Új lehetőségek a gyermeki hemangiómák kezelésére propranolollal

Az infantilis hemangioma (IG) egy közös jóindulatú érrendszeri daganat, amely elsősorban a koraszülött és a női csecsemőknél fordul elő, elsősorban a fej és a nyak helyén. A csecsemők között előforduló gyakoriság a különböző szerzők szerint 1,1-2,6% és 10-12% között van. A gyermektani hemangioma születéskor vagy az után hamarosan született. A csecsemőkori hemangioma egyik jellemzője a gyors növekedés lehetősége az élet első heteiben és hónapjaiban, egy bruttó kozmetikai hiba kialakulásával és a létfontosságú funkciók megsértésével.

A hemangiómák az érrendszeri anomáliák nagy csoportjába tartoznak. A kórtan tanulmányozása során számos különböző osztályozás történt. Ez a munka alapja a nemzetközileg elfogadott gyakorlat osztályozás által javasolt Nemzetközi Társaság a tanulmány érrendszeri rendellenességek (ISSVA), amely szerint minden érrendszeri rendellenességek kell bontani vascularis tumorok és érrendszeri elváltozások (veleszületett).

Az infantilis hemangioma a leggyakoribb érrendszeri daganat. A veleszületett hemangiomák (HH) hasonlóak a gyermeki hemangiómákhoz. Ezek jellemzője a tumor maximális méhen belüli növekedése, amely gyakran születésekor gyakran nagy méreteket ér el, és amelyek már elkezdődtek a spontán regresszió megnyilvánulásaként.

A ritkán látható a vascularis tumorokat kellene tartal- «csomózott» angioma és kaposhiformnye hemangioendotelióma, ezek kombinálhatók a fogyasztása thrombocytopenia (Casa szindróma - Bach - Merritt).

Az érrendszeri rendellenességeket rendszerint nem látják születéskor, vagy a hemangiomák elfedik. Számukra sem a spontán regresszió, sem a gyors növekedés nem jellemző. A fokozott elváltozás az élettani megnyújtás időszakában lehetséges.

Fejlesztése során a csecsemő hemangioma négy szakaszon megy keresztül. Az első fázist (gyors proliferáció) a gyors növekedés jellemzi, majd a tumor növekedése lassul és lassú proliferációs fázis kezdődik. A stabilizációs fázis alatt a tumor nem növekszik, de a vákuumfázis során fordított fejlődésnek indul.

A legtöbb beteg esetében a gyors proliferációs fázis 1-4 hónapig tart, a lassú proliferáció fázisa - akár 6 hónapig, akár egy évig - a stabilizációs fázisig és egy év múlva az invubáció fázisa.

Az endothel sejtek kóros növekedése kulcsfontosságú szerepet játszik a csecsemő hemangioma patogenezisében. Az embriogenezis folyamatában véredények és vérsejtek alakulnak ki a mesodermből. Hatása alatt a specifikus aktivátorok angiogenezis hemangioblasts differenciálódnak mezodermából és egyenetlen kondenzálószer, képez angiogén csoportok: endotélsejtek alkotják sejtek angiogén külső szalagvég, és a vörös vérsejtek - a belső tér.

Az infantilis hemangioma hemangioblastokból származik. A hemangiomák sejtjei expresszálják a hemopoetikus és endothelsejteket. Ezt követően differenciált angiogén csoportot átalakítjuk egy primer vaszkuláris cső (vaszkulogenezis), és a további növekedés megy végbe a már kialakult vaszkuláris csövek azok társulását zárt érhálózat (angiogenezis). A normális érképződés teljesen megszünteti a születés és újra csak időszakokban a gyors növekedés, bizonyos betegségek és állapotok (isémia, trauma), mint kompenzáló válasz, valamint a különböző patológiás körülmények között (például, a tumorokban).

Regulation of Angiogenesis - egy komplex multifaktoriális folyamat, hanem a jelentős szabályozók a két tényező lehet azonosítani: VEGF - vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, ami függ a fázis és FRF - fibroblaszt növekedési faktor, amely emelkedik fázisban gyors proliferációt és redukáljuk, majd teljesen eltűnik a stabilizáció és a vándorlás fázisai.

Az esetek 85-90% -ában a gyermekkori hemangiómák spontán regressziónak indulnak az iskolás kor kezdete előtt, míg a beavatkozás fázisában a tumor markereket apoptózis markerek határozzák meg. A csecsemő hemangioma csökkentésének kialakulása nem egyértelmű. Ismeretes, hogy csökkentésük az emésztősejtek számának növekedésével és az apoptotikus sejtek számának ötszörös növekedésével jár együtt, amelyek egyharmadát endothelsejtek.

