Új lehetőségek a csecsemőkori haemangiomák propranolollal történő kezelésében

Az infantilis hemangióma (IH) egy gyakori jóindulatú érdaganat, amely főként koraszülötteknél és lánycsecsemőknél fordul elő, túlnyomórészt a fejen és a nyakon lokalizálódik. Az időre született újszülöttek előfordulása különböző szerzők szerint 1,1-2,6% és 10-12% között mozog. Az infantilis hemangiómát születéskor vagy röviddel azután diagnosztizálják. Az infantilis hemangióma egyik jellemzője a gyors növekedés lehetősége az élet első heteiben és hónapjaiban, ami durva kozmetikai hiba kialakulásával és az életfunkciók zavarával jár.

A hemangiómák az érrendszeri rendellenességek nagy csoportjába tartoznak. E patológia vizsgálata során számos különböző osztályozást fejlesztettek ki. Ez a munka a Nemzetközi Érrendszeri Rendellenességek Tanulmányozásáért Társaság (ISSVA) által javasolt, a világgyakorlatban elfogadott osztályozáson alapul, amely szerint minden érrendszeri rendellenességet érrendszeri daganatokra és érrendszeri malformációkra (fejlődési rendellenességekre) kell osztani.

A csecsemőkori hemangióma a leggyakoribb érrendszeri daganat. A veleszületett hemangiómák (CH) hasonlóak a csecsemőkori hemangiómákhoz. Sajátosságuk a maximális méhen belüli daganatnövekedés, amely születéskor gyakran nagy méreteket ér el, és a már megkezdődött spontán regresszió megnyilvánulásaként nekrózisos gócok is előfordulhatnak.

Ritka érrendszeri daganatok közé tartoznak a bojtos angiomák és a Kaposiform hemangioendotheliomák; ezek kombinálódhatnak konsumpciós trombocitopéniával (Kazakh-Merritt szindróma).

Az érrendszeri rendellenességek általában vagy nem láthatók születéskor, vagy hemangiómaként álcázva jelennek meg. Nem jellemző rájuk sem spontán regresszió, sem gyors növekedés. A fiziológiás nyújtás időszakaiban a lézió térfogatának növekedése lehetséges.

A csecsemőkori hemangioma fejlődése négy fázison megy keresztül. Az első fázist (gyors proliferáció) a gyors növekedés jellemzi, majd a tumor növekedése lelassul, és lassú proliferációs fázis következik be. A stabilizációs fázisban a tumor nem növekszik, az involúciós fázisban pedig fordított fejlődésen megy keresztül.

A legtöbb betegnél a gyors proliferációs fázis 1-4 hónapig, a lassú proliferációs fázis legfeljebb 6 hónapig, a stabilizációs fázis legfeljebb egy évig tart, egy év után pedig az involúciós fázis következik be.

Az endothelsejtek kóros növekedése kulcsszerepet játszik a csecsemőkori hemangióma patogenezisében. Az embriogenezis során a mezodermából vérerek és vérsejtek képződnek. Specifikus angiogenezis aktivátorok hatására a mezoderma hemangioblasztokká differenciálódik, és egyenetlenül tömörödve angiogén csoportokat alkot: az angiogén csoport külső sejtjeiből endothelsejtek, a belsőkből pedig vérsejtek alakulnak ki.

A csecsemőkori hemangióma hemangioblasztokból származik. A hemangióma sejtek hematopoietikus és endoteliális sejtek markereit expresszálják. Ezt követően a differenciált angiogén csoport primer érrendszeri csővé alakul (vaszkulogenezis), majd a már kialakult érrendszeri csövek növekedése, egyesülésük zárt érrendszeri hálózattá (angiogenezis). A normális angiogenezis a születéssel teljesen megszűnik, és csak a gyors növekedés időszakaiban, bizonyos betegségekben és állapotokban (iszkémia, trauma) kompenzációs reakcióként, valamint különféle kóros állapotokban (például tumorok) folytatódik.

Az angiogenezis szabályozása összetett, többtényezős folyamat, de két tényező azonosítható fő szabályozóként: a VEGF - vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a fázistól függően, és az FRF - fibroblaszt növekedési faktor, amely a gyors proliferáció fázisában növekszik, a stabilizáció és az involúció fázisaiban pedig csökken, majd teljesen eltűnik.

Az esetek 85-90%-ában az infantilis hemangiómák spontán regresszión mennek keresztül iskoláskor előtt, az involúciós fázisban pedig apoptózis markereket határoznak meg a tumorsejtekben. Az infantilis hemangióma redukciójának kezdeti mechanizmusa nem tisztázott. Ismert, hogy csökkenésük a hízósejtek számának növekedésével és az apoptotikus sejtek számának ötszörös növekedésével jár, amelyek egyharmada endoteliális.

