Szepszis - okok és patogenezis

A szepszis okai

A szepszisben szenvedő betegek fő kórokozói a magas virulenciájú Gram-negatív és anaerob baktériumok, ritkábban a Gram-pozitív flóra.

A szepszisben leggyakrabban izolált baktériumok az E. coli, az S. aureus, az S. pneumoniae és az obligát anaerobok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A szepszis patogenezise

Miután az R. Bon és társszerzői által 1991-ben a Konszenzus Konferencián javasolt kifejezéseket és fogalmakat bevezették a klinikai gyakorlatba, új szakasz kezdődött a szepszis, annak patogenezisének, diagnózisának és kezelésének tanulmányozásában. Egységes, a klinikai tünetekre összpontosító kifejezés- és fogalomkészletet határoztak meg. Ezek alapján mára meglehetősen határozott elképzelések alakultak ki a generalizált gyulladásos reakciók patogeneziséről. A vezető fogalmak a „gyulladás”, a „fertőzés” és a „szepszis” lettek.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulása a lokális gyulladás határfunkciójának zavarával (áttörésével) és a gyulladást elősegítő citokinek és gyulladásmediátorok szisztémás véráramba jutásával jár. Az ezeknek a mechanizmusoknak megfelelő klinikai kép meglehetősen tipikus (hőmérsékleti reakció, leukocitózis (leukopénia vagy balra eltolódás a leukocita-képletben), tachycardia és tachypnea). Ezek a tünetek hasonlóak a legtöbb betegnél a hiperergikus típusú szepszisben rejlő tünetekhez. A kísérleti eredmények alapján kidolgozott kezelési rendek általában nagyon jó eredményeket adnak a tesztelés preklinikai fázisában. Ugyanakkor rengeteg publikáció található a látszólag kiváló ötletű gyógyszerek (például citokinellenes monoklonális antitestek) klinikai tesztelési fázisaiban elszenvedett kudarcokról. Mindez arra a következtetésre vezet, hogy a hiperergikus reakció nem az egyetlen módja a szisztémás gyulladás megvalósításának.

Napjainkban számos olyan mediátorcsoport ismert, amelyek a gyulladásos folyamat stimulálásának és a gyulladáscsökkentő védelemnek a funkcióját látják el. A 23-2. táblázat ezek közül néhányat mutat be.

R. Bon és munkatársai (1997) hipotézise a szeptikus folyamat fejlődési mintázatairól, amelyet jelenleg vezetőként fogadnak el, olyan tanulmányok eredményein alapul, amelyek megerősítik, hogy a kemoattraktánsok és a gyulladáskeltő citokinek aktiválása gyulladáskeltőként stimulálja az ellenanyagok - gyulladáscsökkentő citokinek - felszabadulását, amelyek fő funkciója a gyulladásos válasz súlyosságának csökkentése.

Ezt a folyamatot, amely közvetlenül a gyulladáskeltők aktiválódása után következik be, "gyulladáscsökkentő kompenzációs reakciónak", az eredeti átírásban "kompenzációs gyulladáscsökkentő válasz szindrómának (CARS)" nevezik. Súlyosságát tekintve a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció nemcsak elérheti a gyulladáskeltő reakció szintjét, hanem meghaladhatja is azt. Sajnos szinte lehetetlen kimutatni ezen rendszerek egy bizonyos mértékű aktivitásának nyilvánvaló klinikai jeleit. Ez különösen nehéz a folyamat korai szakaszában a "gyulladáskeltő mediátor robbanás" folyamatos neurohumorális következményei miatt, amelyek a szervezet szisztémás gyulladásos reakciójának tipikus jeleit mutatják. Ezt az állapotot vegyes antagonista reakció szindrómának, az eredeti átírásban "vegyes antagonista válasz szindrómának (MARS)" nevezik.

A nyilvánvaló klinikai tünetek hiánya a szkeptikusok érve, amikor felvetik a kérdést, hogy egyáltalán célszerű-e egy ilyen reakciót izolálni. Azonban a perifériás vérben keringő monociták felszínén lévő egyes gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő citokinek aktivitásának dinamikáját vizsgáló vizsgálatok lehetővé tették az IL-4 aktivitásának hirtelen növekedésének meghatározását az interferon-γ és az IL-2 aktivitásának csökkenése mellett. Kimutatták, hogy a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció fontos kritériumai, amelyek laboratóriumi meghatározásra is elérhetők, lehetnek: a HLA-DR expresszió szintjének csökkenése a monociták felszínén 30%-ra vagy az alá, valamint a makrofágok TNF-α és IL-6 gyulladáskeltő citokinek szintézisére való képességének csökkenése.