Az esetek 10-15% -ában a gyermekkori hemangióma beavatkozást igényel proliferatív fázisban életveszélyes miatt lokalizáció (a légutak), a helyi szövődmények (fekély, vérzés), durva kozmetikai hiba és pszichológiai traumáját.

Eddig a csecsemőkori hemangioma terápiáját eléggé szabványosították - elég hosszú ideig és nagy dózisokban a glükokortikoidokat (prednizolon vagy metilprednizolon) használták. A hormonterápia hatástalanságával második vonalbeli interferont, és hatástalanságát vinkrisztint írtak fel.

A glükokortikoidok különösen hatékonyak a korai proliferáció fázisában a VEGF magas szintjén, amely a szteroidok fő célpontja. Ezek gátolják a tumor növekedését és csökkentik annak méretét. A stabilizáció és a nem teljes remisszió gyakorisága 30-60% -ot ér el a javulás első jeleivel csak a 2-3. Az orális prednizolont rendszerint 6-9 héten 5 mg / kg dózisban adják be, majd 2-3 mg / kg dózisban 4 héten át váltakozva a következő 6 hétre. A szteroidokat ezt az adagolási rendet fokozatosan kell megszüntetni a mellékvese-válság és a hemangioma-növekedés megújulásának elkerülése érdekében.

Interferon alfa-2a vagy 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ egység / m2) indukál korai sorvadást hemangiomák nagy, vándorlásának blokkolására endoteliális és simaizom-sejtek, és a fibroblasztok csökkentésével a kollagén termelés és bázikus fibroblaszt növekedési faktor az első regresszió jeleit után 2-12 héten. Kezelést.

A vinkrisztin hatékonysága közel 100% -os dózisú, 0,05-1 mg / m ² infúzióban hetente egyszer, kezdeti invazív jeleivel 3 hetes kezelés után.

A szokásos gyógyszerek alkalmazása során azonban gyakran előfordulnak súlyos mellékhatások. Prednizolon - szürkehályog, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia, cukorbetegség, máj steatosis kezelése; interferon - láz, myalgia, leukopenia, hemolitikus anémia, pulmonitis, interstitialis nephritis; vinkrisztin - székrekedés, alsó állkapocs fájdalom, perifériás neuropátia, myelotoxicitás.

A gyermekek hemangiómái kezelésének alternatív módszerei a lézeres műtét, a szklerotizáló szerek és az embolizáló anyagok, a kriódiszedés, a sebészet vagy ezek kombinációi. Ezekben az esetekben azonban nem mindig lehetséges a kívánt eredmény elérése.

Ezért nagy érdeklődésre számot tartó új információ a vaszkuláris hiperplázia - propranolol farmakoterápiájáról - melyet régóta ismert antihipertenzív gyógyszerről -.

A propranolol nem szelektív béta-blokkoló antianginális, hipotenzív és antiarrhythmiás hatással. A nem szelektív béta-adrenoceptor blokkoló, van egy negatív kronotróp, dromo-, BATM és inotrop hatásokat (szívfrekvencia lelassul, gátolja a hővezetés és ingerelhetőség és csökkenti a szívizom összehúzódó).

Az évek során a propranolol nemcsak Felnőtteknél a magas vérnyomás kezelésére, hanem a gyermekek szívbetegek esetében a korrekció a veleszületett szívbetegségek és szívritmuszavarok. A szív- betegségek gyermekek kórházi személyzet Bordeaux (Franciaország) által vezetett Dr. S. Leaute-Labreze találtuk, hogy a propranolol gátolhatja a növekedést és indukál visszafejlődését hemangiomas. A gyermek kombinált patológia - obstruktív HCM perzisztáló nazális haemangioma követő napon a kezelés megkezdése propanolt, megjegyezték, hogy a tumor vált lágyabb és sötétebb.

A kortikoszteroidok adagja, amelyet kevés sikerrel kezelt hemangioma kezelésére alkalmaztak, csökkent, de a tumor tovább csökkent. A kortikoszteroidokkal végzett kezelés abbahagyása után a hemangioma növekedése nem folytatódott, és a felszínének a 14. Hónapra teljesen sík lett. A gyermek életét.

