Antidepresszánsok

Az antidepresszánsok pszichotróp gyógyszerek csoportja, amelyek különböző kémiai szerkezetű szintetikus drogokat és természetes eredetű gyógyszereket (például orbáncfű származékait) tartalmaznak.

Az antidepresszánsok klinikai alkalmazásának közel fél évszázada alatt különféle módszertani megközelítéseket alkalmaztak rendszerezésükre.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinámiás osztályozás

Az antidepresszánsok különböző neurotranszmitter rendszerekre gyakorolt hatásainak eredményeit tükröző hatásokon alapul. A fő hatásmechanizmus szerint a gyógyszerek a következő csoportokba sorolhatók:

1. Preszinaptikus neurotranszmitter-felvétel inhibitorok.
2. A neuroaminok lebontására szolgáló metabolikus útvonalak blokkolói.
3. Szerotonin-visszavétel aktivátorok.
4. Receptormechanizmusú antidepresszánsok.

Ez a felosztás meglehetősen önkényes, mivel csak az antidepresszáns elsődleges farmakológiai hatását tükrözi. A gyakorlati munka szempontjából fontos a gyógyszer farmakológiai profiljának teljes körű értékelése, beleértve mind az alkalmazás elsődleges célját, mind a más receptorokra gyakorolt hatásának jellegét.

Az alábbiakban nemcsak az Orosz Föderációban regisztrált, hanem a külföldi klinikákon használt antidepresszánsok csoportjait is leírjuk. Ez utóbbi leírása azért készült, hogy tájékoztassa a gyakorló orvosokat az antidepresszánsok modern arzenáljából származó adott gyógyszer előnyeiről és hátrányairól.

Az antidepresszánsok vegyes osztályozása

Az osztályozást a múlt század közepén hozták létre, és a gyógyszerek két fő csoportra osztását írta elő: irreverzibilis MAO-gátlókra és TA-ra. Bizonyos klinikai jelentőséggel bírt, mivel a pszichiátria fejlődésének ezen szakaszában kimutatták, hogy a súlyos endogén depressziókat jobban lehet tiazid-diuretikumokkal kezelni, neurotikus depressziók esetén pedig a MAO-gátlók alkalmazása hatékonyabb. Így egyszerre két elvet alkalmazott a gyógyszerek felosztására, nevezetesen a kémiai szerkezetük és a terápiás hatás jellege alapján. Jelenleg inkább történelmi jelentőséggel bír, bár kezdetben meghatározta az antidepresszánsok későbbi differenciálódásának főbb elveit.

Az antidepresszánsok osztályozása kémiai szerkezet szerint

Klinikai szempontból kevés információval rendelkezik, mivel nem ad képet sem az antidepresszáns terápia hatékonyságáról, sem mellékhatásairól. Azonban nagy jelentőséggel bír az új szerek szintézise szempontjából, figyelembe véve azok sztereokémiai jellemzőit. Példa erre az escitalopram izolálása, amely az R-enantiomerrel együtt a citalopram molekulában található. Az R-citalopram eliminációja után az új antidepresszáns erősebb szerotonin-visszavételre gyakorolt hatását figyelték meg, ami nagyobb klinikai hatékonysághoz és jobb tolerálhatósághoz vezetett elődjéhez képest. E gyógyszer létrehozása lehetővé tette a kutatók számára, hogy az antidepresszáns hatás fokozásáról, az allosztérikus szerotonin-visszavétel-gátlókról (ALLO) beszéljenek.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Preszinaptikus neurotranszmitter-felvétel inhibitorok

Jelenleg ezek az antidepresszánsok a legszélesebb körben alkalmazottak a gyakorlatban. Az imipramin antidepresszáns aktivitásának mechanizmusát magyarázó első hipotézis, mint e csoport alapítója, az adrenerg rendszerekre gyakorolt hatását emelte ki. Ezt fejlesztette tovább J. Glowinski és J. Axelrod (1964) munkássága, akik kimutatták, hogy az imipramin gátolja a noradrenalin újrafelvételét a preszinaptikus idegrostok végein, ami a mediátor mennyiségének növekedéséhez vezet a szinaptikus résben. Később felfedezték, hogy az imipramin nemcsak a noradrenalin, hanem a szerotonin újrafelvételét is gátolja.

Ugyanezekben az években történtek az első kísérletek az első antidepresszánsok klinikai hatásai és farmakológiai profilja közötti összefüggés kimutatására. Felmerült, hogy a szerotonin-visszavétel blokkolása, felhalmozódásával együtt, a hangulat javulásához vezet, a noradrenalin-visszavétel blokkolása pedig az aktivitás növekedésével korrelál. A kezdeti hipotézisek alapján azonban nehéz volt megmagyarázni azt a tényt, hogy az antidepresszánsok farmakológiai hatása (a neurotranszmitterek szintjének növekedése) szinte azonnal jelentkezik, és a terápiás hatás csak 2-3 hét után jelentkezik. Később megállapították, hogy az antidepresszánsok terápiás hatása nem annyira a neurotranszmitterek visszavételének gátlásának jelenségével, hanem a szinaptikus receptorok érzékenységének változásával jár. Ez az antidepresszánsok terápiás hatásának adaptív hipotéziseinek kidolgozásának kezdetét jelentette. Tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb antidepresszáns krónikus szedése számos változást okoz a posztszinaptikus membránokban, például a szerotonin 5-HT2 és az a2-adrenerg receptorok sűrűségének csökkenését, a GABA-erg receptorok számának növekedését stb. Az egyik új koncepció azt sugallja, hogy a depresszió az idegi hálózatok zavarának eredménye, és az antidepresszánsok munkája az információs folyamatok javítása a sérült hálózatokban. Ezen hálózatok károsodásának alapja a neuroplaszticitási folyamatok zavara. Így kiderült, hogy az antidepresszánsok hosszú távú szedése fokozza az új neuronok fejlődését a hippocampusban és az agy limbikus rendszerének más részein. Ezek a megfigyelések különösen fontosak az antidepresszánsok sajátos hatásának okának megértéséhez, amikor a gyógyszer típusától függetlenül felírják őket: a sejtes válasz időben késik, ami magyarázza az antidepresszáns terápiára adott késleltetett válasz okát.