Az esetek 10-15%-ában a csecsemőkori hemangiómák proliferatív fázisban beavatkozást igényelnek az életveszélyes lokalizáció (légúti), helyi szövődmények (fekély és vérzés), súlyos kozmetikai hiba és pszichológiai trauma miatt.

Eddig a csecsemőkori hemangióma terápiája meglehetősen standardizált volt - a glükokortikoidokat (prednizolont vagy metilprednizolont) meglehetősen hosszú ideig és nagy dózisban alkalmazták. Ha a hormonterápia hatástalan, akkor egy második vonalbeli gyógyszert, interferont, ha pedig az nem hatásos, akkor vinkrisztint írnak fel.

A glükokortikoidok különösen hatékonyak a korai proliferációs fázisban, magas VEGF-szinttel, amely a szteroidok fő célpontja. Gátolják a tumor növekedését és csökkentik annak méretét. A stabilizáció és a hiányos remisszió gyakorisága eléri a 30-60%-ot, a javulás első jelei csak a 2-3. héten jelentkeznek. A prednizolont per os általában 5 mg/kg dózisban írják fel 6-9 hétig, majd 2-3 mg/kg dózisban további 4 hétig, váltakozó bevétellel - a következő 6 hétben. Az ilyen adagolási rendű szteroidokat fokozatosan kell abbahagyni a mellékvese-krízis és a hemangioma növekedésének újraindulásának elkerülése érdekében.

Az interferon alfa-2a vagy 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) a nagy hemangiómák korai involúcióját idézi elő az endothel- és simaizomsejtek, valamint a fibroblasztok migrációjának blokkolásával, a kollagén és a bázikus fibroblaszt növekedési faktor termelésének csökkentésével, a regresszió első jelei 2-12 hetes kezelés után jelentkeznek.

A vinkrisztin hatékonysága közel 100% 0,05-1 mg/m2 adagolási rend mellett, heti egyszeri infúzióban ^{adva, a visszaesés kezdeti jelei 3 hét kezelés után jelentkeznek.}

A standard gyógyszerek alkalmazása során azonban gyakran jelentkeznek súlyos mellékhatások. Prednizolonnal történő kezelés esetén - szürkehályog, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia, cukorbetegség, májzsírosodás; interferonnal történő kezelés esetén - láz, izomfájdalom, leukopénia, hemolitikus anémia, pulmonitis, intersticiális nephritis; vinkrisztinnel történő kezelés esetén - székrekedés, alsó állkapocs-fájdalom, perifériás neuropátia, mielotoxicitás.

A csecsemőkori hemangiómák alternatív kezelési módjai közé tartozik a lézeres sebészet, a szklerotizáló és embolizáló szerek, a kriodestrukció, a műtét, vagy ezek különböző kombinációi. Azonban még ezekben az esetekben sem mindig lehetséges a kívánt eredmény elérése.

Ezért nagy érdeklődést váltott ki az új információ egy ígéretes gyógyszerről az érrendszeri hiperplázia farmakoterápiájában - a propranololról, amely régóta ismert vérnyomáscsökkentő gyógyszerként.

A propranolol egy nem szelektív béta-blokkoló, amely antianginás, hipotenzív és antiaritmiás hatásokkal rendelkezik. Nem szelektíven blokkolja a béta-adrenerg receptorokat, negatív krono-, dromo-, batmo- és inotrop hatással rendelkezik (lassítja a szívfrekvenciát, gátolja az ingerületvezetést és az ingerlékenységet, csökkenti a szívizom összehúzódási képességét).

A propranololt évek óta nemcsak felnőtteknél alkalmazzák magas vérnyomás kezelésére, hanem szívbetegségben szenvedő gyermekeknél is veleszületett szívhibák és aritmiák korrekciójára. A gyermekek szívbetegségeinek kezelése során a Dr. S. Leaute-Labreze vezette bordeaux-i kórház (Franciaország) munkatársai felfedezték, hogy a propranolol gátolhatja a hemangiómák növekedését és visszafejlődését okozhatja. Egy kombinált patológiában - obstruktív hipertrófiás kardiomiopátiában és perzisztáló nazális hemangiomában - szenvedő gyermeknél a propanolol-kezelés megkezdése utáni napon azt figyelték meg, hogy a daganat puhábbá és sötétebbé vált.

A hemangióma kezelésére korábban kevés sikerrel alkalmazott kortikoszteroidok adagját csökkentették, de a daganat tovább zsugorodott. A kortikoszteroid-kezelés leállítása után a hemangióma nem nőtt újra, és a gyermek életének 14. hónapjára a felszíne teljesen ellaposodott.