Ennek alapján a következőket javasolják diagnosztikai kritériumként:

• a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakciós szindróma esetén - a monociták felületén a HLA-DR expresszió szintjének csökkenése 30%-ra és az alá, valamint a gyulladáskeltő citokinek TNF-a és IL-6 szintézisének képességének csökkenése;
• vegyes antagonista reakciószindróma esetén - szisztémás gyulladásos reakció klinikai tünetei olyan betegeknél, akiknél gyulladáscsökkentő kompenzációs reakciószindróma immunológiai kritériumai állnak fenn.

Ismeretes, hogy a szabadon keringő citokinek meghatározásakor a hiba valószínűsége olyan jelentős (a sejtfelszínen lévő citokinek figyelembevétele nélkül), hogy ez a kritérium nem használható diagnosztikai kritériumként a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció szindrómájára.

A szeptikus folyamat klinikai lefolyásának értékelésekor négy betegcsoportot lehet megkülönböztetni:

1. Súlyos sérülésekkel, égési sérülésekkel, gennyes betegségekkel küzdő betegek, akiknél nincsenek a szisztémás gyulladásos válasz szindróma klinikai tünetei, és az alapbetegség súlyossága határozza meg a betegség lefolyását és a prognózist.
2. A szepszisben vagy súlyos betegségben (traumában) szenvedő betegek, akiknél mérsékelt szisztémás gyulladásos válasz szindróma alakul ki, egy vagy két szerv működési zavarát tapasztalják, amely megfelelő terápiával viszonylag gyorsan helyreáll.
3. Azok a betegek, akiknél gyorsan kialakul a szisztémás gyulladásos válasz szindróma súlyos formája, ami súlyos szepszis vagy szeptikus sokk. A halálozási arány ebben a betegcsoportban a legmagasabb.
4. Azok a betegek, akiknek a gyulladásos reakciója az elsődleges károsodásra nem annyira kifejezett, de a szervelégtelenség a fertőző folyamat jeleinek megjelenése után néhány napon belül előrehalad (a gyulladásos folyamat ilyen dinamikáját, amely két csúcs (két ütés) formájában jelentkezik, „kétpúpos görbének” nevezik). A betegek ezen csoportjának halálozási aránya is meglehetősen magas.

Minden orvos, akinek van tapasztalata a súlyos sebészeti fertőzésben szenvedő betegekkel való munkában, jogosnak tarthatja a szepszis típusainak ezt az elképzelését. A fertőző folyamat ezen változatai közül bármelyik meglehetősen gyakori a klinikai gyakorlatban. De vajon lehetséges-e a szepszis klinikai lefolyásában mutatkozó ilyen jelentős különbségeket gyulladáskeltő mediátorok aktivitásával magyarázni? A kérdésre a választ R. Bon és munkatársai által felvetett, a szepszis patogenezisére vonatkozó hipotézis adja. E szerint a szepszis öt fázisát különböztetik meg:

1. Helyi reakció károsodásra vagy fertőzésre. Az elsődleges mechanikai károsodás gyulladáskeltő mediátorok aktiválódásához vezet, amelyek egymással való kölcsönhatásuk többszörös átfedő hatásaiban különböznek. Az ilyen válasz fő biológiai jelentése a lézió térfogatának, lokális korlátainak objektív meghatározása, és a későbbi kedvező kimenetel feltételeinek megteremtése.

A kompenzációs aktiváció kezdete után röviddel kialakuló gyulladáscsökkentő válasz biológiai jelentősége, hogy mechanizmusokat biztosít a gyulladás korlátozására, így a gyulladásos reakció konstruktív, ne pedig destruktív legyen. A gyulladáscsökkentő mediátorok közé tartozik az IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, az oldható TNF-α receptor, az IL-1 receptor antagonista és más anyagok. Csökkentik a monocita fő hisztokompatibilitási komplex II. osztályú expresszióját, leállítják az antigénprezentáló aktivitást, és csökkentik a sejtek gyulladáskeltő citokinek termelésére való képességét.