Az imipramin felfedezése után az új gyógyszerek szintézise a hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerek létrehozásának útját követte, amelyeket ma is hagyományosan triciklikus antidepresszánsoknak neveznek.

Az angol és az orosz nyelvű szakirodalomban terminológiai különbségek vannak. Így az orosz szakirodalomban a "triciklikus antidepresszánsok" (TA) kifejezés csak a triciklusos szerkezetű antidepresszánsokra utal, míg az angol nyelvű szakirodalomban a TA csoportba mind a triciklusos, mind a tetraciklusos szerkezetű gyógyszerek tartoznak. Ez a megközelítés bizonyos mértékig mesterkélt, mivel a tri- és tetraciklusos szerkezetű gyógyszerek nemcsak kémiai szerkezetükben, hanem hatásmechanizmusukban is különböznek egymástól. Például a mianszerin nevű tetraciklusos antidepresszáns egyedi hatásmechanizmussal rendelkezik, amely szerint a preszinaptikus α2-adrenoreceptorok blokkolásával fokozza a noradrenalin felszabadulását.

Később, a klinikai alkalmazásban szerzett tapasztalatok felhalmozódásával a gyógyszerek fejlesztése a szelektivitásuk, azaz bizonyos receptorok szelektív befolyásolásának képességének figyelembevételével történt. A neurotranszmitter-visszavétel nem szelektív inhibitorai.

A klasszikus triciklusos antidepresszánsok a nitrogénrészen - az oldalláncon - található metilcsoportok számától függően szekunder és tercier aminokra oszthatók. A tercier aminok közé tartozik az amitriptilin, az imipramin és a klomipramin; a szekunder aminok közé tartozik a nortriptilin és a dezipramin. A tercier aminokról úgy tartják, hogy nagyobb affinitással rendelkeznek a szerotoninreceptorok iránt, míg a szekunder aminok nagyobb affinitással rendelkeznek a noradrenerg receptorok iránt. A klasszikus triciklusos antidepresszánsok csoportjából a klomipraminnak van a legnagyobb hatása a szerotonin újrafelvételére. A tercier aminokhoz kapcsolódó összes gyógyszer megközelítőleg azonos hatással van a noradrenerg újrafelvételre. Egyes szerzők célszerűnek tartják a domináns szerotonerg (S-TA) és noradrenerg (N-TA) hatású triciklusos antidepresszánsok izolálását. SN Mosolova (1995) szerint egy ilyen felosztás klinikai jelentősége megkérdőjelezhető, és ez nemcsak annak köszönhető, hogy a noradrenerg és a szerotonerg rendszer szorosan kapcsolódik egymáshoz, hanem annak is, hogy a legtöbb TA nem szelektív, és szinte egyenlő mértékben blokkolja a noradrenalin és a szerotonin preszinaptikus felvételét. Ezt megerősíti az a tény, hogy a tercier aminok a szervezetben szekunder aminokká metabolizálódnak. Ezen gyógyszerek aktív metabolitjai - a dezipramin, a nortriptilin és a dezmetil-klomipramin, amelyek befolyásolják a noradrenalin transzmisszióját - részt vesznek a gyógyszer integrális antidepresszáns hatásában. Így a legtöbb hagyományos TA olyan gyógyszer, amely mind a szerotonin, mind a noradrenalin újrafelvételét befolyásolja. Az antidepresszánsok ezen csoportjának minden képviselője nagyon jelentéktelen hatással van a dopamin újrafelvételére. Ugyanakkor széles neurokémiai profillal rendelkező vegyületek, és számos másodlagos farmakodinámiás hatást képesek kiváltani. Nemcsak a monoaminok felvételét befolyásolhatják, hanem a központi és perifériás muszkarin kolinerg receptorokat, az α2-adrenoreceptorokat és a hisztamin receptorokat is, ami a terápia legtöbb mellékhatásával jár.

A klasszikus triciklikus antidepresszánsok mellékhatásai változatosak.

Szájszárazság, mydriasis, megnövekedett szemnyomás, akkomodációs zavar, tachycardia, székrekedés (akár bénulásos ileusig) és vizeletretenció a TA perifériás antikolinerg hatásával összefüggésben áll.

E tekintetben a gyógyszerek ellenjavalltak glaukómában, prosztata hiperpláziában. A perifériás antikolinerg hatások dózisfüggőek és a gyógyszeradag csökkentése után megszűnnek.

Ezen antidepresszánsok központi antikolinerg hatása összefüggésben áll a delírium és a görcsrohamok kialakulásának lehetőségével szedésük során. Ezek a mellékhatások dózisfüggő hatásúak is. A delírium kialakulásának kockázata különösen akkor nő, ha az amitriptilin vérkoncentrációja meghaladja a 300 ng/ml-t, és jelentősen gyakrabban fordul elő, ha a koncentráció eléri a 450 ng/ml-t amitriptilin szedése esetén. Az antikolinerg hatások a tachycardia kialakulásához is hozzájárulhatnak.

A nyugtató hatás a hisztamin H1 receptorok ezen antidepresszánsok általi blokkolásával jár. Alkalmazható depresszióval összefüggő alvászavarok kezelésére, de a nappali álmosság gyakran bonyolítja a terápiát, és negatív hozzáállást okoz a betegeknek a gyógyszerek szedésével kapcsolatban. A nyugtató hatású gyógyszereket a terápia korai szakaszában célszerű súlyos szorongással küzdő betegeknek felírni, de a későbbi szakaszokban a túlzott szedáció megnehezíti a beteg állapotának megfelelő felmérését.