A második megfigyelést ugyanebben a kórházban egy olyan gyermeknél végezték, akinél egy felületes infantilis kapilláris hemangioma lokalizálódott a fej jobb oldalán, ami megakadályozta a jobb szem kinyitását. A kortikoszteroidokkal végzett kezelés ellenére a daganat tovább nőtt. Ezenkívül az MRI intracervicalis elváltozások jelenlétét mutatta ki, amelyek a légcső és a nyelőcső kompresszióját okozták. A betegen végzett ultrahang a perctérfogat növekedését mutatta, amivel összefüggésben a propranolollal történő kezelést 2 mg/kg/nap dózisban kezdték meg. Hét nappal később a gyermek képes volt kinyitni a jobb szemét, és a fültőmirigy közelében lévő tömeg mérete jelentősen csökkent. A prednizolonnal végzett kezelést a gyermek életének 4. hónapjában abbahagyták, és a növekedésben nem volt visszaesés. A 9. hónapra a jobb szem kielégítően kinyílt, és súlyos látáskárosodást nem észleltek.

Miután a szülőktől írásos beleegyező nyilatkozatot szereztek, további kilenc, súlyos vagy eltorzító csecsemőkori kapilláris hemangiómában szenvedő gyermeknél kezdték el a propranolol-kezelést. Minden betegnél a hemangiómák színe intenzív vörösről lilára változott, és a lézió észrevehetően lágyult a kezelés megkezdését követő 24 órán belül. A hemangiómák ezután tovább regresszáltak, amíg majdnem ellaposodtak, a bőrön reziduális telangiektázia maradt fenn. Szisztémás mellékhatásokról nem számoltak be.

A Zürichi (Svájc) Gyermekklinikai Kórház munkatársai retrospektív elemzést végeztek a 2008 decembere és 2009 decembere közötti időszak adatain a propranolol hatékonyságáról, mint első vonalbeli gyógyszerről az érrendszeri hiperplázia kezelésében, valamint a hemodinamikára gyakorolt hatásáról. Az értékelést proliferáló, problémás hemangiómákkal küzdő gyermekek homogén csoportján végezték, akiket propranolollal (2 mg/kg/nap) kezeltek. A problémás hemangiómákat olyan hemangiómákként definiálták, amelyek kezelés hiányában elkerülhetetlenül funkcionális vagy kozmetikai hibákhoz vezetnek. A vizsgálatban 9 hónapos vagy annál fiatalabb betegek vettek részt, akik teljes körű, 2 napos kórházi vizsgálaton estek át, és akik korábban nem kaptak kortikoszteroid terápiát. A betegek szüleinek beleegyezésüket kellett adniuk a gyógyszer nem indikált célú alkalmazásához. A propranolol kezelésen kívül semmilyen alternatív vagy adjuváns terápiát nem alkalmaztak (két csecsemőt korábban sikertelenül kezeltek lézerterápiával - daganataik mérete tovább nőtt).

Az eredményt vizuális analóg skála (VAS) segítségével készített fényképekkel, ultrahangadatokkal és szükség esetén szemészeti vizsgálattal értékelték. A terápiára adott választ és a hemodinamikai paramétereket a terápia kezdetétől fogva hosszú időn keresztül, meghatározott időpontokban rögzítették. Huszonöt gyermek (átlagéletkor 3,6 (1,5-9,1) hónap) vett részt a vizsgálatban. Az átlagos követési idő 14 (9-20) hónap volt, és 14 beteg fejezte be a kezelési kúrát átlagosan 14,3 (11,4-22,1) hónapos korban, az átlagos kezelési időtartam 10,5 (7,5-16) hónap volt. 7 hónap elteltével minden betegnél a hemangioma festődés intenzitásának jelentős csökkenése (-9-re a VAS szerint) és a hiperplázia méretének jelentős csökkenése (-10-re a VAS szerint) volt megfigyelhető. Az ultrahanggal kimutatott átlagos lézióvastagság a kezelés kezdetén és 1 hónap elteltével 14 (7-28) mm, illetve 10 (5-23) mm volt. A szemkörnyéki területek elváltozásaival küzdő gyermekeknél az asztigmatizmus és az amblyopia 8 héten belül megszűnt. A gyógyszer összességében jó tolerálhatóságot mutatott, hemodinamikai változásokat nem észleltek. Általánosságban elmondható, hogy a propranolollal végzett kezelés során jelentkező mellékhatások nagyon enyhék a kortikoszteroidok és az interferon-a súlyos mellékhatásaihoz képest (spastikus diplegia kialakulása akár 25%-os valószínűséggel). A mély és a felületes hemangiómák között nem találtak szignifikáns különbséget az érzékenységben, de az a benyomás alakult ki, hogy a felületes hemangiómák telangiektatikus elváltozásokat hagynak maguk után a bőrben, míg a mély hemangiómák nagyobb valószínűséggel tűnnek el teljesen.

