Érrendszeri demencia - kezelés

Közegészségügyi szempontból az érrendszeri demencia kezelésének leghatékonyabb intézkedései az elsődleges megelőző intézkedések.

Azok az oktatási programok, amelyek elmagyarázzák a kockázati tényezők kontrolljának fontosságát, csökkenthetik a stroke és szövődményeinek, köztük az érrendszeri demencia előfordulását. Miután az érrendszeri demencia kialakult, az érrendszeri kockázati tényezők és a kapcsolódó szomatikus betegségek célba vétele csökkentheti a demencia progressziójának ütemét. Bizonyos esetekben a vérlemezke-gátló szerek (aszpirin, tiklopidin, klopidogrel) vagy az indirekt antikoagulánsok (warfarin) alkalmazása bizonyos értékkel bírhat.

Hatás a kockázati tényezőkre. A stroke kockázati tényezőinek csökkentése csökkentheti az ismétlődő agyi infarktus valószínűségét. A vérnyomáscsökkentő szerek alkalmazását az artériás hipertónia csökkentése érdekében gondosan ellenőrizni kell, mivel a vérnyomás túlzott csökkenése relatív hipoperfúzióhoz vezethet, ami az agyi iszkémia súlyosbodását, általános gyengeséget, zavartságot és a kognitív funkciók romlását okozhatja. Az agyi embólia a stroke egy másik kezelhető kockázati tényezője. Ezért gondos vizsgálat szükséges az epizodikus szívritmuszavarok kimutatására Holter-monitorozással, valamint az agyi embólia jellegének megállapítására CT- és MR-angiográfia, Doppler-szonográfia és echokardiográfia segítségével. A kezeletlen pitvarfibrilláció a perctérfogat csökkenéséhez, agyi hipoperfúzióhoz, valamint agyi iszkémia és akár infarktus kialakulásához vezethet.

Jelenleg bizonyított az aszpirin (325 mg/nap dózisban) és a warfarin (a nemzetközi normalizált arányt 2-4,5 szinten tartó dózisban) képessége az ismétlődő stroke kockázatának csökkentésére. A stroke (és ennek következtében az érrendszeri demencia) kockázatának csökkentése érdekében a nem reumás pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek warfarint vagy aszpirint kell felírni ellenjavallatok hiányában (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Az antikoaguláns terápia a miokardiális infarktus utáni stroke kockázatát is csökkenti. Az antikoaguláns terápia legsúlyosabb lehetséges szövődménye az intrakraniális vérzés, amelynek valószínűsége csökkenthető, ha a nemzetközi normalizált arányt legfeljebb 4-es szinten tartják.

Azoknál a férfiaknál, akiknél miokardiális infarktus vagy iszkémiás stroke alakul ki, emelkedett a szisztémás gyulladásos marker C-reaktív protein szintje. Az aszpirin-kezelés alatti C-reaktív protein szintjének csökkenése a stroke és a miokardiális infarktus kockázatának csökkenésével járt, ami arra utal, hogy a gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatékonyak lehetnek e betegségek megelőzésében. Carotis endarterectomia ajánlott hemodinamikailag jelentős carotis artéria szűkületben (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) és fekélyes carotis plakkokban szenvedő betegeknél. A rosszul kontrollált diabetes mellitus és az emelkedett vérzsírszint csökkentheti az agyi perfúziót, mikroangiopátiát okozhat, ami lakunáris infarktusok kialakulásához és végső soron vaszkuláris demenciához vezethet. Ezért a trigliceridszint csökkentése és a vércukorszint szabályozása növelheti az agyi véráramlást és csökkentheti a későbbi agyi infarktus kockázatát.

A dohányzásról való leszokás javítja az agyi véráramlást és a kognitív funkciókat. Minden dohányosnak azt kell tanácsolni, hogy hagyja abba a dohányzást, függetlenül attól, hogy kialakult-e nála az érrendszeri demencia. A nikotin tapaszokkal végzett fokozatos méregtelenítés bizonyos esetekben segíthet.

Az ösztrogénpótló terápia vaszkuláris demencia kockázatának csökkentésére való képességére vonatkozó adatok ellentmondásosak. Az ösztrogénpótló terápiát jelenleg csontritkulás, vazomotoros menopauza tünetei, atrófiás vaginitis és hipoösztrogenizmus esetén alkalmazzák. Az ösztrogének hatékonysága szív- és érrendszeri betegségekben, ischaemiás stroke-ban és vaszkuláris demenciában azzal magyarázható, hogy képesek csökkenteni a vérlemezke-adhéziót, csökkenteni a vérzsírszintet, és enyhíteni a tromboxán A2 trombolitikus és vazokonstriktor hatását. Vannak azonban bizonyítékok az ösztrogének negatív hatásaira is.