A klasszikus TA-k kifejezett kardiotoxicitással rendelkeznek, ami a pitvar-kamrai csomóban és a szív kamráiban fellépő vezetési zavarokban (kininszerű hatás), aritmiákban és a szívizom-kontraktilitás csökkenésében nyilvánul meg.

A klasszikus TA hosszú távú alkalmazása esetén az étvágy fokozódása, majd a testsúly növekedése lehetséges, ami növeli a depresszióban már amúgy is magas metabolikus szindróma kialakulásának kockázatát.

Egy komoly ok, amiért nagyon óvatosnak kell lenni a klasszikus TA felírásakor, a kábítószer-túladagolással összefüggő befejezett öngyilkosságok gyakorisága. A szakirodalom közvetlen összefüggést állapított meg ezen gyógyszerek használata és az öngyilkossági kísérletek halálos kimenetele között.

A terápia mellékhatásai óvatosságot igényelnek a klasszikus TA felírásakor. A WHO szakértői által kidolgozott modern depresszióterápiás szabványok szerint ezek a gyógyszerek nem első vonalbeli gyógyszerek, és alkalmazásuk csak kórházi környezetben ajánlott két okból. Először is, a nagyszámú különféle mellékhatás miatt. Másodszor, a klasszikus TA felírásakor a dózis titrálása szükséges. Ezen gyógyszerek felírása előtt a betegeket vizsgálatnak kell alávetni a klinikailag jelentős szomatikus rendellenességek kizárása érdekében. A kifejezett kardiotoxikus hatás miatt EKG szükséges az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek felírása előtt. A 450 ms-nál nagyobb QT-intervallumú betegek a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának kockázati csoportját képviselik, ezért ezeknek a gyógyszereknek a használata nem kívánatos; a glaukóma vagy prosztata adenoma jelenléte szintén ellenjavallat a klasszikus TA felírására.

Az SSRI-k olyan gyógyszercsoport, amelyek kémiai szerkezetükben heterogének (mono-, di- és multiciklusos vegyületek), de közös hatásmechanizmussal rendelkeznek. Az SSRI-k antidepresszáns aktivitását számos kontrollált vizsgálat igazolta. Az SSRI-k széles körű alkalmazást találtak nemcsak a depresszió, hanem a depressziós spektrumzavarok (obszesszív-kompulzív, szorongásos és fóbiás zavarok, szociális fóbia stb.) kezelésében is. A modern globális klinikai gyakorlatban az SSRI-k az első vonalbeli gyógyszerek a depresszió kezelésében. Ez a csoport 6 antidepresszánst tartalmaz: fluoxetin, fluvoxamin, szertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Az összes SSRI közül a fluoxetin rendelkezik a legerősebb gátló hatással az 5-HT2c receptorokra. Ezen receptorok gátlása befolyásolja a noradrenalin és a dopamin rendszer aktivitását. Ez a hatás határozza meg a gyógyszer aktiváló tulajdonságait, amelyek nagyobb mértékben fejeződnek ki, mint más SSRI-kben. Klinikai szempontból ez a hatás bizonytalannak jellemezhető. Egyrészt a gyógyszer 5-HT2c receptorokra gyakorolt hatása álmatlanságot, fokozott szorongást és izgatottság kialakulását okozhatja. Másrészt ez a farmakológiai hatás kívánatos hiperszomniában, gátlásban és apatoanerg depresszióban szenvedő betegeknél.

A szertralin, ellentétben a csoport többi antidepresszánsával, képes blokkolni a dopamin újrafelvételét, de gyengébben, mint a szerotonin újrafelvételének gátlása. A dopamin újrafelvételére gyakorolt hatás nagy dózisú alkalmazás esetén jelentkezik. A dopaminreceptorok iránti affinitás eredményeként képes extrapiramidális tüneteket kiváltani. A szertralin hatékony a melankolikus, az elhúzódó depresszió és a pszichotikus depresszió kezelésében.

A fluvoxamin egyedülálló klinikai hatással rendelkezik, amely másodlagos farmakodinámiás tulajdonságaival, nevezetesen a D1 receptorokra gyakorolt hatásával magyarázható, amelyek a kognitív aktivitás stimulálásával járnak. Így a fluvoxamin a súlyos kognitív károsodással járó idős betegek depressziójának kezelésében választott gyógyszernek tekinthető. Ezenkívül a kognitív folyamatokra és a memóriára gyakorolt pozitív hatás miatt ajánlott a szellemi munkát végző betegeknél is alkalmazni.

A paroxetin a legerősebb szerotonin-visszavétel-gátló, és erősebben gátolja a noradrenalin-visszavételt, mint más SSRI-k. Ez a hatás a paroxetin esetében nem olyan kifejezett, mint a TA (amitriptilin) esetében. A gyógyszer, más SSRI-khez képest, a muszkarinreceptorok iránt is a legnagyobb affinitással rendelkezik. Ezért paroxetin alkalmazása esetén gyakrabban fordul elő székrekedés, vizeletretenció és súlygyarapodási hajlam. Ezenkívül erősebb nyugtató hatással rendelkezik, mint mások, ami súlyos szorongásos betegek kezelésében alkalmazható.

A citalopramnak van a legnagyobb affinitása a hisztamin H1 receptorokhoz más SSRI-khez képest. A gyógyszer affinitása a H1 receptorokhoz például több mint 100-szor nagyobb, mint a fluvoxamine. Ez összefügg a citalopram azon képességével, hogy fokozza a szénhidrátéhséget, és így hozzájárul az elhízás kialakulásához.