A kezelést befejező 14 beteg közül kettőnél a terápia leállítása után 8 héttel a hiperplázia enyhe újranövekedését és sötétedését figyelték meg. Ezeket a betegeket 11, illetve 8,5 hónapig ismételten propranolollal kezelték, sikeres eredménnyel. Az esetek körülbelül 20-40%-ában kiújulás jelentkezett. Figyelemre méltó, hogy a hemangiómák újranövekedését a terápia leállítása után 12-14 hónaposnál idősebb gyermekeknél is megfigyelték, azaz abban az időpontban, amikor a hiperplázia proliferatív fázisa feltételezhetően már befejeződött. Ez a váratlan jelenség arra utalhat, hogy a propranolol késlelteti a hemangiómák természetes növekedését. A kezelés leállítása utáni újranövekedés lehetőségére utaló jelek még nem ismertek. A hemangiómák kiújulása azonban általában enyhék, és a betegek jól reagálnak az ismételt kezelésre.

A svájci orvosok által végzett tanulmányokat szigorú kiválasztási kritériumok alapján különböztették meg, különböző korú, különböző stádiumú és lefolyású hemangiómás betegek csoportjait írták le, akik a propranolollal együtt alternatív terápiában is részesültek. A propranolol kiváló hatását és jó tolerálhatóságát megerősítették, és javasolták első vonalbeli gyógyszerként történő alkalmazását a gyermekkori hemangiómák kezelésében.

J. Goswamy és munkatársai propranolol (2 mg/kg/nap, 3 adagra osztva) alkalmazásáról számoltak be 12 gyermeknél (9 lány), akiknek átlagéletkora 4,5 hónap volt, 1-9 héten keresztül (átlagosan 4 hét), akiket korábban kortikoszteroidokkal kezeltek első vonalbeli terápiaként. A propranolol-kezelésnek nem voltak mellékhatásai, kivéve egy betegnél az átmeneti bradycardiát, amely spontán megszűnt. A szerzők szerint a propranolol első vonalbeli gyógyszerként előnyben részesített lehetőség lehet az infantilis hemangioma kezelésében.

Hasonló eredményeket kaptak YBJin és munkatársai egy 78, átlagosan 3,7 hónapos (1,1-9,2 hónapos) gyermeknél végzett prospektív vizsgálatban, amelyben a propranololt első vonalbeli gyógyszerként vizsgálták csecsemőkori hemangióma kezelésére. A terápia átlagosan 7,6 hónapig (2,1-18,3 hónapig) tartott. Egy hét kezelés után a hemangióma regresszióját az esetek 88,5%-ában, 1 hónap után pedig 98,7%-ában figyelték meg. A kezelés előtt 14 betegnél fordult elő hemangióma fekélyesedése, amely 2 hónapos propranolol-kezelés után megszűnt. A propranolol enyhe mellékhatásait az esetek 15,4%-ában, a kezelés leállítása után pedig visszatérő hemangióma-növekedést figyeltek meg 35,9%-ában.

A. Zvulunov és munkatársai 42, posztproliferatív fázisban lévő hemangiómás gyermek (7-12 hónapos életkor) propranolollal (2,1 mg/kg/nap, 1,5-3 mg/kg/nap tartományban, 1-8 hónapon keresztül, átlagosan 3,6 hónap) végzett kezelés eredményeiről számoltak be. A vizuális hemangioma skála indexe a kezelés eredményeként 6,8-ról 2,6-ra csökkent (p < 0,001). A kezelés előtt az index értéke havonta 0,4%-kal, a propranolollal végzett kezelés alatt pedig 0,9%-kal csökkent (p < 0,001). A mellékhatások enyhék voltak, és 4 betegnél figyeltek meg: 2 betegnél átmeneti alvászavar, 1 betegnél átmeneti nehézlégzés, 1 betegnél pedig álmosság jelentkezett. Egyetlen esetben sem volt szükség a propranolollal végzett kezelés megszakítására. Ezen eredmények alapján a szerzők ésszerű következtetésre jutnak, hogy a propranolol egyedülálló hatékonysággal rendelkezik a hemangiómák kezelésében, és első vonalbeli gyógyszerként ajánlható a csecsemőkori hemangiómák kezelésére nemcsak a proliferatív, hanem a posztproliferatív fázisban is.

Így a szakirodalom szerint a propranolol 3 éves alkalmazásának eredményei csecsemőkori hemangiómában a gyógyszer nyilvánvaló előnyeit mutatják a korábban alkalmazott prednizolonnal, interferonnal és vinkrisztinnel szemben:

• nemcsak a növekedés megállítása, hanem a daganat méretének csökkentése is 100%-os eredménnyel;
• a javulás első jelei (a daganat színének és sűrűségének változása) már a kezelés első napján jelentkeznek;
• a csecsemőkori hemangióma természetes lefolyásának jelentős csökkenése;
• a glükokortikoidok elhagyásának lehetősége;
• rövidebb kezelési időtartam;
• ritka és kezelhető relapszusok;
• kevesebb és enyhébb mellékhatás;
• a gyógyszer olcsósága;
• többirányú hatásmechanizmus.