A második megfigyelést ugyanabban a kórházban végezték el egy olyan gyermeknél, amelynek a fej jobb oldalán elhelyezkedő felületes gyermekkori kapilláris hemangioma volt, ami nem engedte meg a jobb szem megnyitását. A kortikoszteroid kezelés ellenére a daganat tovább nőtt. Ezenkívül az MRI kimutatta az intraartikuláris struktúrák jelenlétét, amelyek a légcső és a nyelőcső kompresszióját okozzák. A páciensnek készített ultrahang emelkedett a szív kimeneténél, ami összefüggésben állt a propranolol 2 mg / kg / nap dózisú kezelésével. Hét nappal később a gyermek képes volt megnyitni a jobb szemét, és a parotisszal szembeni kialakulás jelentősen csökkent. A prednisolon-kezelést a 4. Hónapban megszüntették. Gyermek életében, a növekedés megismétlődése nem merült fel. A 9. Hónapban. A jobb szemet kielégítően nyitották meg, és nem volt komoly látáskárosodás.

Miután a szülőktől írásos beleegyezést kapott, a propranololt még kilenc gyermeknek adták, akik súlyos vagy gyulladásos gyermekek kapilláris hemangiómáit okozták. Minden betegnél, a kezelés megkezdését követő 24 órában, színváltozást figyeltek meg a hemangiómákkal szemben, az intenzív pirosról az ibolyára és a lézió észrevehető lágyulására. Ezután a hemangiomas folyamatosan regresszálódott, mígnem szinte lapos maradt, a maradék telangiectasia miatt. Szisztémás mellékhatásokat nem jelentettek.

Az alkalmazottak a Gyermek Klinikai Kórház Zürich (Svájc) végzett retrospektív adatok elemzése 2008 decemberétől 2009 decemberéig hatékonyságáról szóló propranolol elsővonalbeli kezelés érrendszeri hyperplasia, valamint annak hatását a hemodinamikai. Az értékelést homogén gyermekcsoportban végezték proliferatív problémás hemangiomákkal (2 mg / ttkg / nap). A probléma hemangiómákat definiálták hemangiomasnak, amelyek elkerülhetetlenül funkcionális vagy kozmetikai hibákkal járnak a kezelés hiányában. A vizsgálatba a 9 hónaposnál idősebb betegek, akik teljes 2 napos nozokomiális vizsgálatot végeztek, feltéve, hogy nem volt korábbi kortikoszteroid terápia. A betegek szülõi kötelesek beleegyezni a gyógyszer közvetett célú felhasználásához. A propranolol kezelés mellett nem végeztek alternatív vagy adjuváns terápiát (két csecsemő korábban sikertelenül kapott lézeres terápiát - daganatuk tovább nőtt).

Az eredményt vizuális analóg skála segítségével (VAS) becsülték, az ultrahang és adott esetben szemészeti vizsgálat alapján. A terápia érzékenységét és a hemodinamikai paramétereket a terápia kezdetétől rögzített időtartamon át rögzítettük. A vizsgálatban huszonöt gyermek vett részt (átlagéletkor 3,6 (1,5-9,1) hónap). Az átlagos követési idő 14 (9-20) hónap volt. és 14 betegnél a kezelés átlagosan 14,3 (11,4-22,1) hónap volt. átlagos kezelés időtartama 10,5 (7,5-16) hónap. Minden betegnél 7 hónap után. Megfigyeltük jelentős csökkenését szín intenzitását hemangiomas (legfeljebb - 9 VAS), és jelentős mennyiségének csökkenése hyperplasia (akár - 10-VAS). A vastagsága léziók érzékelt ultrahang, a kezelés kezdetén, és 1 hónap volt, átlagosan 14 (7-28), és 10 mm-es (5-23) mm-es volt. Gyermekeknél, akiknél a periookális helyek elváltak, az asztigmatizmus és az amblyopia 8 héten belül megszűnt. A gyógyszer teljes tolerálhatósága jó volt, nem figyeltek meg hemodinamikai változásokat. Összességében, mellékhatások a kezelés során a propranolollal nagyon kicsi összehasonlítva súlyos mellékhatásai kortikoszteroidok és az interferon-a (fejlesztési görcsös diplegia valószínűséggel 25%). Nem volt szignifikáns különbség a fogékonyság közötti mély és felületes hemangiomákat, de létrehoz egy bizonyos benyomást kelti, hogy a felületes hemangiomas hátrahagyni teleangiektazicheskie változások a bőrt, míg a mély hemangiomas nagyobb valószínűséggel teljesen eltűnik.