2. Elsődleges szisztémás reakció. Súlyos elsődleges károsodás esetén gyulladáskeltő, majd később gyulladáscsökkentő mediátorok kerülnek a szisztémás keringésbe. A szisztémás véráramba jutó gyulladáskeltő mediátorok biológiai jelentése, hogy a szervezet védekező rendszereit nem lokálisan, hanem szisztémás szinten mozgósítsák. Meg kell jegyezni, hogy ez a folyamat a szervezet normális gyulladásos válaszának része. A gyulladáskeltő mediátorok biztosítják a polimorfonukleáris leukociták, T- és B-limfociták, vérlemezkék és véralvadási faktorok részvételét a gyulladásos kaszkádban a sérült területek lokalizálása érdekében. A kompenzáló gyulladáscsökkentő válasz meglehetősen gyorsan csökkenti a gyulladásos reakció súlyosságát. Az ebben az időszakban a gyulladáskeltő mediátorok szisztémás véráramba jutása miatt fellépő szervi rendellenességek általában átmenetiek és gyorsan elmúlnak.
3. Masszív szisztémás gyulladás. A gyulladáskeltő válasz szabályozásának csökkent hatékonysága kifejezett szisztémás reakcióhoz vezet, amely klinikailag a szisztémás gyulladásos válasz szindróma jeleiként nyilvánul meg. A következő patofiziológiai változások állhatnak ezen tünetek hátterében:
   • progresszív endothel diszfunkció, ami fokozott mikrovaszkuláris permeabilitáshoz vezet;
   • a vérlemezkék pangása és aggregációja, ami a mikrokeringési rendszer elzáródásához, a véráramlás újraeloszlásához és ischaemia után perfúzió utáni rendellenességekhez vezet;
   • a koagulációs rendszer aktiválása;
   • mély értágulat, folyadék átszivárgása a sejtek közötti térbe, amit a véráramlás újraeloszlása és sokk kialakulása kísér. Ennek kezdeti következménye a szervkárosodás, amely szervelégtelenséghez vezet.
4. Túlzott immunszuppresszió. A gyulladáscsökkentő rendszer túlzott aktiválódása nem ritka. A hazai publikációkban hipoergia vagy anergia néven ismert. A külföldi szakirodalomban ezt az állapotot immunbénulásnak vagy "ablaknak az immunhiányhoz" nevezik. R. Bon és társszerzői azt javasolták, hogy ezt az állapotot gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció szindrómának nevezzék, tágabb értelmet adva a jelentésének, mint az immunbénulás. A gyulladáscsökkentő citokinek túlsúlya nem teszi lehetővé a túlzott, kóros gyulladás kialakulását, valamint a normális gyulladásos folyamatot, amely a sebgyógyulási folyamat befejezéséhez szükséges. A szervezetnek ez a reakciója okozza a hosszú távú, nem gyógyuló sebeket, amelyek nagyszámú kóros granulációval rendelkeznek. Ebben az esetben úgy tűnik, hogy a reparatív regeneráció folyamata leállt.

A súlyos égési sérülést szenvedett betegek monociták felszínén a HLA-DR expressziójának vizsgálata kimutatta, hogy a 30% alatti HLA-DR expressziós szinttel rendelkező betegek csoportjában, akiknél interferon-γ-t alkalmaztak a kezelésre, biztató eredményeket kaptak: a betegek állapota jelentősen javult, az immunológiai vizsgálatok a HLA-DR expressziós szintjének és a monociták TNF-α és IL-6 expressziós képességének helyreállítását mutatták. A kapott adatok a szisztémás gyulladásos válasz szindróma és a gyulladáscsökkentő kompenzációs válasz szindróma közötti immunológiai egyensúly helyreállítását jelzik.

5. Immunológiai disszonancia. A többszervi elégtelenség utolsó szakaszát „immunológiai disszonancia fázisnak” nevezik. Ebben az időszakban mind progresszív gyulladás, mind annak ellentétes állapota – a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció mély szindrómája – előfordulhat.