Vizsgáljuk meg részletesebben a propranolol hatásmechanizmusát. A propranolol a hemangióma érösszehúzódását okozza. Mint ismert, ezt különféle endogén tényezők szabályozzák, amelyek közül a kulcsszerepet az autonóm idegrendszer mediátora, az adrenalin játssza, amely a béta1-adrenoreceptorok aktiválásával képes érösszehúzódást, vagy a béta2-adrenoreceptorok aktiválásával értágulatot okozni. Az oxigén és a szén-dioxid parciális nyomásától függően az érrendszer tónusa ennek megfelelően növekszik vagy csökken. Ezenkívül ezt a tónust más mediátorok is szabályozzák, amelyek vagy összehúzzák az ereket (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresszin), vagy tágítják azokat (prosztaciklin, nitrogén-monoxid, dopamin).

Az adrenalin értágító hatását, melyet a béta2-adrenoreceptorok aktiválása okoz, biokémiai jelátviteli kaszkád közvetíti. Az adrenalin által aktivált béta2-receptorok kölcsönhatásba lépnek az endotélsejtek Gs-fehérjéjével. Ez a trimer GTP-kötő fehérje a receptorral kölcsönhatásba lépve α-alegységre esik szét, amely a GDP GTP-re cserélődésekor aktiválódik, valamint β-γ-alegységre (lehet, hogy saját aktivitással rendelkezik), az α-alegység kölcsönhatásba lép az adenilát-cikláz membránenzimmel. Az adenilát-cikláz katalizálja az ATP átalakulását ciklikus adenozin-monofoszfáttá (cAMP), amely másodlagos hírvivőként működik, és aktiválja a protein-kináz A-t (cAMP-függő A-kináz). Ezután az A-kináz aktivált katalitikus alegységei foszforilálják a szubsztrátjait képező különböző fehérjéket. Ebben az esetben a foszfátcsoport az ATP-ről egy specifikus aminosavmaradékra (szeri vagy treonin) kerül át. Az endotélsejtekben az aktivált A-kináz stimulálja az NO-szintázt, ami a NO képződésének és felszabadulásának növekedéséhez vezet. A NO viszont simaizomsejtekbe diffundál, ahol aktiválja az oldható guanilát-ciklázt, amely katalizálja a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) képződését. Ez utóbbi aktiválja a protein-kináz G-t, amely a miozin foszforilezésével érrendszeri relaxációt indukál.

A propranolol a béta2-adrenoreceptorok blokkolásával gátolja az adrenalin értágító hatását. Az érszűkület következtében a kezelés megkezdése után 1-3 nappal csökken a daganat vérellátása, a daganat színe és feszessége megváltozik (lágyul).

1. Értágulat. Az érrendszer tónusának szabályozása érdekében a béta-adrenerg agonista az NO felszabadulásán keresztül értágulatot okoz. Ezzel szemben a béta-adrenerg antagonisták, mint például a propranolol, érszűkületet okoznak (a NO szintézisének és felszabadulásának gátlásán keresztül).
2. Angiogenezis. A béta-adrenerg agonisták stimulálják a proangiogén faktorok (növekedési faktorok (VEGF és bFGF) és mátrix metalloproteinázok (MMP-2 és MMP-9)) szintézisét, és aktiválják a proangiogén kaszkádokat (ERK/MAPK), ami fokozott angiogenezissel jár. A propranolol csökkenti a proangiogén fehérjék szintjét és gátolja az ERK/MAPK kaszkádot, ami az angiogenezis csökkenésével jár.
3. Apoptózis. A béta-adrenerg agonisták az src-n keresztül gátolják az apoptózist. Ezzel szemben a béta-blokkolók apoptózist indukálnak.

A propranolol szintén csökkenti a VEGF expresszióját. A hemangióma proliferatív fázisában a kollagenáz IV, a proangiogén faktorok képződése fokozódik: a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és kisebb mértékben a fibroblaszt növekedési faktor. A hemangióma involúciója során képződésük csökken. A metalloproteináz szöveti inhibitora (TIMP) csak a hemangióma involúciós fázisában expresszálódik. Hipoxia alatt a VEGF expressziója fokozódik a hipoxia-indukálható HIF-la faktor fokozott transzkripciója miatt: az oxigénhiány a HIF-la aktív formájának intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez vezet. A HIF-la a VEGF gén transzkripcióját indukálja, ami a közeli endotélsejtek fokozott proliferációjához és proteázok (metalloproteinázok) szekréciójához vezet, amelyek szükségesek az extracelluláris mátrix reorganizációjához, az érrendszeri sejtek differenciálódásának koordinációjához (endoteliális sejtek, simaizomsejtek, periciták) és az angiogenezishez. Az újonnan képződött erek növelik az oxigénszállítást, ami a HIF-la aktív formájának szintjének csökkenéséhez és a VEGF ezt követő expressziójához vezet. Ezért vannak olyan fiziológiai mechanizmusok, amelyek az angiogenezist az oxigén parciális nyomásának változásaival szabályozzák.