A 14 kezelésben részesülő beteg közül kettőben a kezelés abbahagyása után 8 héttel megfigyelték a hiperplázia enyhe újra növekedését és sötétedését. Ezeket a betegeket átrendelték a propranolol 11 és 8,5 hónapos kezeléssel. Vagy a sikeres kimenetel. A relapszusok nyilvánvalóan az esetek mintegy 20-40% -ában fordultak elő. Érdemes megemlíteni, hogy a hemangiomák ismételt növekedését a kezelés abbahagyása után 12-14 hónaposnál idősebb gyermekeknél is megfigyelték, azaz abban az időben, amikor a hiperplázia proliferációja feltételezhetően befejeződött. Ez a váratlan jelenség arra utalhat, hogy a propranolol gátolja a hemangiomák természetes növekedését. Még nem ismertek olyan jelek, amelyek a kezelés abbahagyása után a növekedés újraindulását jelezhetik. Azonban a hemangiomák recidívei általában könnyen előfordulnak, és a betegek jól reagálnak a terápia megismétlésére.

A kiválasztás szigorú kritériumai különböztek a svájci orvosok kutatásaival, amelyek különböző életkorú betegek csoportjait írják le, akik különböző hemangiómákban léptek fel, és alternatív terápiát kaptak propranolollal együtt. Megerősítették a propranolol kiváló hatását és jó tolerálhatóságát, és azt javasolták, hogy első vonalbeli gyógyszerként alkalmazzák a gyermekek hemangiómáinak kezelésére.

J. Goswamy és mtsai. Beszámoltak a propranolol (2 mg / ttkg / nap, három dózisra osztva) 12 gyermek (9 lány) használatával, átlagéletkora 4,5 hónap volt 1-9 héten át. (átlagosan - 4 hét), akik korábban kortikoszteroidokkal kezelték első vonalbeli terápiaként. A propranolol kezelésében nem volt mellékhatás, kivéve a tranziens bradycardia egy betegben, amely önmagában eltűnt. A szerzők úgy vélik, hogy a propranolol előnyös lehet a csecsemőkori hemangioma kezelésére első sorban alkalmazott gyógyszerként.

Hasonló eredményeket kaptunk YBJin et al. Egy prospektív tanulmányban, amely a propranolol elsõ vonalbeli gyógyszerként történõ alkalmazását infantilis hemangioma kezelésére 78, átlagosan 3,7 hónapos (1,1-9,2 hónap) gyermeknél. A terápia átlagosan 7,6 hónapos (2,1-18 hónap) volt. Egyhetes kezelés után a hemangioma regresszióját az esetek 88,5% -ában, 1 hónap múlva figyelték meg. - 98,7% -ban. Kezelés előtt 14 hemangióma fekélyes volt, 2 hónap után történt. Propranolol kezelés. A propranol mellékhatásai az esetek 15,4% -ában fordultak elő, a hemangiomák ismételt növekedése a kezelés abbahagyása után - 35,9%.

A. Zvulunov et al. Számolt A kezelés eredményeit propronololom (2,1 mg / kg / nap, a tartomány 1,5-3 mg / kg / nap 1-8 hónapig., átlagosan 3,6 hónap.) 42 beteg gyermekek (korosztály 7-12 hónapig) hemangiomákkal a poszt-proliferatív fázisban. A hemangiómák vizuális skálájának indexe a kezelés eredményeként 6,8-ról 2,6-ra csökkent (p <0,001). A kezelés előtt, ez az arány csökken hónapban 0,4%, és a kezelés a propranolol - 0,9% (p <0,001). A mellékhatások kismértékűek voltak, és 4 betegnél észleltek: 2 átmeneti alvászavar, 1 átmeneti dyspnoe és 1 álmosság. Semmiképpen sem szükséges a propranolol kezelés megszakítása. Ezen eredmények alapján a szerzők minden ésszerű következtetés, hogy a propranolol egyedülállóan hatékony kezelésében hemangiomát és ajánlható, mint első vonalbeli gyógyszeres kezelésére gyermekkori hemangióma nemcsak proliferáció hanem postproliferativnoy fázisban.

Így a szakirodalom szerint a propranolol 3 éves infantilis hemangioma alkalmazásának eredményei a korábban használt prednizolon, interferon, vinkristin:

• nem csak a növekedés felfüggesztése, hanem a tumor méretének 100% -os csökkenésével történő csökkenése;
• a javulás első jelei (a tumor színének és sűrűségének változása) már a kezelés első napján;
• a csecsemő hemangioma természetes folyamatának időbeli lefolyásának jelentős csökkenése;
• a glükokortikoidok törlésének lehetősége;
• kevesebb kezelés időtartama;
• ritka és visszatérő relapszus;
• kevesebb a mellékhatások száma és könnyű;
• a gyógyszer olcsósága;
• többirányú cselekvési mechanizmus.