Aszpirin. Az alacsony dózisú aszpirin csökkentheti a vérlemezke-aggregációt, és így gátolhatja a trombózist. Az aszpirin blokkolja a tromboxán A2 érszűkítő hatását is. Az aszpirin csökkenti az ismétlődő stroke és a szív- és érrendszeri szövődmények kockázatát. Egy vizsgálatban a napi 325 mg-os aszpirin a stroke kockázati tényezőinek kezelésére irányuló beavatkozásokkal kombinálva javította vagy stabilizálta az agyi perfúziót és a kognitív funkciókat enyhe vagy közepesen súlyos, többszörös infarktusos demenciában szenvedő betegeknél. Bár ezeket az eredményeket nagyobb vizsgálatokban kell megerősíteni, az alacsony dózisú aszpirin (50-325 mg/nap) ajánlott vaszkuláris demenciában szenvedő betegeknek, kivéve, ha ellenjavallt (pl. gyomor- vagy nyombélfekély vagy gyomorvérzés a kórtörténetben).

Tiklopidin.A tiklopidin gátolja a vérlemezke-aggregációt azáltal, hogy gátolja az adenozin-difoszfát által kiváltott vérlemezke-kötődést a fibrinogénhez. A Tiklopidin Aspirin Stroke Study (TASS) megállapította, hogy a tiklopidin (napi kétszer 250 mg) hatékonyabb volt az aszpirinnél (napi kétszer 650 mg) a stroke megelőzésében, mind a halálos, mind a nem halálos kimenetelű esetekben. A tiklopidin mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, kiütés, vérzés és súlyos neutropenia. A tiklopidin bőr- és gyomor-bélrendszeri mellékhatásai általában spontán megszűnnek. A neutropenia lehetősége miatt a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése szükséges.

A klopidogrel csökkenti a vérlemezke-aggregációt azáltal, hogy közvetlenül gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) receptor kötődését és gátolja a glikoprotein IIb/IIIa komplex ADP-közvetített aktivációját. Számos tanulmány kimutatta, hogy a klopidogrel (napi egyszeri 75 mg) képes csökkenteni a stroke, a miokardiális infarktus és a szív- és érrendszeri halálozás előfordulását olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében stroke, miokardiális infarktus vagy perifériás artériás ateroszklerózis szerepel. Egy tanulmány szerint a klopidogrel 8,7%-kal jobban csökkentette az ismétlődő érrendszeri események kockázatát, mint az aszpirin. A klopidogrelt jól tolerálták. A tiklopidinnel ellentétben nem okozott neutropéniát, és a gyomor-bélrendszeri vérzés és a diszpepszia előfordulása alacsonyabb volt, mint az aszpiriné. Ugyanakkor a hasmenés, a kiütés és a viszketés előfordulása a klopidogrelt szedő betegeknél magasabb volt, mint az aszpirin szedésekor.

Pentoxifillin. Egy 9 hónapos, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a pentoxifillin a DSM-III kritériumai szerint diagnosztizált többszörös infarktusos demenciában szenvedő betegeknél a placebóhoz képest némi javulást eredményezett a kognitív funkciókban, standardizált skálák segítségével értékelve. A pentoxifillin adagja napi 3-szor 400 mg volt (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Kolinészteráz-gátlók. Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy a galantamin és a donepezil javíthatja a kognitív funkciókat, a mindennapi tevékenységeket, és csökkentheti a viselkedési zavarok súlyosságát vaszkuláris és kevert demenciában szenvedő betegeknél.

Memantin: Kontrollált vizsgálatok szerint a memantin napi 20 mg-os dózisban csökkentette a kognitív károsodás súlyosságát enyhe vagy közepesen súlyos vaszkuláris demenciában szenvedő betegeknél, különösen a kis agyi erek károsodásával összefüggő esetekben.

Nem kognitív zavarok. A problémával foglalkozó legtöbb vizsgálatot stroke következményeivel küzdő betegeken végezték. Az itt vázolt farmakológiai és nem farmakológiai beavatkozások általános elvei azonban más vaszkuláris demencia formákra is alkalmazhatók.