Az escitalopram a citalopram aktív S-enantiomerje. Az escitalopram hatásmechanizmusa kissé eltér a többi szerotonerg antidepresszánstól: nemcsak a szerotonin transzportfehérje elsődleges kötőhelyével, hanem a másodlagos (alloszterikus) kötőhellyel is kölcsönhatásba lép, ami az allosztérikus kötődés moduláló hatása miatt a szerotonin-újrafelvétel gyorsabb, erősebb és tartósabb blokkolásához vezet. Ugyanakkor az escitalopramra jellemző a hisztamin H1 receptorok iránti alacsonyabb affinitása a citalopramhoz képest.

Az SSRI-k mellékhatásai összefüggésben állnak a szerotonin transzmisszióra gyakorolt hatással. A szerotoninreceptorok széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben, valamint a szervekben és szövetekben (a hörgők simaizmai, a gyomor-bél traktus, az érfalak stb.). A leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bélrendszeri rendellenességek: hányinger, ritkábban hányás, hasmenés (a 3-as altípusú szerotonin 5-HT3 receptorainak túlzott stimulációja miatt). Ezek a rendellenességek nagyon gyakran (az esetek 25-40%-ában) a terápia korai szakaszában jelentkeznek és átmenetiek. Előfordulásuk valószínűségének csökkentése érdekében ajánlott a terápiát alacsony napi gyógyszeradagokkal kezdeni, majd a kezelés 4-5. napjára növelni.

A szerotoninreceptorok gerjesztését tremor, hiperreflexia, mozgáskoordinációs zavar, dysarthria, fejfájás kísérheti. Az SSRI-ket (különösen a paroxetint, szertralint) szedő betegek körülbelül 30%-ánál jelentkezik szexuális diszfunkció, amely az erekció gyengülésében, késleltetett ejakulációban, részleges vagy teljes anorgasmiában nyilvánul meg, ami gyakran a terápia folytatásának megtagadásához vezet. Ezek a mellékhatások szintén dózisfüggőek, és előfordulásuk esetén a gyógyszer adagjának csökkentése javasolt.

Ezen antidepresszánsokkal végzett terápia legveszélyesebb szövődménye a „szerotonin szindróma”. SN Mosolov és munkatársai (1995) szerint a szerotonin szindróma kezdeti tünetei főként a szervezet gyomor-bélrendszerét és idegrendszerét érintik. Kezdetben morgás, hasi kólika, puffadás, híg széklet, hányinger, ritkábban hányás és egyéb diszpepsziás tünetek jelentkeznek. A neurológiai tünetek közé tartoznak az extrapiramidális tünetek (tremor, dysarthria, nyugtalanság, izomhipertónia), a hiperreflexia és a mioklónusos rángatózás, amelyek általában a lábakban kezdődnek és az egész testben szétterjednek. Mozgászavarok is előfordulhatnak ataxia formájában (tesztekkel kimutatható). Bár a szerotonerg antidepresszánsok gyakorlatilag nincsenek hatással a szív- és érrendszerre, sőt képesek lassítani a pulzusszámot, a szerotonin szindróma kialakulásával gyakran megfigyelhető tachycardia és megnövekedett vérnyomás.

Az általános állapot romlásával sok betegnél mániás állapot alakul ki (nem összetévesztendő az esetleges érzelmi inverzióval), amely gondolatrohamokkal, felgyorsult, elmosódott beszéddel, alvászavarokkal, hiperaktivitással, néha zavartsággal és dezorientációs tünetekkel jár. A szerotonin szindróma utolsó stádiuma nagyon hasonlít az NMS képére: a testhőmérséklet hirtelen emelkedik, erős izzadás, maszkszerű arc és zsírosodás jelenik meg. A halál akut szív- és érrendszeri rendellenességek miatt következik be. Az ilyen rosszindulatú lefolyás rendkívül ritka (egyes eseteket leírtak SSRI-k és MAO-gátlók kombinációjával), de a jellegzetes gyomor-bélrendszeri és neurológiai rendellenességek meglehetősen gyakoriak szerotonerg gyógyszerekkel kombinált terápia esetén, és egyes adatok szerint MAO-gátlókkal kombinálva a betegek közel felénél.

Szerotonin szindróma esetén a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni, és a betegnek antiszerotonin gyógyszereket kell felírni: béta-blokkolók (propranolol), benzodiazepinek stb.

A szelektív szerotonin- és noradrenalin-visszavétel-gátlókat kettős hatású gyógyszereknek is nevezik. Ezek olyan szerek, amelyek hatásmechanizmusa, a klasszikus TA-hoz hasonlóan, két neurotranszmitter visszavételének gátlásával jár, de tolerálhatósági profiljuk tekintetében közelebb állnak az SSRI-khez. Klinikai vizsgálatok során kifejezett timoanaleptikus aktivitással rendelkező antidepresszánsoknak bizonyultak.

A venlafaxinnak nincs affinitása az M-kolinerg, az α-adrenoreceptor vagy a H1 receptorokhoz. Széles terápiás tartományú. A szerotonin és a noradrenalin újrafelvételének blokkolása dózisfüggő. A gyógyszer nagy dózisainak alkalmazása esetén fennáll a vérnyomás emelkedésének kockázata. A venlafaxin-kezelés abbahagyásakor gyakran előfordul megvonási szindróma.

A duloxetin, a venlafaxinhoz hasonlóan, nem mutat jelentős affinitást az M-kolinerg, α-adrenerg vagy ^-receptorok iránt. A noradrenalin transzmisszióra gyakorolt hatását tekintve jelentősen felülmúlja a csoport többi gyógyszerét. A noradrenalin anyagcserére gyakorolt erős hatása miatt a venlafaxin tolerálhatósága kevésbé kedvező az SSRI-khez képest, mivel fennáll a tachycardia rohamok és a vérnyomás emelkedésének kockázata.