Nézzük részletesebben a propranolol hatásmechanizmusát. A propranolol a hemangioma hajói szűkülését okozza. Amint az jól ismert, hogy annak szabályozása különböző endogén tényezők, amelyek között a kulcsfontosságú szerepét, az autonóm idegrendszer neurotranszmitter adrenalin, hogy okozhat érszűkületet aktiválásával béta1-adrenerg receptorok, vagy vazodilatáció aktiválásával a béta2-adrenerg receptorokat. Az oxigén és a szén-dioxid parciális nyomásától függően az edények hangja ennek megfelelően nő vagy csökken. Továbbá, a hang van szabályozva, és más mediátorok, amelyek vagy összehúzzák hajók (endothelin-1, angiotenzin II, vazopresszin), vagy táguló őket (prosztaciklin, nitrogén-oxid és a dopamin).

Értágító hatású adrenalin okozta béta2-adrenoceptor által közvetített aktiválás egy lépcsőzetes biokémiai átviteli jel. Az adrenalin-aktivált béta2-receptorok kölcsönhatásba lépnek a Gs-proteinnel az endothelsejtekben. Ez a trimer GTP-kötő fehérje, a kölcsönhatás a receptor hőmérsékleten bomlik-alegység, amely a csere a GDP GTP-re van kapcsolva, és a béta-gamma-alegység (akkor rendelkeznek belső aktivitás), az a-alegység kölcsönhatásba lép membrán enzim adenilát-ciklázt. Az adenilát-cikláz katalizálja a ATP át ciklikus AMP-t (cAMP), amely arra szolgál, mint egy második messenger, és aktiválja a protein kináz A (cAMP-függő kináz A). Az aktivált katalitikus alegység A kináz foszforilezi különböző fehérjék, amelyek szubsztrátjai. Ez átirányítja a foszfátcsoportot az ATP-ből egy specifikus aminosavcsoportba (sorozat vagy treonin). Az endoteliális sejtekben aktivált A-kináz stimulálja NO-szintáz, amely megnöveli a NO termelését és felszabadulását. NO diffundál simaizomsejtek, viszont aktiválja az oldható guanilát-cikláz, amely katalizálja a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP). Ez utóbbi aktiválja a protein kináz G-t, amely a miozin foszforilezésével vaszkuláris relaxációt indukál.

A propranolol gátolja az adrenalin vasodilatator hatását a béta-adrenoreceptorok blokkolásával. Az erek szűkülése következtében a tumor véráramlása csökken, a tumor színe megváltozik, intenzitása a kezelés megkezdése után 1-3 nappal enyhébb lesz.

1. Értágulatot. Az érrendszeri tónusszabályozás, a béta-adrenerg agonista az NO-kibocsátás révén értágulást okoz. Ezzel szemben a béta-adrenerg antagonisták, mint például a propranolol érösszehúzódást okoznak (a szintézis gátlásával és a NO felszabadításával).
2. Az angiogenezis. Béta-adrenerg agonisták stimulálják a szintézisét pro-angiogén faktorok (növekedési faktorok (VEGF és bFGF) és a mátrix metalloproteinázok (MMP-2 és MMP-9)), és aktiválja a pro-angiogén kaszkádok (ERK / MAPK), hogy kíséri megnövekedett angiogenezis. A propranolol csökkenti a szintjét a proangiogén fehérjét és gátolják a kaszkád az ERK / MAPK, amely csökkenése kíséri az angiogenezis.
3. Apoptózist. Béta-adrenerg agonisták gátolják az apoptózist src-vel. Ezzel szemben a béta-blokkolók apoptózist jeleznek.

A propranolol szintén csökkenti a VEGF expresszióját. A proliferatív fázisában hemangioma képződését növeli kollagenáz IV, proangiogén faktorok, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), és, kisebb mértékben, a fibroblaszt növekedési faktor. A hemangioma involuciójával a képződésük csökken. A metalloproteináz szöveti inhibitora (TIMP) csak a hemangioma invubáció fázisában fejeződik ki. Amikor hipoxia növeli VEGF-expresszió növekedése miatt a transzkripciós faktor, hipoxia indukálható HIF-la: oxigénhiány vezet megnövekedett intracelluláris koncentrációjához HIF-la aktív formában. HIF-la transzkripcióját indukálja a VEGF-gén, ami a megnövekedett az endotélsejtek proliferációját és a környező szekretált proteázok (metalloproteázok), amelyek szükségesek a átszervezése extracelluláris mátrix differenciálódás koordinációs vaszkuláris sejtek (endoteliális sejtek, simaizom sejtek, periciták) és az angiogenezist. Az újonnan képződött véredények növeli az oxigén, ami csökkenéséhez vezet az aktív formájában HIF-la szintek és az ezt követő a VEGF expresszióját. Következésképpen vannak fiziológiai mechanizmusok az angiogenezis szabályozására, amikor az oxigén parciális nyomása megváltozik.

