Antifoszfolipid szindróma - kezelés

Az antifoszfolipid szindróma gyógyszeres kezelésének következő főbb irányait ismertetik a világirodalomban:

• glükokortikoidok antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel kombinálva;
• glükokortikoidok acetilszalicilsavval történő együttes alkalmazása;
• a hemosztázis rendszer korrekciója antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel;
• monoterápia acetilszalicilsavval;
• nátrium-heparin monoterápia;
• nagy dózisú intravénás immunglobulinok.

Egyes kutatók szerint a prednizolon acetilszalicilsavval történő együttes alkalmazása javítja a terhesség kimenetelét antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél. Más szerzők a glükokortikoid terápia számos szövődményére mutatnak rá - szteroid fekélyek, terhességi cukorbetegség, csontritkulás stb. Meg kell jegyezni, hogy a fenti mellékhatások nagy dózisú prednizolon - akár 60 mg/nap - alkalmazása esetén figyelhetők meg.

Egy F. Cowchock (1992) által végzett tanulmány kimutatta az alacsony dózisú acetilszalicilsav-terápia hatékonyságát nátrium-heparinnal kombinálva az egyik csoportban, és prednizolonnal (40 mg/nap) egy másik csoportban. Az életképes csecsemők aránya megközelítőleg azonos volt - körülbelül 75%, de több szövődményt figyeltek meg a prednizolont szedő csoportban.

Megállapították, hogy az antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátlókkal kombinált terápia (nátrium-heparin 10 000 NE/nap dózisban + acetilszalicilsav 75 mg/nap dózisban) hatékonyabb, mint az acetilszalicilsav monoterápia - az életképes születések 71, illetve 42%-a.

Terápia nélkül az életképes gyermekek születése csak az esetek 6%-ában figyelhető meg.

Az utóbbi években külföldi szerzők megpróbálták az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeket anamnesztikus adatok alapján csoportokba osztani, majd ezt követően kezelési rendet felírni.

Így klasszikus antifoszfolipid szindrómában szenvedő nőknél, akiknek a kórtörténetében trombózis szerepel, a terhesség korai szakaszától (a petesejt vizualizációjának pillanatától) heparin terápiát kell felírni koagulációs vizsgálatok kontrollja mellett, valamint acetilszalicilsavat (81–100 mg/nap), egy kalciumot és kolekalciferolt tartalmazó kombinált gyógyszert.

Preeclampsia kórtörténetének jelenlétében az antikoaguláns és vérlemezke-gátló terápia mellett intravénás immunglobulinokat alkalmaznak 400 mg/kg dózisban havonta 5 napon keresztül (ez a módszer hazánkban nem alkalmazható).

Érrendszeri trombózis nélküli magzati veszteség esetén alacsony, fenntartó dózisokban antikoaguláns és vérlemezke-gátló terápiát alkalmaznak (acetilszalicilsav legfeljebb 100 mg/nap, nátrium-heparin 10 000 NE/nap dózisban, kis molekulatömegű heparinok profilaktikus dózisokban).

Az elülső keresztszalag (ACL) keringésének szabályozása még magas titerben is, trombózis és vetélés kórtörténete nélkül nem igényel gyógyszeres terápiát; csak megfigyelés javasolt.

Kidolgoztak és alkalmaznak egy rendszert az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek kezelésére.

• Alacsony dózisú glükokortikoid terápia - 5–15 mg/nap prednizolonban kifejezve.
• A hemosztatikus rendellenességek korrekciója vérlemezke-gátló szerekkel és antikoagulánsokkal.
• A méhlepényi elégtelenség megelőzése.
• A vírusfertőzés újraaktiválódásának megelőzése a herpes simplex vírus II. típusú és citomegalovírus hordozóinál.
• A méhlepényi elégtelenség kezelése.
• Terápiás plazmaferézis az indikációk szerint.

Jelenleg a glükokortikoidok nagy dózisainak (40–60 mg/nap) alkalmazása indokolatlannak tekinthető a mellékhatások magas kockázata miatt. A glükokortikoid terápiát alacsony és közepes dózisokban (prednizolonra vonatkoztatva 5–15 mg) alkalmazzuk a terhesség teljes ideje alatt és a szülés utáni időszak 10–15. napján, majd fokozatosan leállítjuk.