A milnacipran erősebb hatással van a noradrenalin transzmissziójára, mint a szerotoninra. Minimális dózisokban (50 mg/nap) a milnacipran szelektív noradrenalin-visszavétel gátlóként működik, de növekvő dózisokkal szerotonerg hatás is társul. Más szelektív szerotonin- és noradrenalin-visszavétel gátlókhoz hasonlóan a milnaciprannak nincs affinitása az M-kolinerg, α-adrenerg vagy H1-receptorokhoz stb. Mellékhatásprofilját tekintve a milnacipran hasonló az SSRI-khez, de gyakrabban észlelnek szédülést, fokozott izzadást és vizeletretenciót.

Neuroamin anyagcsere-út blokkolók (monoamin-oxidáz inhibitorok)

A MAO egy specifikus enzim, amely katalizálja a monoaminok oxidatív dezaminációját, kulcsszerepet játszik a szerotonin, a noradrenalin és részben a dopamin anyagcseréjében és inaktivációjában. A MAO-gátlók hatásmechanizmusa az enzim blokkolásában rejlik, ami a monoamin neurotranszmitterek metabolikus lebomlásának lassulásához vezet, intracelluláris tartalmuk növekedésével és preszinaptikus felszabadulásukkal. A gátló hatás már a gyógyszerek egyszeri alkalmazásakor is nyilvánvaló. A MAO-gátlók a béta-feniletil-amin, a dopamin és a tiramin dezaminációját is okozzák, amelyek étellel jutnak be a szervezetbe. A tiramin dezaminációjának megzavarása a nem szelektív, irreverzibilis MAO-gátlók által az úgynevezett sajt- (vagy tiramin-) szindrómához vezet, amely hipertóniás krízis kialakulásában nyilvánul meg tiraminban gazdag ételek (sajt, tejszín, füstölt húsok, hüvelyesek, sör, kávé, vörösborok, élesztő, csokoládé, marha- és csirkemáj stb.) fogyasztása esetén. Nem szelektív, irreverzibilis MAO-gátlók alkalmazása esetén ezeket a termékeket ki kell zárni az étrendből.

A MAO-gátlók két csoportra oszthatók:

• nem szelektív, irreverzibilis MAO-gátlók (nialamid);
• szelektív, reverzibilis MAO-gátlók (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

A klinikai tapasztalatok, amelyek megerősítették az irreverzibilis MAO-gátlók mellékhatásainak súlyosságát és potenciális veszélyét (hepatotoxicitás, a tiramin presszorhatásainak fokozódása), amelyek a hosszú távú, a bevitellel fokozódó vagy az enzimatikus aktivitás irreverzibilis gátlásával járnak, szükségessé tették az e sorozatú gyógyszerek széles körű alkalmazásának elhagyását. Jelenleg csak másodvonalbeli gyógyszernek tekintik őket.

A szelektív, reverzibilis MAO-gátlók magas antidepresszáns aktivitással, jó tolerálhatósággal és alacsonyabb toxicitással rendelkeznek. Ugyanolyan hatékonynak tekinthetők, mint a TA és az SSRI, de valamivel kevésbé hatékonyak, mint az irreverzibilis MAO-gátlók. Ezen gyógyszerek mellékhatásai közül meg kell jegyezni az enyhe szájszárazságot, a tachycardiát, a diszpepsziás tüneteket; ritka esetekben szédülés, fejfájás, szorongás, nyugtalanság és bőrallergiás reakciók jelentkezhetnek. A MAO-gátlók és más, szerotoninszintet növelő antidepresszánsok - SSRI, TA, specifikus szerotonerg antidepresszánsok - kombinálásakor nagy a szerotonerg szindróma kialakulásának kockázata. A súlyos mellékhatások kialakulásának megelőzése érdekében a szerotonerg gyógyszerek felezési idejétől függő időintervallumot kell betartani, de legalább 2 héttel az irreverzibilis MAO-gátlók felírása előtt és után. MAO-gátlók fluoxetin után történő alkalmazása esetén a gyógyszermentes időszak 4 hétre nő. Szerotonerg gyógyszerek reverzibilis MAO-gátló moklobemid után történő felírása esetén ez 3 napra csökkenthető. A tiramin tartalmú termékekre vonatkozó étrendi korlátozások reverzibilis MAO-gátlók alkalmazása esetén nem olyan szigorúak, hanem a gyógyszer dózisától függenek. Így a moklobemid napi 900 mg-nál nagyobb dózisban történő alkalmazása esetén a tiraminnal való kölcsönhatások kockázata klinikailag jelentőssé válik.

A Pirlindol (Pirazidol) egy hazai antidepresszáns, amelyet több mint 30 évvel ezelőtt fejlesztettek ki az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Pszichiátriai Kutatóintézetének farmakológusai és pszichiáterei közösen. A gyógyszert közel 20 éven át sikeresen alkalmazták a depresszió kezelésére, amíg a gazdasági helyzet miatt le nem állították a gyártását. Tízéves szünet után a termelést 2002-ben újraindították.

Ez a gyógyszer a szelektív, reverzibilis MAO-gátlók egyik első képviselője. Kémiai szerkezetét tekintve a tetraciklikus antidepresszánsok csoportjába tartozik. A pirlindol eredeti hatásmechanizmussal rendelkezik, képes egyszerre gátolni a MAO-aktivitást és blokkolni a monoaminok metabolikus lebomlásának útjait, szelektíven dezaminálva a szerotonint és az adrenalint. Azáltal, hogy ilyen módon hat a depresszió jelenleg ismert neurokémiai mechanizmusaira, a gyógyszer megvalósítja antidepresszáns tulajdonságait.