Fontos, a VEGF-expresszió szabályozható nemcsak az oxigén parciális nyomása (segítségével a HIF-la), hanem az adrenerg stimuláció. Kimutatták, hogy az epinefrin és a noradrenalin elősegítheti a VEGF expresszióját. Src - egy közvetítő protein kináz A, amely tartozik a család a citoplazmatikus tirozin kináz részt vesz a jelátviteli kaszkádban extracelluláris szignál-függő kinázok (ERK) / mitogenstimuliruemyh protein kinázok (MAPK). ERK és MAPK szerin / treonin-kinázok foszforilálják nukleáris transzkripciós faktorok, amelyek szabályozzák a kifejezés a sok részt vevő gének szabályozásában proliferáció. VEGF maga pro-angiogén hatások, legalább részben aktiválása által okozott az ERK / MAPK kaszkád. Ezért, ha serkenti a béta2-adrenoceptor endotél sejtek szaporodását lehet aktiválni két különböző mechanizmussal: aktivitásának növelésére a jelátviteli ERK / MAPK (valószínűleg src, nem-cellás receptor) és felszabadulásának indukálását VEGF, amely maga is aktiválhatja a kaszkád az ERK / MAPK . Ezért a béta-blokkolók, például a propranolol, csökkentik a VEGF expresszióját, gátolják az angiogenezist. Figyelembe véve, hogy az endoteliális sejt proliferatív rendellenesség kritikus patogenezisében hemangiomák, a képesség, hogy gátolják a béta-blokkolók a VEGF-aktivitás is magyarázható, hogy kifejezett hatása van a proliferációjára hemangiómák. Érdekes megjegyezni, hogy hasonló hatást határoztunk meg a kortikoszteroidokra, amelyeket még mindig használnak a hemangiomák kezelésére.

Egy másik jellemzője a béta-blokkolók az ő hatása az a mátrix metalloproteinázok (MMP), kapcsolatos oldható és membránhoz kötött proteázok katalizálja a bomlás és a transzformációs az extracelluláris mátrix fehérjék. Ezek fontos szerepet játszanak az élettani és kórélettani folyamatokban, mint például sejtek proliferációját, a migráció és adhéziós, embriogenezis, sebgyógyulás és az angiogenezis részt vesz a tumor növekedését és a metasztázist. Fiziológiás körülmények között, az MMP szabályozzák különböző szinteken: transzkripciós aktiválását inaktív prekurzorok (tsimogenov), interakció komponenseket az extracelluláris mátrix, és gátlása az endogén inhibitorok, például TIMP.

A hemangiomákban szenvedő gyermekeknél a proliferatív fázisban megvizsgálták az MMP-2 és MMP-9 izoenzimek fokozott szintjét a vérben és a szövetekben. Az MMP-9 részt vesz az endoteliális sejtek migrációjában és a tubulogenezisben (az angiogenezis kezdeti stádiumában). Kimutatták, hogy az MMP-9 gátlása lelassítja az emberi microvessel endothelsejtjeinek angiogenezisét.

Bizonyíték van arra, hogy az MMP-9 és az MMP-2 expresszióját béta-adrenoreceptorok szabályozzák. Az agonisták (epinefrin és noradrenalin) által okozott MMP-2 és MMP-9 fokozott expresszióját a propranolol gátolja. Az MMP-9 propranolol expressziójának csökkenése az endothel sejtek tubulogenezisének gátlásához vezet, ami a propranolol antiangiogén hatásának mechanizmusa.

Az apoptózis folyamatát számos kapszával, procapsázzal és a 2-es limfóma B-sejtcsaládjával (bcl-2) szabályozzák. A hemangiomák proliferatív fázisában alacsony az apoptózis szintje. Az invubálási fázisban azonban az apoptózis gyakorisága 5-szeresére emelkedik, és a bcl-2 fehérje gátló apoptózisának expressziója párhuzamosan csökken. A propranolollal béta-adrenerg receptorok blokkolása apoptózist indukálhat különböző sejtekben: endothelsejtekben vagy hasnyálmirigyrákos sejtekben. Érdekes, béta1 - szelektív blokkoló metoprolol szignifikánsan kevésbé kifejezett apoptotikus hatását és a béta2 - szelektív blokkoló butoksamin indukál több apoptózist képest propranolol. Következésképpen az apoptózis indukálása lehet egy másik lehetséges mechanizmus a propranolol terápiás hatására a gyermekek hemangiómáinak ellen.