Különös figyelmet kell fordítani a hemosztatikus vaszkuláris-vérlemezke, mikrokeringési rendellenességek korrekciójára. Vérlemezke-hiperfunkció esetén a legpatogenetikailag legindokoltabb a dipiridamol alkalmazása (napi 75-150 mg). A gyógyszer javítja az uteroplacentális és fetoplacentális véráramlást, kiújítja a méhlepény morfofunkcionális rendellenességeit. Ezenkívül a dipiridamol az egyik kevés vérlemezke-gátló szer, amelyet a terhesség korai szakaszában lehet alkalmazni. A hemosztatikus paraméterek monitorozását 2 hetente egyszer, a terápia kiválasztása során - az indikációk szerint - végzik.

Alternatív megoldásként acetilszalicilsav (81–100 mg/nap) alkalmazása elfogadható.

Azokban az esetekben, amikor a kóros vérlemezke-aktivitás a plazmaösszekötő hiperkoagulációjával és az intravaszkuláris véralvadási markerek megjelenésével párosul, a nátrium-heparin kis dózisainak (5000 E naponta 2-3 alkalommal szubkután) korai alkalmazása patogenetikailag indokolt. A heparin-terápia időtartama határozza meg a hemosztázis zavarainak súlyosságát. Az acetilszalicilsav kis dózisainak (81-100 mg/nap) adagolása elősegíti a heparin hatásának fokozását és megakadályozza a hiperkoaguláció kialakulását. Az alacsony molekulatömegű heparinok alkalmazása továbbra is az antifoszfolipid szindróma patogenetikai kezelésének egyik fő módszere.

Alacsony molekulatömegű heparinok alkalmazása esetén sokkal ritkábban alakul ki olyan súlyos szövődmény, mint a heparin által kiváltott trombocitopénia, amely a vérlemezkék heparin-antiheparin faktor komplexének kialakulására adott immunválaszhoz kapcsolódik.

Az alacsony molekulatömegű heparinok még hosszú távú alkalmazás esetén is kisebb valószínűséggel okoznak csontritkulást, így terhesség alatti alkalmazásuk biztonságosabb és indokoltabb.

A csontritkulás megelőzése érdekében kalciumkészítményeket írnak fel - 1500 mg/nap kalcium-karbonát kolekalciferollal kombinálva.

Az alacsony molekulatömegű heparinok ritkábban okoznak vérzéses szövődményeket, mint a nátrium-heparin, és ezek a szövődmények kevésbé veszélyesek. Az infiltráció és a fájdalom, a vérömlenyek, amelyek gyakoriak a nátrium-heparin injekcióknál, jelentősen kevésbé kifejezettek az alacsony molekulatömegű heparinok alkalmazásakor, így a betegek jobban tolerálják őket, ami lehetővé teszi a gyógyszerek hosszú távú alkalmazását.

A hagyományos nátrium-heparinnal ellentétben az alacsony molekulatömegű heparinok általában nem stimulálják vagy fokozzák a vérlemezke-aggregációt, hanem éppen ellenkezőleg, gyengítik azt, ami előnyösebbé teszi alkalmazásukat a trombózis megelőzésében.

Az alacsony molekulatömegű heparinok megtartották a nátrium-heparin pozitív tulajdonságait. Rendkívül fontos, hogy ne hatoljanak be a méhlepényi gáton, és terhes nőknél megelőzésre és kezelésre alkalmazhatók anélkül, hogy negatív következményekkel járnának a magzatra és az újszülöttre nézve.

A szülészeti gyakorlatban használt fő gyógyszerek az enoxaparin-nátrium, a dalteparin-nátrium és a nadroparin-kalcium. Terápiás célokra a gyógyszerek napi kétszeri alkalmazása indokolt, mivel felezési idejük akár 4 óra is lehet, de a gyógyszerek hatása akár 24 órán át is tart. Az alacsony molekulatömegű heparinok alacsony dózisú alkalmazása nem igényel olyan szigorú hemosztázis-szabályozást, mint a nátrium-heparin alkalmazása. A gyógyszerek adagjai:

• enoxaparin-nátrium - profilaktikus adag 20-40 mg naponta egyszer, terápiás - 1 mg/ttkg (a napi adag elosztása 1 vagy 2 szubkután injekcióra);
• dalteparin-nátrium - 2500–5000 NE naponta 1-2 alkalommal vagy 50 NE/testtömegkg;
• nadroparin-kalcium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 NE) naponta 1-2 alkalommal, a terápiás adag 0,01 ml (95 NE) / kg naponta kétszer. A glükokortikoidokkal, immunglobulinokkal, antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel kombinált terápia azonban nem mindig vezet a kívánt eredményhez a gyógyszer-intolerancia esetleges kialakulása, az alkalmazott dózisok elégtelen hatékonysága, valamint a mellékhatások előfordulása miatt. Ezenkívül van egy olyan betegcsoport is, amely rezisztens a gyógyszeres terápiára.