A pirlindol gyorsan felszívódik, a felszívódást az étel bevitele lassítja. A biohasznosulás 20-30%. A gyógyszer több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A fő anyagcsereút a vese. A pirlindol farmakokinetikája nem mutat lineáris dózisfüggést. A felezési idő 1,7 és 3,0 óra között van.

A pirlindol létrehozását követő első két évtized tudományos kutatásainak eredményei a gyógyszer jelentős egyediségét mutatták. Ezek a tanulmányok a pirlindol kétségtelen hatékonyságát igazolták a depressziós tünetekkel kapcsolatban, a terápiás hatás meglehetősen gyors kialakulását és a magas alkalmazási biztonságot. A pirlindol a timoanaleptikus hatás erejében nem múlta felül az első generációs antidepresszánsokat, sőt ebben még alulmaradt náluk, de bizonyos előnyöket mutatott, mivel nem okozta a pszichotikus tünetek, az izgatottság és az érzelem-inverzió súlyosbodását. A pirlindol aktiváló hatását a gátlás és az adinamia tüneteire gyakorolt enyhe hatás jellemezte, nem vezetett fokozott szorongáshoz, izgatottsághoz és feszültséghez. A gyógyszer depresszió megnyilvánulásaira gyakorolt széleskörű terápiás hatásait egyhangúlag elismerték, amivel összefüggésben a pirlindolt univerzális, kiegyensúlyozott hatású gyógyszernek nevezték. A pirlindol antidepresszáns hatásának legérdekesebb tulajdonsága az aktiváló és egyidejűleg szorongásoldó hatás kombinációja volt hiperszedáció, álmosság és fokozott gátlás hiányában, amelyekről ismert, hogy a tiazid diuretikumokra jellemzőek. A pirlindol aktiváló és szorongásoldó hatása közötti éles disszociáció hiánya határozta meg a depresszió tüneteire gyakorolt harmonikus terápiás hatást. Már a gyógyszer klinikai vizsgálatának kezdetén megfigyelték a dózisfüggő hatását. A gyógyszer kis és közepes dózisokban (75-125 mg/nap) történő alkalmazása egyértelműbben kimutatta aktiváló hatását, az adag növelésével (napi 200 mg-ig és magasabbra) a hatás szorongásoldó komponense nyilvánvalóbbá vált.

A pirlindol klinikai gyakorlatba való visszatérése megerősítette iránti igényét és azt a képességét, hogy versenyképes az új antidepresszánsokkal, mivel gyakorlatilag nincsenek antikolinerg mellékhatásai, viszonylag magas hatékonysága és elérhetősége van. Egy adott klinikai helyzetben antidepresszáns kiválasztásával szembesülő klinikus szempontjából fontos, hogy a pirlindolnak saját terápiás niche-je legyen, amelynek határai jelentősen kibővültek, mivel az enyhe és közepes fokú, atipikus képű és szerkezetükben szorongásos-hipochondriás zavarok prevalenciája egyre gyakoribbá vált. Mind a pszichiáterek, mind a belgyógyászok részt vesznek ezen elterjedt rendellenességek kezelésében. A pirlindol felírása teljesen indokolt, és a legnagyobb hatást homályos, nem kellően egyértelműen meghatározott vagy polimorf depressziós szindrómák esetén, valamint instabil állapotokban hozza, ahol a depresszió mélysége és strukturális komponenseinek változékonysága ingadozik.

Az eddig elvégzett vizsgálatokban a pirlindol pszichofarmakológiai aktivitását az AB Smulevich (2003) által felfogott pozitív és negatív hatékonyság koncepciójának szempontjából értékelték. Kimutatták, hogy a nem pszichotikus depressziók kezelésében a pirlindol megbízható hatékonyságot mutat a pozitív hatékonyság dominanciájával járó depressziókban (vitális, szorongásos és senesto-hipochondriás tünetek). A negatív hatékonyságú depressziók (apatoadinámiás, deperszonalizáció) szignifikánsan rosszabbul reagáltak a pirlindollal történő kezelésre.

A gyógyszer általános pszichiátriai alkalmazása mellett kimutatták, hogy a pirlindol sikeresen alkalmazható a belső szervek számos patológiájával összefüggő affektív zavarok enyhítésére, például vegetatív és szomatizált depressziók kezelésében. A gyógyszer jó tolerálhatóságát mentális és szomatikus patológiákkal kombinálva, valamint az alapterápiával való kombinálhatóságot igazolták. A gyógyszer nem kardiotoxikus, nem befolyásolja a vérnyomást, a pulzusszámot, nem okoz ortosztatikus hipotenziót, és védő tulajdonságokat mutat a keringési zavarok okozta szöveti hipoxia esetén. Megjegyzendő, hogy a pirlindol nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba a koszorúér-betegség kezelésében alkalmazott főbb kardiotróp szerekkel.