Stroke utáni depresszió. A stroke-on átesett betegek 10%-ánál fordul elő súlyos depresszió. Egy másik tanulmány szerint a stroke miatt kórházba került betegek 25%-a felel meg a súlyos depresszió kritériumainak. Ha figyelembe vesszük a depressziós tüneteket, függetlenül attól, hogy megfelelnek-e a súlyos depresszió kritériumainak vagy sem, prevalenciájuk a legfeljebb 2 évvel ezelőtt stroke-on átesett betegeknél 40%-ra nő.

A stroke-ban szenvedő betegek súlyos depressziója gyakran a bal agyfélteke frontális kérgének és a bazális ganglionok károsodásával alakul ki, és minél közelebb van a lézió a frontális lebeny pólusához, annál kifejezettebbek a depressziós tünetek.

A fel nem ismert és kezeletlen depresszió negatív hatással van a beteg rehabilitáció alatti aktivitására, a rehabilitációs intézkedések hatékonyságára és végső soron az elvesztett funkciók helyreállításának mértékére. Ez a depresszió visszafejlődése után is igaz. Bal agyfélteke-károsodás esetén a depressziót gyakrabban kíséri kognitív károsodás, mint jobb agyfélteke-károsodás esetén.

A vizsgálat során fontos kizárni azokat az egyéb betegségeket, amelyek a stroke-on kívül érzelmi zavarokat okozhatnak. Bizonyított, hogy a stroke utáni depresszió antidepresszánsokkal kezelhető. Így a nortriptilin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál egy 6 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Ezt a gyógyszert azonban óvatosan kell alkalmazni a mellékhatások, többek között a delírium, az ájulás, a szédülés és a fokozott álmosság magas gyakorisága miatt. Egy 6 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálat a szelektív szerotonin-visszavétel-gátló citalopram hatékonyságát is igazolta. Ezenkívül a citalopram és a placebo közötti különbségek különösen kifejezettek voltak azoknál a betegeknél, akiknél a depresszió későn (a stroke után 7 héttel) jelentkezett. Sok, korai depresszióval küzdő betegnél spontán felépülés tapasztalt. Ezenkívül a fluoxetin is hatékonynak bizonyult a stroke utáni depresszióban kontrollos vizsgálatokban.

Stroke utáni szorongás. A stroke-betegek szorongása szorosan összefügg a depresszióval. Egy vizsgálatban a stroke-betegek 27%-ánál diagnosztizáltak generalizált szorongásos zavart, 75%-uknál pedig egyidejűleg depressziós tünetek is jelentkeztek. Ez arra utal, hogy a stroke utáni szorongással küzdő betegeknél fel kell ismerni és megfelelően kell kezelni a depressziót. Fontos figyelembe venni azt is, hogy a szorongás egyidejű betegség megnyilvánulása vagy a szedett gyógyszerek mellékhatása is lehet.

Nincsenek szisztematikus, kontrollált vizsgálatok a farmakológiai szerek hatékonyságáról a stroke-on átesett betegek szorongásának kezelésében. A benzodiazepineket különösen gyakran alkalmazzák a szorongás kezelésére olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő szerves agykárosodás. Ezeket a gyógyszereket óvatosan lehet alkalmazni stroke-on átesett betegeknél. Ebben az esetben ajánlott rövid hatású gyógyszereket felírni, amelyek nem képeznek aktív metabolitokat (például lorazepámot vagy oxazepámot), hogy csökkentsék az olyan mellékhatások valószínűségét, mint az álmosság, ataxia, zavartság vagy gátlásvesztés. A buspiron is hatékony lehet a stroke utáni szorongásban, de hatása csak néhány hét után jelentkezik. Ugyanakkor a buspiron alkalmazásakor nem jelentkezik függőség, álmosság, és az esések kockázata sem nő jelentősen. Generalizált szorongás esetén triciklikus antidepresszánsokkal lehet hatást elérni. Ebben az esetben a dózis gondos titrálása és az esetleges antikolinerg hatások előfordulásának gondos monitorozása szükséges. Jelenleg nincsenek kontrollált vizsgálatok a gyógyszerkiválasztás és az adagolás irányítására. Az SSRI-kkel szemben nincs tolerancia kockázata, és alacsony a visszaélés kockázata. A gyógyszerek különösen hasznosak a stroke utáni szorongással gyakran együtt járó komorbid depresszió kezelésében.

Stroke utáni pszichózis. A stroke-on átesett betegeknél a pszichózist kiválthatja gyógyszer vagy egyidejűleg fennálló betegség. Hallucinációk a stroke-on átesett betegek kevesebb mint 1%-ánál figyelhetők meg. A stroke utáni pszichózist gyakrabban figyelik meg a parietotemporális kérget érintő jobb agyféltekei léziókban, valamint agyi sorvadásban és epilepsziás rohamokban szenvedő betegeknél.