A plazmaferézisnek számos specifikus hatása van. Elősegíti a méregtelenítést, a vér reológiai tulajdonságainak korrigálását, az immunkorrekciót, valamint az endogén és gyógyászati anyagokkal szembeni fokozott érzékenységet. Ez megteremti az előfeltételeit az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél történő alkalmazásához.

A plazmaferézis alkalmazása a terhességen kívül lehetővé teszi az autoimmun folyamat aktivitásának csökkentését, a hemosztatikus rendellenességek normalizálását a terhességi időszak előtt, mivel a terhesség kritikus pillanattá válik az antifoszfolipid szindróma lefolyásában a hiperkoaguláció kialakulása miatt ezeknél a betegeknél.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A plazmaferézis indikációi terhesség alatt

• az autoimmun folyamat magas aktivitása;
• hiperkoaguláció krónikus disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma megnyilvánulásaként, amely nem felel meg a terhességi kornak, és gyógyszerekkel nem korrigálható;
• allergiás reakciók antikoagulánsok és vérlemezke-gátló szerek beadására;
• bakteriális-vírusos fertőzés (chorioamnionitis) aktiválódása terhesség alatt a használt glükokortikoidokra adott válaszként;
• krónikus gasztritisz és/vagy gyomorfekély, nyombélfekély súlyosbodása, amely a glükokortikoid dózisok csökkentését vagy az immunszuppresszív terápia leállítását igényli.

A plazmaferézis technika során egyetlen alkalommal a keringő plazma térfogatának 30%-át, azaz 600–900 ml-t exfundálják. A plazmapótló oldatokat kolloid és kristályos oldatokkal végzik. Az eltávolított plazma térfogatának és a plazmapótló oldatok térfogatának aránya terhességen kívül 1:1, terhesség alatt pedig 1:1,2, 100 ml 10%-os albuminoldat felhasználásával. A plazmaferézis hatékony módszerré vált az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek kezelésében, és más gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazható.

Bizonyos esetekben, különösen vírushordozóknál, a glükokortikoidok hosszú távú alkalmazása chorioamnionitist okozhat, ami hátrányosan befolyásolja a terhesség lefolyását és a magzat fertőzéséhez vezet. A krónikus fertőzés aktiválódásának megelőzése érdekében normál humán immunglobulin intravénás csepegtetését alkalmazzák 25 ml dózisban minden második nap háromszor a terhesség minden trimeszterében, vagy 10%-os immunglobulin (γ-globulin) oldatot 5 g dózisban 1-2 napos időközönként, kúránként 2 alkalommal.

Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek vizsgálatát és gyógyszeres előkészítését a terhesség előtt el kell végezni. A vizsgálat az anamnézis gyűjtésével kezdődik, figyelemmel a terhesség különböző szakaszaiban bekövetkező vetélésekre, a gesztózis kialakulására, a magzati hipotrófiára, a méhlepényi elégtelenségre és a különböző lokalizációjú trombózisokra. A következő lépés a lupus antikoaguláns jelenlétének meghatározása, a LAC és a hemosztázis kontrollja. Pozitív lupus antikoaguláns teszt és LAC jelenléte esetén a vizsgálatot 6-8 hetes időközönként meg kell ismételni. Ez idő alatt el kell végezni a szexuális úton terjedő fertőzések kivizsgálását és kezelését, valamint átfogó vizsgálatot, amely magában foglalja a hormonális profil vizsgálatát, a HSG-t, az ultrahangot és a genetikai tanácsadást. Ismételt pozitív lupus antikoaguláns tesztek és a hemosztáziogram paramétereinek változása esetén a kezelést a terhességen kívül kell megkezdeni. A terápiát az autoimmun folyamat aktivitásától függően egyénileg választják ki, és magában foglalja a vérlemezke-gátló szereket, antikoagulánsokat, glükokortikoidokat és szükség esetén a terhességen kívüli terápiás plazmaferézist.