A pirlindollal történő kezelés általában nem jár klinikailag jelentős mellékhatások kialakulásával, vagy ezek nagyon ritkák a tiazid diuretikumok és az irreverzibilis MAO-gátlók alkalmazásakor megfigyeltekhez képest. Ortosztatikus hipotenzió és szívritmuszavar általában nem figyelhető meg. Egyes antidepresszánsokra jellemző szexuális eltérések nem észlelhetők. Antikolinerg hatások, mint például álmosság és szedáció, nagyon ritkák. Ugyanakkor a pirlindol alkalmazása általában nem vezet álmatlanság és izgatottság fokozódásához vagy kialakulásához, és ritkán okoz gyomor-bélrendszeri rendellenességeket. A pirlindol nem kompatibilis más MAO-gátlókkal, beleértve a hasonló aktivitású gyógyszereket is (furazolidon, prokarbazin, szelegilin). Amikor a pirlindolt adrenomimetikumokkal és tiramint tartalmazó termékekkel együtt alkalmazzák, a vérnyomásemelő hatás fokozódása lehetséges. A pirlindol és a pajzsmirigyhormonok egyidejű szedése nem ajánlott az artériás hipertónia kialakulásának kockázata miatt. A pirlindol képes fokozni a fájdalomcsillapítók hatását. A pirlindol egyidejű alkalmazása tiazid diuretikumokkal és SSRI-kkel nem kívánatos, mivel szerotonerg hiperaktivitás tünetei jelentkezhetnek, de alkalmazásuk a pirlindol abbahagyása után azonnal megengedett. Megállapították, hogy a piracetám fokozza a pirlindol, valamint más antidepresszánsok hatását, ami fontos lehet az antirezisztens depresszió terápia taktikájában. A pirlindol és a diazepam kombinálásakor a diazepam nyugtató hatása gyengül anélkül, hogy csökkentené anxiolitikus hatását, míg a diazepam görcsoldó tulajdonságai még fokozódnak is. A pirlindol és a diazepam közötti kölcsönhatás felhasználható a benzodiazepin-terápia mellékhatásainak csökkentésére.

A Pirlindolt szájon át, 25 vagy 50 mg-os tablettákban írják fel. A kezdeti napi adag 50-100 mg, az adagot fokozatosan, a klinikai hatás és a tolerálhatóság kontrollja mellett 150-300 mg/nap-ra emelik. Enyhe és közepes depresszió kezelésére általában elegendő a napi 100-200 mg-os adag, súlyosabb depressziós állapotokban a gyógyszer adagja napi 250-300 mg-ra emelhető. A maximális napi adag 400 mg. A kezelés hatékonyságáról 3-4 hét alkalmazás után lehet megítélni. Pozitív eredmény elérése esetén a megelőző terápiát 4-6 hónapig kell folytatni. A gyógyszer szedését egy hónap alatt, a mentális állapot kontrollja mellett fokozatos adagcsökkentés után abbahagyják, hogy elkerüljék a vegetatív tünetekkel járó elvonási szindróma (hányinger, étvágytalanság, fejfájás, szédülés) kialakulását.

Toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a pirlindolnak nincsenek potenciálisan veszélyes toxikus hatásai még a terápiás adagokat meghaladó hosszan tartó alkalmazás esetén sem. Klinikailag jelentős mutagén, karcinogén vagy klasztogén (kromoszóma-aberrációk kiváltása) tulajdonságokat nem észleltek.

Így a pirlindol alkalmazásával kapcsolatos sikeres múltbeli tapasztalatok, amelyeket a modern vizsgálatok is igazolnak, megerősítik annak szükségességét a depressziók széles skálájának kezelésében az általános pszichiátriában és a szomatikus gyógyászatban.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Szerotonin-visszavételi aktivátorok

Ebbe a csoportba tartozik a tianeptin (koaxil), amely kémiai szerkezetét tekintve TA, de speciális hatásmechanizmussal rendelkezik. Mint ismert, minden klinikailag hatékony antidepresszáns a neurotranszmitterek, elsősorban a szerotonin koncentrációjának növekedését okozza a szinaptikus térben azáltal, hogy gátolja újrafelvételüket, azaz szerotonin-pozitív aktivitással rendelkeznek. A tianeptin serkenti a szerotoninfelvételt, és ezért szerotonin-negatív aktivitással rendelkezik. Ezenkívül viszonylag nemrégiben új megközelítésben jelent meg a tianeptin hatásmechanizmusa. Felmerült, hogy neuroprotektív hatásokkal rendelkezik, amelyek fokozzák a gyógyszer antidepresszáns aktivitását. Így a neurogenezis és a neuroplaszticitás változásai, például a hippocampusban, jelentős szerepet játszhatnak az antidepresszáns hatékonyságában. Kísérleti adatok szerint a tianeptin az antidepresszánsokra jellemző farmakológiai tulajdonságokat mutat. Klinikai vizsgálatok, beleértve az összehasonlító multicentrikus vizsgálatok eredményeit is, a tianeptin hatékonyságát jelzik neurotikus és hipopszichotikus depressziók kezelésében. Az is ismert, hogy a gyógyszer szorongásoldó aktivitással rendelkezik. A tianeptin előnyei közé tartozik a magas szintű biztonságossága. Nem okoz mellékhatásokat a kognitív, pszichomotoros szív- és érrendszeri zavarokban, alvászavarokban, szexuális diszfunkcióban, és nem befolyásolja a testsúlyt.

Szerotonin-visszavételi aktivátorok

Hatásmechanizmus	Készítmény
α2-adrenerg receptor antagonista	Mianszerin
Noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszánsok	Mirtazapin
5-HT3 receptor antagonisták és melatonin-1 receptor agonisták	Agomelatin

A mianszerin (tetraciklusos antidepresszáns) egyedi hatásmechanizmussal rendelkezik, amelyet a noradrenalin felszabadulásának fokozása jelent a preszinaptikus α2-adrenoreceptorok blokkolása miatt. Ezek a receptorok, amelyeket az intraszinaptikus norepinefrin stimulál, normál állapotban csökkentik a kalciumionok felszabadulását, és ezáltal a noradrenalin kalciumfüggő felszabadulását. A mianszerin a preszinaptikus α2-adrenoreceptorok blokkolásával növeli a kalcium intraneuronális koncentrációját, ami fokozza a noradrenalin felszabadulását. A mianszerin antidepresszáns hatású, szorongásoldó és nyugtató hatásokkal párosul. A mianszerin jellegzetes mellékhatásai, mint például az ortosztatikus hipotenzió és a nyugtató hatás, a gyógyszer agyi α1-adrenerg és H1-hisztamin receptorokra gyakorolt hatásával járnak.