Delíriumban szenvedő betegnél az első lépés az ok megállapítása és a megfelelő kezelés kiválasztása. Először is, a klinikusnak ki kell zárnia a szomatikus betegséget vagy a pszichózis és egy adott anyag bevitele közötti összefüggést. Ennek megfelelően a kezelés magában foglalhatja az elsődleges betegség korrigálását, a toxikus gyógyszer elhagyását és antipszichotikumokkal történő tüneti terápiát (ha a pszichotikus tünetek veszélyt jelentenek a beteg életére, vagy megakadályozzák a vizsgálatot és a kezelést).

Neuroleptikumok. Csak néhány kontrollált vizsgálat értékelte a neuroleptikumok hatékonyságát stroke-on átesett betegek pszichózisában. A neuroleptikum kiválasztásának, a hatékony dózis meghatározásának és titrálásának általános elvei megegyeznek az Alzheimer-kóros betegek pszichotikus rendellenességeinek kezelésére alkalmazott elvekkel. A neuroleptikumokat a pszichózis okának alapos vizsgálata után kell felírni. Ha a pszichózis veszélyt jelent a beteg életére vagy kezelésére, a neuroleptikumok előnyei meghaladják a használatukkal járó kockázatokat. A neuroleptikum kiválasztása a mellékhatásprofilon, nem pedig a hatékonyságán alapul. Ha a betegnél parkinsonizmus jelei mutatkoznak, mérsékelten aktív gyógyszert (pl. perfenazin vagy loxitán) vagy újabb generációs gyógyszert (risperidon, olanzapin, seroquel) kell felírni, amelyek kevésbé valószínű, hogy extrapiramidális mellékhatásokat okoznak. Óvatosan kell eljárni a kifejezett antikolinerg hatású neuroleptikumok felírásakor, különösen prosztata hiperpláziában, ortosztatikus hipotenzióban vagy vizeletretencióra hajlamos betegeknél. Ezen szerek antikolinerg hatása fokozhatja a kognitív deficitet az ilyen betegeknél. Izgatottság és nyelési zavarok esetén neuroleptikum parenterális adagolása válhat szükségessé. Számos hagyományos neuroleptikum kapható intramuszkulárisan beadható formában, és néhány nagy hatékonyságú szer intravénásan is beadható. A haloperidol intravénás alkalmazásakor óvatosan kell eljárni a torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt. Ugyanakkor számos új generációs neuroleptikum nem kapható parenterális formában. Neuroleptikumok felírásakor stroke-on átesett betegeknek figyelembe kell venni a tardív diszkinézia vagy a ritkább tardív akathisia kialakulásának kockázatát. E tekintetben időről időre meg kell próbálni csökkenteni az adagot vagy leállítani a neuroleptikum adását.

Stroke utáni mánia. A mánia nagyon ritka stroke-betegeknél. Egy vizsgálatban a betegek ezen kategóriájában előfordulása kevesebb, mint 1% volt. A demenciával összefüggő egyéb nem kognitív zavarokhoz hasonlóan gondos kivizsgálás szükséges a betegség vagy egy adott gyógyszer használatával való összefüggés kizárására, mivel ezek a tényezők okozhatják vagy súlyosbíthatják a mániát. A mánia farmakoterápiája magában foglalja a valproinsav, a karbamazepin, a gabapentin és a lítium alkalmazását.

Lítium. A lítium hatékonyságát stroke utáni mániában nem vizsgálták kontrollált vizsgálatokban. Számos jelentésben a lítium alacsony hatékonyságáról számoltak be másodlagos mániában. Óvatosság szükséges a stroke utáni mánia lítiumkészítményekkel történő kezelésekor az alacsony terápiás index miatt. Organikus agykárosodásban szenvedő betegek különösen érzékenyek a lítium mellékhatásaira. A lítium-intoxikáció neurológiai tüneteket okozhat, mint például tremor, ataxia, dysarthria, extrapiramidális és cerebelláris tünetek, nystagmus, delírium és akár mánia. A lítium felírása előtt EKG-t, TSH-meghatározást, elektrolitszintet, teljes vérképet és vesefunkciót kell végezni. Figyelembe kell venni a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét is - egyes diuretikumok és nem szteroid gyulladáscsökkentők növelik a lítiumszintet a vérben. Lítiumkezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a gyógyszerszintet a vérben, az EKG-t és az egyidejű kezelést. Bár nincsenek tudományosan igazolt adatok a stroke utáni mánia terápiás gyógyszerkoncentrációiról, a klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a terápiás koncentrációk 0,5 és 0,7 mEq/l között mozoghatnak.