A stabil egyensúly hiánya a fázis legjellemzőbb jellemzője. Megfigyelhető a vezető szindrómák (gyulladásos és kompenzációs) meglehetősen gyors változása szó szerint 24 órán belül, ami a rendszerek paritásáért felelős mechanizmusok kimerülését jelzi. Ez kétségtelenül nemcsak a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő mechanizmusok, hanem a test szerveinek és rendszereinek kapcsolódó funkcióinak egyensúlyhiányához is vezet.

A fenti hipotézis szerzői szerint a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő rendszerek közötti egyensúly három esetben sérülhet fel:

• amikor egy fertőzés, súlyos trauma, vérzés stb. olyan erős, hogy ez bőven elegendő a folyamat masszív generalizálódásához, szisztémás gyulladásos válasz szindrómához, többszörös szerv elégtelenséghez;
• amikor egy korábbi súlyos betegség vagy sérülés miatt a betegek már „felkészültek” a szisztémás gyulladásos válasz szindróma és a többszörös szerv elégtelenség kialakulására;
• amikor a beteg korábbi (háttér) állapota szorosan összefügg a citokinek kóros szintjével.

Ugyanakkor a szisztémás gyulladásos válasz szindróma vagy többszervi elégtelenség kialakulására való „készültség” azt jelenti, hogy a beteg a sérülés, vérzés, akut hasnyálmirigy-gyulladás stb. időpontjában már jelentős kóros komponenssel rendelkezik az „anamnézisében”, ezért nem tekinthető kezdetben egészséges betegnek.

A szepszis patogenezisének modern koncepcióinak összefoglalásakor vissza kell térni a probléma alapvető fogalmaihoz, hogy elkerüljük a gyakran félreérthető értelmezéseket, és világosabban meghatározzuk az egyes fogalmak szerepét és helyét a fertőzés generalizált formáinak elméleti koncepciójában és kezelésük klinikai gyakorlatában.

Először is, a szisztémás gyulladásos válaszról beszélünk. A publikációkban szisztémás gyulladásos válaszként vagy szisztémás gyulladásos válasz szindrómaként jelölik. A felhasználási céloktól és a megbeszélés kontextusától függően ezek a megnevezések különböző jelentéssel bírnak. A szisztémás gyulladásos válasz szindróma, vagy SIRS, egy szűrőkategória, amely lehetővé teszi számunkra, hogy egy populációból olyan egyének csoportját válasszuk ki, akik három vagy négy ismert, meghatározó kritérium státuszú tünettel rendelkeznek (SIRSIII, illetve SIRSIV). Hiba megpróbálni a szűrőkritériumokat különféle laboratóriumi, funkcionális vagy egyéb mutatókkal kiegészíteni. Helytelen az R. Bon és munkatársai által javasolt két fogalom - a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) és a kompenzáló gyulladáscsökkentő válasz szindróma (CARS) - szembeállítása is. Az utóbbinak nagyobb és összetettebb szemantikai tartalma van. Természetes "ellensúlyként" ez a reakció szabályozza a szisztémás gyulladásos válasz túlzott expresszióját, mivel mély lényegében ugyanolyan multifaktoriális, mint az utóbbi. Nem fejezhető ki röviden és világosan szindrómaként, ezért nem szabad a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) alternatívájaként használni. A kompenzációs gyulladáscsökkentő válasz szindróma (CARS) közvetve, a szisztémás gyulladásos válasz multifaktoriális mechanizmusaival való kapcsolaton, valamint a szervezet fertőzésre adott generalizált gyulladásos válaszának egyik izolált fázisán (formáján) keresztül jelentkezik.

A szerzők koncepciója szerint a klinikai manifesztációk patogenezise a gyulladáskeltő (szisztémás gyulladásos reakció) és gyulladáscsökkentő mediátorok (gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció) kaszkádjának arányától függ. Ennek a multifaktoriális interakciónak a klinikai manifesztációjának formája a többszörös szervelégtelenség kifejeződésének mértéke, amelyet a nemzetközileg elfogadott skálák (APACHE, SOFA stb.) egyike alapján határoznak meg. Ennek megfelelően a szepszis súlyosságának három fokozatát különböztetik meg: szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk.

Így a szepszissel kapcsolatos modern elképzelések rendszerezésére javasolt megnevezések mindegyike konkrét célt szolgál az általános koncepcióban.