Javallatok más szakemberekkel való konzultációra

A szülész-nőgyógyászok és nőgyógyászok a trombózisos kórtörténetben szenvedő betegeket érsebészekkel együtt kezelik. Szülés utáni vénás trombózis esetén az érsebésszel közösen döntik el a direkt antikoagulánsok (nátrium-heparin) indirekt antikoagulánsokkal (K-vitamin antagonista - warfarin) való helyettesítésének kérdését, valamint az antitrombotikus kezelés időtartamát. Agyi erek trombózisa, májelégtelenség (májvénás trombózis - Budd-Chiari szindróma), bélfodri erek trombózisa (bélnekrózis, hashártyagyulladás), nefrózis szindróma, veseelégtelenség, retina artériák trombózisa esetén neurológus, hepatológus, nefrológus, sebész, reumatológus, szemész stb. konzultációja szükséges.

Az antifoszfolipid szindróma sebészeti kezelése

Sebészeti beavatkozás szükségessége terhesség alatti és szülés utáni trombózis esetén merül fel. A sebészeti kezelés szükségességének kérdését, beleértve a tüdőembólia megelőzésére szolgáló cava-szűrő behelyezését is, az érsebészekkel közösen döntik el.

Terhességkezelés

• A terhesség korai szakaszától kezdve az autoimmun folyamat aktivitását monitorozzák, beleértve a lupus antikoaguláns, az antifoszfolipid antitestek, az antikardiolipin antitestek meghatározását, valamint a hemosztázis szabályozását az antikoaguláns, a vérlemezke-gátló és a glükokortikoid gyógyszerek dózisainak egyéni kiválasztásával.
• Antikoaguláns terápia során a thrombocytopenia időben történő diagnosztizálásához az első 3 hétben, majd legalább kéthetente egyszer hetente klinikai vérvizsgálat szükséges vérlemezkeszámmal.
• Ultrahangos fetometriát végeznek a magzat növekedésének és fejlődésének ütemének monitorozására; a terhesség 16. hetétől 3-4 hetes időközönként fetometriát végeznek a magzat növekedési ütemének és a magzatvíz mennyiségének monitorozására.
• A terhesség második trimeszterében szexuális úton terjedő fertőzések kivizsgálását és kezelését végzik, valamint figyelemmel kísérik a méhnyak állapotát.
• A második és harmadik trimeszterben a máj- és vesefunkciókat vizsgálják: proteinuria jelenlétének felmérése, kreatininszint, karbamid, enzimek - alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz.
• Az ultrahangos Doppler-vizsgálatot a méhlepényi elégtelenség megnyilvánulásainak időben történő diagnosztizálására és kezelésére, valamint a terápia hatékonyságának felmérésére használják.
• A terhesség 33–34. hetében végzett CTG-vizsgálattal felmérik a magzat állapotát, és kiválasztják a szülés időpontját és módját.
• A szülés során gondos szívmonitorozásra van szükség a különböző súlyosságú krónikus intrauterin magzati hipoxia és az akut intrauterin magzati hipoxia kialakulásának lehetősége miatt, valamint a normálisan elhelyezkedő méhlepény leválásának fokozott kockázata miatt.
• A vajúdó anyák állapotát monitorozzák, mivel a szülés utáni időszakban fokozódik a tromboembóliás szövődmények kockázata. A glükokortikoid terápiát a szülés után 2 hétig folytatják, fokozatos leállítással.
• A hemosztázis rendszert közvetlenül a szülés előtt, a szülés alatt és a szülés utáni 3-5. napon monitorozzák. Súlyos hiperkoaguláció esetén 10 napig 10-15 ezer NE/nap nátrium-heparint, 1 hónapig legfeljebb 100 mg/nap acetilszalicilsavat kell felírni szubkután. Vérlemezke-gátló szereket és antikoagulánsokat szedő betegeknél a laktáció gátolt. A hemosztázis rendszerben bekövetkező rövid távú, gyógyszeres terápiára reagáló változások esetén a szoptatás a kezelés idejére elhalasztható, a laktáció fenntartása mellett.

Betegfelvilágosítás

Ha a betegnél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizálnak, tájékoztatni kell a terhesség alatti kezelés szükségességéről és a magzat megfigyeléséről. Ha a láb ereinek vénás trombózisának jelei jelentkeznek - bőrpír, duzzanat, fájdalom a vénák mentén -, azonnal forduljon orvoshoz.

A beteg további ellátása

Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő, vaszkuláris trombózissal járó betegeknél a terhesség befejezése után is szükség van hemosztázis-szabályozásra és megfigyelésre érsebész és reumatológus által. Az antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel (beleértve az acetilszalicilsavat és a warfarint) végzett terápia célszerűségének és időtartamának kérdését egyénileg határozzák meg.