Karbamazepin.Nincsenek kontrollált vizsgálatok a karbamazepin hatékonyságáról stroke utáni mánia esetén. Egyes adatok szerint az organikus agykárosodásból eredő bipoláris zavarban szenvedő betegek jobban reagálnak a karbamazepinre, mint a lítiumra. A karbamazepin-kezelés megkezdése előtt klinikai vérvizsgálatot kell végezni a vérlemezkeszám, az EKG, a májfunkció, a vér nátriumtartalmának és a TSH-szint meghatározására. Szükséges a CYP3A4 enzim által metabolizált egyéb gyógyszerek vérszintjének mérése is. A karbamazepin képes saját anyagcseréjét indukálni, ezért a vér karbamazepin-tartalmát legalább 6 havonta, valamint minden alkalommal meg kell határozni, amikor az adagot megváltoztatják, vagy olyan gyógyszereket adnak hozzá, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a karbamazepinnel. Nincsenek tudományosan kidolgozott ajánlások a karbamazepin terápiás szintjére vonatkozóan stroke utáni mánia esetén. Ennek megfelelően a gyógyszer adagját empirikusan, a klinikai hatásra összpontosítva kell kiválasztani. A karbamazepin mellékhatásai közé tartozik a hiponatrémia, bradycardia, pitvar-kamrai blokk, leukopénia, thrombocytopenia, ataxia, nystagmus, zavartság és álmosság. Elméleti megfontolások alapján a karbamazepin-kezelés folytatható, ha a fehérvérsejtszám legfeljebb 3000/μl-re csökkent. A karbamazepin mellékhatásaira érzékeny egyéneknél a kezdő adagnak kevesebbnek kell lennie, mint 100 mg, és célszerű a gyógyszer folyékony gyógyszerformáját alkalmazni. Az adag titrálása lassan történik, mivel a stroke-on átesett betegek általában idősek, akiknél a máj clearance-e és a plazmafehérjék gyógyszerkötő képessége csökkent, ezért a hatóanyag koncentrációja magasabb.

A valproinsav egy másik görcsgátló, amelyet a stroke utáni mánia kezelésére használnak. Azonban nincsenek kontrollált vizsgálatok, amelyek alátámasztanák hatékonyságát ebben az állapotban. A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a vér- és májfunkciót. A mellékhatások közé tartozik az álmosság, ataxia, kognitív károsodás, trombocitopénia, emelkedett máj transzaminázszint, tremor, gyomor-bélrendszeri zavarok és hajhullás. Gyógyszerkölcsönhatások más, plazmafehérjékhez kötődő gyógyszerekkel lehetségesek. Az alopecia cinket és szelént tartalmazó multivitaminnal kezelhető. A gyógyszer szedése folytatható, amíg a fehérvérsejtszám nem csökken 3000/µl alá, és a májfunkciós tesztek eredményei nem emelkednek a normálérték felső határának háromszorosánál jobban. A valproinsav gátolhatja saját anyagcseréjét, és a vérszintje megemelkedhet, amíg a gyógyszert stabil dózisban szedik. A gyógyszer terápiás szérumszintjét stroke utáni mánia esetén még nem határozták meg. A kezelés, különösen a mellékhatásokra érzékeny egyéneknél, 100 mg-nál kisebb dózissal kezdhető folyékony gyógyszerformák alkalmazásával. A fokozatos dózisemelésekkel csökken a gyomor-bélrendszeri mellékhatások valószínűsége.

Gabapentin. A GABAerg transzmissziót fokozó gabapentint más görcsgátlók hatásának fokozására használják. A gabapentinnel kapcsolatban stroke utáni mániában nem végeztek kontrollált vizsgálatokat. Viszonylag biztonságos gyógyszer, fő mellékhatása az álmosság. A gabapentin nem kölcsönhatásba lép más gyógyszerekkel, és nem képez aktív metabolitokat.

Egyéb gyógyszerek. A benzodiazepinek és az antipszichotikumok szintén alkalmazhatók a stroke utáni mánia kezelésében. Ezeket a gyógyszereket részletesen tárgyaljuk a stroke utáni szorongásról és a stroke utáni pszichózisról szóló részekben.