaxin-11 hiányának következménye. Talán a primer hemofagocitás limfohisztiocitózis kialakulásának molekuláris mechanizmusainak megfejtése segít megérteni az örökletes tényezők szerepét a szekunder hemofagocitás szindrómák kialakulásában. E tekintetben véleményünk szerint a primer, különösen a familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózist a limfohisztiocitás betegségek prototípusának kell tekinteni.

A hemofagocitás limfohisztiocitózis patogenezisének központi eleme a T-limfociták és a szöveti makrofágok aktivációjának és proliferációjának szabályozásának zavara. A fertőzésre adott immunválasz fiziológiai fejlődése, amely a legtöbb esetben "kiváltja" a klinikailag manifeszt hemofagocitás limfohisztiocitózis kialakulását, korlátozza az immunkompetens sejtek aktiválódását, mivel a fertőző ágens hatékonyan eliminálódik. Az immunválasz negatív szabályozásának molekuláris mechanizmusai csak részben ismertek, és olyan folyamatokat foglalnak magukban, mint az aktiváció által kiváltott effektorsejtek pusztulása, a klonális anergia és az immunszuppresszív mediátorok termelése. A primer hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő betegek vizsgálata a sejtes citotoxicitás fontos szerepét mutatja az immunválasz negatív szabályozásában. A T-limfociták kontrollálatlan aktivációja számos citokin, elsősorban Th1 citokinek: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-alfa, és közvetve a makrofág monociták aktiválódásához és gyulladáskeltő citokinek, IL1a, IL-6, TNF-alfa termeléséhez vezet. A szervek limfohisztiocitás infiltrációja és a hipercitokinémia szisztémás hatása szervkárosodáshoz és a hemofagocitás limfohisztiocitózis jellegzetes klinikai tüneteihez vezet. A hipercitokinémia a hemofagocitás limfohisztiocitózis olyan megnyilvánulásait magyarázza, mint a láz, a hipofibrinogenémia, a hipertrigliceridémia (lipoprotein lipáz gátlása), a hiperferritinémia, az ödéma szindróma, a hemofagocitózis. A csontvelő hipocelluláris jellege bizonyos mértékig valószínűleg citokinek hatásával is összefügg.

Az NK-sejtek citotoxikus effektor funkciók ellátására való képtelensége univerzális jelenség a primer hemofagocitás limfohisztiocitózisban, és egyes betegeknél a perforin gén, a T- és NK-sejtek citotoxikus granulációinak fő alkotóelemének mutációjával jár. Másodlagos hemofagocitás szindrómákban az NK-sejtek csökkent funkciója is kimutatható, de ez a hiba nem minden betegnél észlelhető, és szinte soha nem teljes.

A T-limfociták hiperaktivációja kötelező tünet a primer hemofagocitás limfohisztiocitózisban. Az aktivációs markerek közé tartozik az aktivált (CD25+HLA-DR+CD69+) T-limfociták tartalmának növekedése a perifériás vérben, az oldható IL-2 receptor magas szintje és számos citokin a szérumban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]