A mirtazapin (tetraciklusos vegyület) egy noradrenerg specifikus szerotonerg antidepresszáns. A gyógyszer hatásmechanizmusa meglehetősen összetett. Az α2-adrenoreceptorok blokkolásával fokozza a noradrenerg neurotranszmisszió növekedését. A fokozott szerotonin-transzmisszió két mechanizmuson keresztül valósul meg. Először is, ez a gyógyszer hatása az α1-adrenoreceptorokra, amelyek a szerotonerg neuronok sejtjein helyezkednek el. Ezen receptorok stimulálása a szerotonin felszabadulásának sebességének növekedéséhez vezet. A mirtazapin egy másik hatásmechanizmusa a szerotonerg neuronok termináljain elhelyezkedő α2-adrenoreceptorokra gyakorolt hatásával kapcsolatos. A gyógyszer megakadályozza a noradrenalin gátló hatását a szerotonerg hatások transzmissziójára. A gyógyszer mérsékelt affinitást mutat a hisztaminreceptorok iránt, aminek következtében álmosság és fokozott étvágy jelentkezhet a szedése során.

A nemrég kifejlesztett agomelatin melatonin-1 receptor agonistaként és 5-HT2c receptor antagonistaként is hat. Előzetes tanulmányok arra utalnak, hogy ez a gyógyszer szorongásoldó hatással rendelkezik, és képes kikényszeríteni a cirkadián ritmus reszinkronizációját.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Az antidepresszánsok klinikai osztályozása

Az antidepresszánsok differenciált felírására vonatkozó indikációk azonosítása a klinikai struktúra értékelése alapján számos hazai pszichiáteri munkának köszönhető.

Az antidepresszánsok klinikai adatokon alapuló osztályozása kezdetben a depressziós hatás két fontos összetevőjén – a szorongáson és a gátláson – alapult. Így az amitriptilint túlnyomórészt szedatív hatású gyógyszernek, a melipramint pedig a beteget aktiváló gyógyszernek tekintették. Ez a megközelítés nem célszerűtlen, és a mai napig alkalmazzák az antidepresszánsok csoportosításában. Példa erre S. N. Mosolov (1996) által javasolt osztályozás, amelyben a gyógyszereket három csoportra osztják: szedatív, aktiváló és kiegyensúlyozott hatásúakra. Ennek a megközelítésnek a célszerűsége abban rejlik, hogy klinikai "célpontokat" azonosítson egy adott gyógyszer felírásához. AS Avedisova (2005) szerint azonban ez a felosztás meglehetősen ellentmondásos, mivel lehetővé teszi, hogy ugyanazt az antidepresszáns hatást terápiásnak vagy mellékhatásnak tekintsük a helyzettől függően. Így a nyugtató és szedatív hatás (szorongás csökkentése, alvás javulása) egyes betegeknél terápiásnak, másoknál mellékhatásnak (álmosság, letargia, csökkent koncentráció) tekinthető, míg az aktiváló hatás terápiásnak (fokozott aktivitás, csökkent aszténiás megnyilvánulások) vagy mellékhatásnak (ingerlékenység, belső feszültség, szorongás) tekinthető. Ezenkívül ez a rendszerezés nem tesz különbséget az antidepresszánsok szedatív és szorongásoldó hatása között. Eközben számos új generációs antidepresszáns - SSRI-k, szelektív szerotonin-visszavétel stimulánsok - gyakorlatilag mentes a szedatív tulajdonságoktól, de kifejezett szorongásoldó hatással rendelkezik.

Kétségtelen, hogy az antidepresszánsok klinikai adatokon alapuló fejlesztése és rendszerezése fontos irány a klinikai pszichiátriában. Azonban az a tény, hogy a használt antidepresszánsok (első és a későbbi generációk) hatékonysága szinte nem haladja meg a 70%-ot, amit a mai napig ismételten megerősítettek, figyelmet kelt. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a depresszió patogenetikailag heterogén állapot.

Az utóbbi években munkát végeztek az antidepresszánsok felírásának differenciált indikációinak azonosítására, figyelembe véve a depressziós állapot különböző komponenseinek patogenetikai jellemzőit. Ezért célszerű a nem melankolikus depresszió terápiáját SSRI-kkel kezdeni. Melankolikus depresszió regisztrálásakor kettős hatásmechanizmusú gyógyszereket vagy TA-t kell alkalmazni.

Pszichotikus depresszió esetén szükséges a receptorhatás kiterjesztése és a dopamintranszmissziót befolyásoló szerek felírása, azaz az antidepresszánsokat antipszichotikumokkal kell kombinálni, vagy a dopamintranszmissziót befolyásoló antidepresszánsokat kell alkalmazni. Ez a megközelítés természetesen speciális klinikai vizsgálatokat igényel a hatékonyságának igazolására, de ígéretesnek tűnik egy klinikai vagy akár patogenetikai osztályozás létrehozása szempontjából.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antidepresszáns elvonási tünetek

A gyógyszer hirtelen leállítása megvonási tüneteket okozhat, amelyeket minden típusú antidepresszánsnál leírtak, de különösen jellemzőek az SSRI-kre és a MAOI-kra. Ezek a tünetek – izgatottság, alvászavar, fokozott izzadás, gyomor-bélrendszeri kellemetlenségek és fejfájás – akár 2 hétig is fennállhatnak. Az ilyen tünetek növelik a korai kiújulás kockázatát, és negatívan befolyásolhatják a terápiás szövetséget. A TA-kezelés hirtelen leállítása kolinerg szindróma kialakulásához vezethet érzékeny betegeknél, különösen időseknél és neurológiai tüneteket mutató betegeknél.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]