Fontos megjegyezni, hogy a VEGF expresszióját nemcsak az oxigén parciális nyomása (HIF-1a-n keresztül), hanem az adrenerg stimuláció is szabályozza. Kimutatták, hogy az adrenalin és a noradrenalin indukálhatja a VEGF expresszióját. Az Src a protein-kináz A mediátora, amely a citoplazmatikus tirozin-kinázok családjába tartozik, és részt vesz az extracelluláris jelfüggő kináz (ERK)/mitogén által stimulált protein-kináz (MAPK) jelátviteli kaszkádban. Az ERK és a MAPK szerin/treonin kinázok, amelyek foszforilálják a nukleáris transzkripciós faktorokat, amelyek számos, a proliferáció szabályozásában részt vevő gén expresszióját szabályozzák. Magának a VEGF-nek proangiogén hatásai vannak, legalábbis részben az ERK/MAPK kaszkád aktiválásának köszönhetően. Így a béta2-adrenerg receptorok stimulációja két különböző mechanizmuson keresztül aktiválhatja az endothelsejtek proliferációját: az ERK/MAPK jelátviteli útvonal felregulációja (valószínűleg az src-n keresztül, amely nem kapcsolódik sejtreceptorhoz) és a VEGF felszabadulásának indukciója, amely maga is aktiválhatja az ERK/MAPK kaszkádot. Ezért a béta-blokkolók, mint például a propranolol, a VEGF expressziójának csökkentésével gátolják az angiogenezist. Figyelembe véve, hogy az endothelsejtek proliferációjának károsodása kulcsfontosságú a hemangióma patogenezisében, a béta-blokkolók VEGF-aktivitás-elnyomásra való képessége magyarázhatja a hemangióma proliferációra gyakorolt kifejezett hatásukat. Érdekes módon hasonló hatást találtak a kortikoszteroidok esetében is, amelyeket még mindig használnak a hemangiómák kezelésére.

A béta-blokkolók egy másik jellemzője a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) aktivitására gyakorolt hatásuk, amelyek oldható és membránhoz kötött proteinázok, amelyek katalizálják az extracelluláris mátrixfehérjék lebontását és átalakulását. Kulcsszerepet játszanak olyan fiziológiai és patofiziológiai folyamatokban, mint a sejtek proliferációja, migrációja és adhéziója, embriogenezis, sebgyógyulás és az angiogenezis folyamatok, amelyek részt vesznek a tumor növekedésében és áttétképződésében. Fiziológiás körülmények között az MMP aktivitását különböző szinteken szabályozzák: transzkripció, inaktív prekurzorok (cimogének) aktiválása, kölcsönhatás az extracelluláris mátrix komponensekkel, valamint endogén inhibitorok, például a TIMP általi gátlás.

A proliferatív fázisban lévő hemangiómás gyermekek vér- és szövetmintáiban emelkedett az MMP-2 és MMP-9 izoenzimek szintje. Az MMP-9 részt vesz az endothelsejtek migrációjában és a tubulogenezisben (az angiogenezis kezdeti szakaszában). Kimutatták, hogy az MMP-9 gátlása lassítja az angiogenezist az emberi mikrovaszkuláris endothelsejtekben.

Bizonyítékok vannak arra, hogy az MMP-9 és az MMP-2 expresszióját béta-adrenerg receptorok szabályozzák. Az agonisták (adrenalin és noradrenalin) által okozott MMP-2 és MMP-9 expresszió növekedését a propranolol gátolja. A propranolol általi MMP-9 expresszió csökkenése az endothelsejtek tubulogenezisének gátlásához vezet, ami a propranolol antiangiogén hatásának mechanizmusa.

Az apoptotikus folyamatokat számos kapszáz, prokapszáz és a B-sejtes limfóma 2 (bcl-2) családba tartozó fehérje szabályozza. A proliferatív fázisban a hemangiómákban alacsony apoptózisszint figyelhető meg. Az involúciós fázisban azonban az apoptózis gyakorisága ötszörösére nő, és ezzel párhuzamosan csökken az apoptózist gátló bcl-2 fehérje expressziója. A béta-adrenerg receptorok propranolollal történő blokkolása különböző sejtekben indukálhat apoptózist: endoteliális vagy hasnyálmirigyrák-sejtekben. Érdekes módon a béta1-szelektív blokkoló metoprolol szignifikánsan kevésbé kifejezett apoptotikus hatással rendelkezik, a béta2-szelektív blokkoló butoxamin pedig erősebben indukálja az apoptózist, mint a propranolol. Ezért az apoptózis indukciója a propranolol csecsemőkori hemangiómákra gyakorolt terápiás hatásának egy másik lehetséges mechanizmusa lehet.

