Onkogén vírusok (onkovírusok)

A rák természetének magyarázatára két domináns elméletet javasoltak - a mutációs és a virális. Az első szerint a rák egyetlen sejtben lévő számos gén egymást követő mutációjának eredménye, azaz a génszinten bekövetkező változásokon alapul. Ezt az elméletet végleges formájában 1974-ben fogalmazta meg F. Burnet: a rákos daganat monoklonális - egy kezdeti szomatikus sejtből származik, amelynek mutációit kémiai, fizikai tényezők és a DNS-t károsító vírusok okozzák. Az ilyen mutáns sejtek populációjában további mutációk halmozódnak fel, növelve a sejtek korlátlan szaporodási képességét. A mutációk felhalmozódása azonban bizonyos időt igényel, ezért a rák fokozatosan fejlődik ki, és a betegség valószínűsége az életkortól függ.

A rák vírusgenetikai elméletét a legvilágosabban L.A. Zilber orosz tudós fogalmazta meg: a rákot onkogén vírusok okozzák, ezek beépülnek a sejt kromoszómájába, és rákos fenotípust hoznak létre. Egy ideig a vírusgenetikai elmélet teljes elismerését akadályozta az a tény, hogy sok onkogén vírus RNS-genommal rendelkezik, így nem volt világos, hogyan integrálódik a sejt kromoszómájába. Miután felfedezték az ilyen vírusokban a reverz transzkriptázt, amely képes virion RNS-ből DNS-provírust reprodukálni, ez az akadály megszűnt, és a vírusgenetikai elmélet a mutációs elmélettel együtt elismerést kapott.

A rák természetének megértéséhez döntő mértékben hozzájárult egy rosszindulatú gén, az onkogén felfedezése az onkogén vírusokban, valamint annak prekurzora, a protoonkogén, amely az emberek, emlősök és madarak sejtjeiben is jelen van.

A protoonkogének olyan géncsalád, amelyek létfontosságú funkciókat látnak el egy normál sejtben. Szükségesek a növekedés és a szaporodás szabályozásához. A protoonkogének termékei különféle protein-kinázok, amelyek foszforilálják a sejtes jelfehérjéket, valamint transzkripciós faktorokat. Ez utóbbiak olyan fehérjék - a protoonkogének c-myc, c-fos, c-jun, c-myh és a sejtszupresszor gének termékei.

Az onkovírusoknak két típusa van:

• Onkogént tartalmazó vírusok (egy+ vírus).
• Onkogént nem tartalmazó vírusok (egy vírus).
• Az One+ vírusok elveszíthetik az onkogént, de ez nem zavarja meg a normális működésüket. Más szóval, magának a vírusnak nincs szüksége az onkogénre.

A „one+” és a „one” vírusok közötti fő különbség a következő: a „one+” vírus, miután behatolt a sejtbe, nem, vagy csak nagyon ritkán okoz átalakulást rákos megbetegedéssé. A „one” vírusok, miután behatoltak a sejtmagba, rákos megbetegedéssé alakítják azt.

Így egy normál sejt tumorsejtté alakulása annak a ténynek köszönhető, hogy egy onkogén, bejutva a sejt kromoszómájába, új tulajdonsággal ruházza fel azt, amely lehetővé teszi számára, hogy kontrollálatlanul szaporodjon a szervezetben, rákos sejtek klónját képezve. A normál sejt rákos sejtté alakulásának ez a mechanizmusa a baktériumok transzdukciójához hasonlít, amelyben egy mérsékelt fág, integrálódva a baktériumok kromoszómájába, új tulajdonságokkal ruházza fel őket. Ez annál is inkább valószínű, mivel az onkogén vírusok transzpozonokhoz hasonlóan viselkednek: beépülhetnek egy kromoszómába, egyik régióból a másikba, vagy egyik kromoszómából a másikba mozoghatnak. A kérdés lényege a következő: hogyan alakul át egy protoonkogén onkogénné, amikor kölcsönhatásba lép egy vírussal? Először is meg kell jegyezni azt a fontos tényt, hogy a vírusokban, a szaporodásuk magas sebessége miatt, a promóterek sokkal nagyobb aktivitással működnek, mint az eukarióta sejtekben lévő promóterek. Ezért, amikor egy „on” vírus beépül egy sejt kromoszómájába az egyik protoonkogén mellé, akkor a gén munkáját a promóterének rendeli alá. A kromoszómából való kilépéskor a vírusgenom elragadja onnan a protoonkogént, amely a vírusgenom komponensévé válik és onkogénné alakul, a vírus pedig az „on”-ból egy „on” vírussá. Amikor egy másik sejt kromoszómájába integrálódik, egy ilyen „on” vírus egyidejűleg transzdukálja az onkogént abba, annak minden következményével együtt. Ez a leggyakoribb mechanizmus az onkogén (one+) vírusok kialakulásához és a normál sejt tumorsejtté alakulásának megkezdéséhez. A protoonkogén onkogénné alakulásának más mechanizmusai is lehetségesek:

• protoonkogén transzlokáció, amelynek eredményeként a protoonkogén egy erős virális promóter mellett helyezkedik el, amely átveszi az irányítást felette;
• egy protoonkogén amplifikációja, aminek következtében a másolatainak száma, valamint a szintetizált termék mennyisége is növekszik;
• A protoonkogén onkogénné történő átalakulása fizikai és kémiai mutagének által okozott mutációk eredményeként következik be.

Így a protoonkogén onkogénné történő átalakulásának fő okai a következők:

• Egy protoonkogén beépítése a vírusgenomba, és az utóbbi átalakítása egy+ vírussá.
• Egy protoonkogén bejutása egy erős promóter irányítása alatt, akár vírusintegráció, akár egy génblokk kromoszómán belüli transzlokációjának eredményeként.
• Pontmutációk a protoonkogénben.

Protoonkogének amplifikációja. Mindezen események következményei lehetnek:

• az onkogén fehérjetermékének specificitásának vagy aktivitásának változása, különösen mivel a protoonkogén vírusgenomba való beépülését gyakran a protoonkogén mutációi kísérik;
• a termék sejtspecifikus és időbeli szabályozásának elvesztése;
• az onkogén szintetizált fehérjetermékének mennyiségének növekedése.

Az onkogén termékek protein-kinázok és transzkripciós faktorok is, ezért a protein-kinázok aktivitásának és specificitásának zavarait a normál sejt tumorsejtté történő átalakulásának kezdeti kiváltó okaként tekintik. Mivel a protoonkogén család 20-30 génből áll, az onkogén család nyilvánvalóan legfeljebb három tucat variánst tartalmaz.

Az ilyen sejtek rosszindulatúvá válása azonban nemcsak a protoonkogének mutációitól függ, hanem a genetikai környezetnek a gének egészére gyakorolt hatásának változásaitól is, ami egy normális sejtre jellemző. Ez a rák modern génelmélete.

Így a normál sejt rosszindulatúvá válásának elsődleges oka egy protoonkogén mutációja, vagy egy erős víruspromóter irányítása alá kerülése. Különböző külső tényezők, amelyek a tumorok kialakulását indukálják (vegyi anyagok, ionizáló sugárzás, UV-besugárzás, vírusok stb.), ugyanarra a célpontra - a protoonkogénekre - hatnak. Ezek minden egyes ember sejtjeinek kromoszómáiban jelen vannak. Ezen tényezők hatására aktiválódik az egyik vagy a másik genetikai mechanizmus, ami a protoonkogén funkciójának megváltozásához vezet, és ez viszont a normál sejt rosszindulatúvá válásához vezet.

A rákos sejt idegen vírusfehérjéket vagy saját módosított fehérjéit hordozza. A T-citotoxikus limfociták felismerik és az immunrendszer más mechanizmusainak részvételével elpusztítják. A T-citotoxikus limfociták mellett a rákos sejteket más ölősejtek is felismerik és elpusztítják: NK-sejtek, pit-sejtek, B-ölő sejtek és K-sejtek, amelyek citotoxikus aktivitása az antitestektől függ. K-sejtként funkcionálhatnak a polimorfonukleáris leukociták; makrofágok; monociták; vérlemezkék; a T- és B-limfociták markereit nem tartalmazó limfoid szövetek mononukleáris sejtjei; az IgM Fc-receptorával rendelkező T-limfociták.