A propranolol minden előnyével, mint minden gyógyszerre, nem hiányoznak a hiányosságok - mellékhatások. Ez egy jól ismert bradycardia, hipotenzió, AV-blokád, bronchospasmus (általában atópiás gyermekeknél), Raynaud-szindróma, ritkán - bőr-allergiás reakciók.

Ha az ilyen jogsértések eredetileg jelen vannak, ez ellentétes a propranolol kinevezésével. Ezért a betegek körültekintően választanak ki a terápia megkezdése előtt. A béta-blokkolók használatát el kell kerülni az élet első hetében, amikor az újszülöttek fokozatosan eléri az optimális tejbevitel szintjét és a spontán hipoglikémia kialakulásának esélyei magasak. A legtöbb kezeléssel kezelt hemangiomát tartalmazó csecsemők régebbiek és megfelelő táplálkozási állapotuk van.

A propranolol használják kisgyermekek különböző indikációk (magas vérnyomás, veleszületett szívbetegségek, szupraventrikuláris tachycardia, hosszúkás QT intervallum szindróma, pajzsmirigy-túlműködés) dózisban 8 mg / kg / nap. A kezelés hemangiomas propranolol megfigyelt komplikációk, mint például alacsony vérnyomás, lassú szívverés és sinus hipoglikémia, amely nem volt súlyos klinikai jelentősége, de rámutatott arra, hogy az alapos ellenőrzést és a csecsemők és propranolol kezelésére hemangiomas. Lehetséges bungy hatásai propranolol sokkal minimális klinikai jelentősége összehasonlítva súlyos mellékhatások (spasztikus diplegia) korábban használt anti-angiogén szerek, például az interferon-a. A kortikoszteroid terápia nemkívánatos hatásai szintén jól ismertek.

A propranolol javasolt dózisa 2-3 mg / ttkg 2-3 dózisban nem veszi figyelembe a betegek egyéni jellemzőit. A propranolol biotranszformációjának mértéke szignifikánsan különbözik a különböző betegeknél, és ezzel összefüggésben, ha a gyógyszer ugyanazon dózisát adják be, olyan koncentrációkat kaphatunk, amelyek egymástól 10-20-as faktort különböznek. Ennek oka, hogy a propranolol metabolizálódik a citokróm B-450 CYP2D6 izoenzim részvételével, amelynek genetikai polimorfizmusa van. Az egész népesség lassú, gyors és normális metabolizáló hatású. A CYP2D6 gén mutációjának eredménye lehet ennek az enzimnek a szintézisének hiánya, egy defektív, hiányzó aktivitású vagy csökkent aktivitású szintézis. A lassú metabolizáló szerek aránya a különböző etnikai csoportok körében igen nagy. Ismeretes, hogy az európai lakosság, köztük az oroszok között 5-10% -uk van.

A klinikai jelentősége lassú anyagcsere - hatásának növelésére rendelt a szokásos terápiás dózisú propranolol és sokkal gyakoribb és korai (csökkenése miatt clearance) a fejlesztés a mellékhatásokat, például alacsony vérnyomás, bradycardia, AV-blokk és a hörgőgörcs.

A CYP2D6 gyors metabolizálószerei egy mutáns allél hordozói, ami a CYP2D6 gén kétszeresének (megkettőzésének).

Az ilyen betegeknél a gyorsított biotranszformáció és a gyógyszer elhagyása következtében a terápiás hatás csökkenése várható, ezért a propranololt 3 mg / kg-os vagy annál gyakoribb napi 4-szeres dózisban kell adagolni.

Azonban még a normál szinten hosszú ideig a propranolol anyagcsere alkalmazása csökkenéséhez vezet a biológiai átalakítás a gyógyszer, amely kíséri növekedése eliminációs felezési időszakban. Ennek megfelelően, ez csökkenteni kell gyakori beadást, vagy, hogy csökkentse az adagot 1 / 4-1 / 2 a kezdeti érték. Ezért nem lenne megfelelő betegeknél gyermekkori hemangioma felírása előtt propranolol határozza meg a kezdeti aktivitásának CYP2D6, amely azonosítja a csoport ember lassú, gyors és normális anyagcsere propranolol, hogy válassza ki a megfelelő adagolási rendet kap a beteg érdekében, hogy optimalizálja a dózis propranolol és a terápiás hatás. Ugyanakkor a lehetetlensége meghatározására citokróm P450 izoenzimek lehet kezdeni kezelés propranolol a kezdő adag 1 mg / kg, a vételi frekvencia 2-szer naponta, és hiányában kifejezettebb szívritmus változása, vérnyomás vagy bármely más mellékhatás emelje meg a az ajánlott szint 2 mg / kg naponta háromszor.

A fentiek alapján a szerzők a következõ taktikát javasolják a propranolol elôírt betegek monitorozására.