A propranolol minden előnye ellenére, mint minden gyógyszer, nem mentes a hátrányaitól - mellékhatásaitól. Ezek a jól ismert bradycardia, hipotenzió, AV-blokk, hörgőgörcs (általában atópiás gyermekeknél), Raynaud-szindróma és ritkán - bőrallergiás reakciók.

Ha ilyen rendellenességek kezdetben jelen vannak, az ellenjavallat a propranolol alkalmazására. Ezért a betegek gondos kiválasztása szükséges a gyógyszerrel történő terápia megkezdése előtt. A béta-blokkolók alkalmazását kerülni kell az élet első hetében, amikor az újszülöttek fokozatosan elérik az optimális tejbevitelt, és nagy a spontán hipoglikémia kialakulásának esélye. A hemangiómás csecsemők többsége, akik kezelést kapnak, idősebb és megfelelő tápláltságú.

A propranololt kisgyermekeknél különféle indikációkra (magas vérnyomás, veleszületett szívhibák, supraventrikuláris tachycardia, hosszú QT-szindróma, tireotoxikózis) alkalmazzák, legfeljebb 8 mg/kg/nap dózisban. A hemangiómák propranolol-kezelése során olyan szövődményeket figyeltek meg, mint a hipotenzió, a sinus bradycardia és a hipoglikémia, amelyek nem voltak súlyos klinikai jelentőséggel bírtak, de a propranolollal kezelt összes hemangiómás csecsemő gondos megfigyelésének és monitorozásának szükségességét mutatták. A propranolol lehetséges mellékhatásai sokkal kevésbé klinikai jelentőségűek, mint a korábban alkalmazott antiangiogén gyógyszerek, például az interferon-a súlyos mellékhatása (spasztikus diplegia). A kortikoszteroid terápiával járó nemkívánatos hatások is jól ismertek.

A javasolt propranolol adagolási rend - 2-3 mg/kg 2-3 részletben - nem veszi figyelembe a betegek egyéni jellemzőit. A propranolol biotranszformációjának mértéke jelentősen eltér a betegek között, ezért ugyanazon gyógyszeradag felírásakor a koncentrációk 10-20-szorosan eltérhetnek egymástól. Ez annak köszönhető, hogy a propranolol a citokróm B-450 CYP2D6 izoenzim részvételével metabolizálódik, amely genetikai polimorfizmussal rendelkezik. A teljes populáció lassú, gyors és normál metabolizálókra oszlik. A CYP2D6 gén mutációja az enzim szintézisének hiányát, egy hibás fehérje szintézisét eredményezheti, amelynek nincs aktivitása, vagy csökkent az aktivitása. A lassú metabolizálók prevalenciája a különböző etnikai csoportok között nagymértékben változik. Ismert, hogy az európai lakosságban, beleértve az oroszokat is, 5-10%-ot tesznek ki.

A lassú anyagcsere klinikai jelentősége a normál terápiás dózisokban felírt propranolol hatásának fokozódásában, valamint a mellékhatások, például a hipotenzió, a bradycardia, az atrioventrikuláris blokk és a hörgőgörcs sokkal gyakoribb és korábbi (a csökkent clearance miatt) kialakulásában rejlik.

A CYP2D6 extenzív metabolizálói egy mutáns allél hordozói, amely a CYP2D6 gén duplikációja.

Ilyen betegeknél a gyógyszer felgyorsult biotranszformációja és eliminációja miatt a terápiás hatás csökkenésére kell számítani, ezért a propranololt 3 mg/kg-os vagy gyakrabban - napi 4 alkalommal - megnövelt dózisban kell felírni nekik.

Azonban még a propranolol normális anyagcseréje esetén is, hosszú távú alkalmazása a gyógyszer biotranszformációjának csökkenéséhez vezet, amit a felezési idejének növekedése kísér. Ennek megfelelően a gyógyszeradagolás gyakoriságát csökkenteni kell, vagy az adagot a kezdeti 1/4-1/2-re kell csökkenteni. Ezért tanácsos lenne meghatározni a CYP2D6 kezdeti aktivitását csecsemőkori hemangiómás betegeknél a propranolol felírása előtt, ami lehetővé teszi a lassú, gyors és normális propranolol-anyagcserével rendelkező emberek csoportjainak azonosítását, hogy kiválasszák az adott beteg számára megfelelő adagolási rendet a propranolol adagjának és terápiás hatásának optimalizálása érdekében. Ugyanakkor, ha a citokróm P450 izoenzimek meghatározása nem lehetséges, a propranolol-kezelés 1 mg/kg kezdődózissal kezdhető, napi kétszeri adagolási gyakorisággal, és a pulzusszám, a vérnyomás vagy más mellékhatások jelentős változásának hiányában a napi háromszori 2 mg/kg ajánlott szintre emelhető.