Az interferonok és néhány más, immunkompetens sejtek által képződő biológiailag aktív vegyület daganatellenes hatással rendelkezik. Különösen a rákos sejteket ismeri fel és pusztítja el számos citokin, különösen a tumornekrózis-faktor és a limfotoxin. Ezek rokon fehérjék, széles spektrumú biológiai aktivitással. A tumornekrózis-faktor (TNF) a szervezetben a gyulladásos és immunválaszok egyik fő mediátora. Az immunrendszer különböző sejtjei szintetizálják, főként a makrofágok, a T-limfociták és a máj Kupffer-sejtjei. A TNFα-t 1975-ben fedezte fel E. Carswell és munkatársai; ez egy 17 kD molekulatömegű polipeptid. Komplex pleiotróp hatású: indukálja az MHC II. osztályú molekulák expresszióját immunkompetens sejtekben; serkenti az IL-1 és IL-6 interleukinok, a PGE2 prosztaglandin termelését (a TNF szekréciós mechanizmusának negatív szabályozójaként szolgál); kemotaktikus hatással van az érett T-limfocitákra stb. A TNF legfontosabb fiziológiai szerepe a sejtek növekedésének modulálása a szervezetben (növekedésszabályozó és citodifferenciálódó funkciók). Ezenkívül szelektíven gátolja a rosszindulatú sejtek növekedését és lízisüket okozza. Feltételezik, hogy a TNF növekedésmoduláló aktivitása az ellenkező irányba is felhasználható, nevezetesen a normál sejtek növekedésének stimulálására és a rosszindulatú sejtek növekedésének elnyomására.

A limfotoxin, vagy TNF-béta, egy körülbelül 80 kDa molekulatömegű fehérje, amelyet a T-limfociták egyes alpopulációi szintetizálnak, és képes idegen antigéneket hordozó célsejtek lizálására is. Más peptidek, különösen az IgG molekulák fragmensei, mint például a tuftein (a CH2 doménből izolált citofil polipeptid), a Fab, Fc fragmensek stb., szintén képesek aktiválni az NK-sejtek, K-sejtek, makrofágok és neutrofil leukociták funkcióit. A daganatellenes immunitás csak az összes immunkompetens rendszer állandó kölcsönhatásán keresztül biztosított.

A legtöbb ember nem azért nem kap rákot, mert nem fejlődnek ki nála mutáns rákos sejtek, hanem azért, mert az utóbbiakat, miután kifejlődtek, a T-citotoxikus limfociták és az immunrendszer más részei azonnal felismerik és elpusztítják, mielőtt idejük lenne rosszindulatú utódokat létrehozni. Az ilyen embereknél a daganatellenes immunitás megbízhatóan működik. Éppen ellenkezőleg, a rákos betegeknél a mutáns sejteket az immunrendszer nem ismeri fel vagy pusztítja el azonnal, hanem szabadon és kontrollálatlanul szaporodnak. Ezért a rák az immunhiány következménye. Meg kell állapítani, hogy az immunrendszer melyik része szenved, hogy hatékonyabb módszereket lehessen felvázolni a betegség leküzdésére. E tekintetben nagy figyelmet fordítanak a biológiai és immunológiai reaktivitás modulátorainak, azaz az immunkompetens sejtek által szintetizált kémiai anyagoknak az összetett és következetes alkalmazásán alapuló rákbioterápiás módszerek fejlesztésére, amelyek képesek módosítani a szervezet tumorsejtekkel való kölcsönhatásának reakcióit és daganatellenes immunitást biztosítani. Az immunológiai reaktivitás ilyen módosítóinak segítségével lehetővé válik mind az immunrendszer egészének, mind annak egyes mechanizmusainak szelektív befolyásolása, beleértve azokat is, amelyek az aktivációs faktorok képződését, a proliferációt, a differenciálódást, az interleukinok, tumor nekrózis faktorok, limfotoxinok, interferonok stb. szintézisét szabályozzák, a rákos megbetegedések immunhiányos állapotának kiküszöbölése és a kezelés hatékonyságának növelése érdekében. A humán mielóma limfokin-aktivált gyilkosokkal és interleukin-2-vel történő gyógyításának eseteit már leírták. A következő irányokat vázolták fel a kísérleti és klinikai rákimmunoterápiában.

• Aktivált immunsejtek bejuttatása a tumorszövetbe.
• Limfo- vagy (és) monokinek alkalmazása.
• Bakteriális eredetű immunmodulátorok (a leghatékonyabbak az LPS és a peptidoglikán származékok) és az általuk indukált termékek, különösen a TNF alkalmazása.
• Daganatellenes antitestek, beleértve a monoklonális antitesteket is, alkalmazása.
• Különböző irányok kombinált használata, például az első és a második.

Az immunológiai reaktivitás modulátorainak a rák bioterápiában való alkalmazásának lehetőségei rendkívül széleskörűek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]