A propranolol felírása után az első 6 órában a vérnyomást és a pulzust minden órában megfigyelik. A mellékhatások hiányában a gyermek otthoni kezelésre kerül, majd 10 nappal később, majd havonta egyszer ellenőrizve - a gyógyszer tolerálhatóságának felmérése céljából. Ebben az esetben mértük a vérnyomást és a pulzust, a súlyt (dózismódosítás esetén). Ha lehetséges, a daganat ultrahangmérését a kezelés 60. Napján végezzük. Minden egyes látogatáskor a daganatot fényképezzük. A daganat mérésére rendszeres centiméteres szalag is használható.

A propranolol gyermekgyógyászati hemangioma kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatokat az RCCH (Moszkva) területén végezték.

A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározza a kezelés indikációit, a kezelés módját, a gyógyszerterápia nyomon követését és az angiogenezis-blokkolók infantilis hemangioma kezelésére vonatkozó hatékonysági kritériumokat.

Az infarktusos hemangiomában szenvedő betegeket a proliferáció szakaszában választották (45 beteg 2 hónap és 1,5 év között). A vizsgálat nem tartalmazta a béta-blokkolók kinevezésével szemben ellenjavallt betegeket.

A vizsgálatban résztvevő összes betegnek 6 hónapig propranololt adtak. A kezdő adag 1 mg / kg / nap. Egy nem kimutatható daganatregresszióval a dózist 3 mg / kg / napra emelték, vagy prednizolont adtak hozzá, továbbá 1 évnél régebbi betegekben endovaszkuláris elzáródást hajtottak végre.

A kezelés megkezdése előtt részletes leírást adtak a helyi állapotról és a fotózásról. A terápia kijelölése után 7 napig a helyi állapotot naponta, majd havonta egyszer értékelték.

A terápia biztonságosságának meghatározása a betegek kezelésének kijelölése előtt az elektrokardiográfiát a pulzusszám és az atrioventricularis conduction értékelésével végeztük el. Az első 7 nap alatt. A pulzusszámot naponta mértük, és a hetedik napon elektrokardiográfiát (a továbbiakban havonta) végeztünk. A 10 évesnél idősebb betegeket szintén monitorozták az artériás vérnyomás és a külső légzési funkciók tekintetében.

A bradycardia, a II-III fokú atrioventricularis blokádok, az artériás hipotónia és a bronchiális obstrukció kialakulásával a kezelést megszüntették.

Az eredményeket a növekedés megállításával és a hemangioma méretének csökkentésével csökkentettük, csökkentve annak sűrűségét és fényességét, valamint a daganat felületén fellépő trofikus rendellenességek gyógyulását és a negatív klinikai dinamika hiányát.

A hat hónapos kezelés 10 betegnél történt, 6 betegnél a kezelés folytatódott a mellékhatások miatt, 29 a kezelés folytatódott. A kezelést befejező összes betegnél a hemangioma teljes regressziója volt, de három esetben a propranol dózisának emelkedéséhez és az egyikhez endovaszkuláris elzáródás szükséges. A folyamatos kezelés során a hemangiomák a regresszió különböző szakaszaiban vannak, de a regresszió mértéke változó. A 11 beteg nem elegendő, hogy a szükséges korrekciókat kezelés: dóziseszkalációs propronalola (10 beteg), hozzátéve, más terápiákkal, beleértve a rendeltetési kortikosterioidov (3 páciens) és endovaszkuláris elzáródás (5 beteg).

Vizsgálataink eredményeként azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a propranolol hatékony és eléggé biztonságos a gyermeki hemangioma kezelésében, és első vonalbeli készítményként alkalmazható. Egy kifejezett terápiás hatását propranolol növekedésére hemangiomák lehet hajtott három molekuláris mechanizmusok: az érösszehúzódás, az angiogenezis gátlása és az apoptózis indukcióját. Mindegyikük részt vehet a kezelés minden szakaszában: korai (a hemangiomák felületének színváltozása), intermedier (a hemangioma növekedésének megállítása) és késői (a daganat regressziója). Az apoptózis nem mindig vezet a hemangioma teljes regressziójához, és a propranolol-kezelés abbahagyása után növekedése újraindulhat. A kezelésnek a hemangioma proliferatív fázisának befejezéséig kell tartania. A betegek optimális adagolására szolgáló protokoll kidolgozásához további kutatásra van szükség.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Méz. Tudományok AA Mylnikov, Cand. Méz. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Új lehetőségek a csecsemő hemangiomák kezelésére propranolol segítségével // Praktikus orvoslás. 8 (64) 2012. December / 1. Kötet

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],