A fentiek figyelembevételével a szerzők a következő taktikát javasolják a propranololt szedő betegek monitorozására.

A propranolol beadását követő első 6 órában óránként ellenőrizzük a vérnyomást és a pulzusszámot. Mellékhatások hiányában a gyermeket otthoni kezelésre engedjük, majd 10 nap múlva, majd havonta egyszer megvizsgáljuk a gyógyszer tolerálhatóságának felmérése érdekében. Ugyanakkor megmérjük a vérnyomást és a pulzusszámot, és megmérjük a testsúlyt (az adag beállításához). Ha lehetséges, a kezelés 60. napján ultrahangvizsgálatot végzünk a daganatról. Minden vizsgálatkor fényképet készítünk a daganatról. A daganat mérésére hagyományos mérőszalag is használható.

A propranolol csecsemőkori hemangióma kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatait az Orosz Gyermekklinikai Kórházban (Moszkva) végezték.

A tanulmány célja az indikációk meghatározása, kezelési rendek kidolgozása, a gyógyszeres terápia monitorozása és az angiogenezis-blokkolókkal kezelt csecsemőkori hemangiómák hatékonyságának kritériumai.

Proliferatív stádiumú infantilis hemangiómás betegeket választottak ki (45 beteg 2 hónapos kortól 1,5 éves korig). A vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknél ellenjavallt a béta-blokkolók alkalmazása.

A vizsgálatba bevont összes beteg 6 hónapon keresztül propranololt kapott. A kezdő adag 1 mg/kg/nap volt. Enyhe tumorregresszió esetén az adagot 3 mg/kg/nap-ra emelték, vagy kiegészítőleg prednizolont írtak fel, az 1 év feletti betegeknél pedig endovaszkuláris elzáródást végeztek.

A kezelés előtt részletes lokális állapotfelmérés és fényképezés történt. A terápia felírása után a lokális állapotot 7 napon keresztül naponta, majd havonta egyszer értékelték.

A terápia biztonságosságának meghatározása érdekében a betegeknél a kezelés felírása előtt elektrokardiográfiát végeztek, amely magában foglalta a pulzusszám és a pitvar-kamrai vezetés értékelését. Az első 7 napban a pulzusszámot naponta mérték, a hetedik napon pedig (majd havonta) elektrokardiográfiát végeztek. 10 év feletti betegeknél a vérnyomást is ellenőrizték, és a külső légzésfunkciót is értékelték.

Bradycardia, II-III. fokú pitvar-kamrai blokk, artériás hipotenzió és broncho-obstrukció esetén a kezelést leállították.

Az eredményeket a hemangioma növekedésének megszűnése és méretének csökkenése, a sűrűségének és színének fényességének csökkenése, valamint a daganat felszínén lévő trofikus rendellenességek gyógyulása és a negatív klinikai dinamika hiánya alapján értékelték.

A hat hónapos kezelést 10 betegnél fejezték be, 6 betegnél mellékhatások miatt leállították a kezelést, 29 betegnél pedig folytatják a kezelést. A kezelést befejező összes betegnél a hemangióma teljes regressziója megfigyelhető volt, de három betegnél a propranolol adagjának növelésére volt szükség, egy betegnél pedig endovaszkuláris elzáródáson esett át. A kezelést folytatóknál a hemangiómák a regresszió különböző szakaszaiban vannak, de a regresszió üteme változó. 11 betegnél ez nem volt elegendő, ami kezelési módosításokat igényelt: a propranolol adagjának növelését (10 beteg), egyéb kezelési módszerek hozzáadását, beleértve a kortikoszteroidok adagolását (3 beteg) és endovaszkuláris elzáródást (5 beteg).

Tanulmányaink azt mutatják, hogy a propranolol kellően hatékony és biztonságos a csecsemőkori hemangióma kezelésében, és első vonalbeli gyógyszerként alkalmazható. A propranolol hemangióma növekedésére gyakorolt kifejezett terápiás hatása három molekuláris mechanizmusnak tudható be: érösszehúzódásnak, angiogenezis gátlásnak és apoptózis indukciónak. Mindegyik mechanizmus szerepet játszhat a kezelés minden szakaszában: a korai (hemangióma felszíni színének megváltozása), a köztes (hemangióma növekedésének megszűnése) és a késői (tumor regresszió). Az apoptózis nem mindig eredményezi a hemangióma teljes regresszióját, és növekedése a propranolol-kezelés abbahagyása után folytatódhat. A kezelést addig kell folytatni, amíg a hemangióma proliferatív fázisa be nem fejeződik. További vizsgálatokra van szükség az egyes betegek számára optimális adagolási protokoll kidolgozásához.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Új lehetőségek a csecsemőkori hemangiómák propranolollal történő kezelésében // Gyakorlati Orvostudomány. 8 (64) 2012. december / 1. kötet

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]