Az endotheldiszfunkció klinikai jelentősége visszatérő obstruktív bronchitisben és asztmában szenvedő gyermekeknél

A hörgőasztma (BA) az egyik leggyakoribb gyermekkori betegség. Az elmúlt évek epidemiológiai vizsgálatai azt mutatják, hogy a gyermekek 5-10%-a szenved ebben a betegségben, és ez a szám évről évre növekszik. A hörgőasztma okozta halálozások számának növekedése és a gyermekgyógyászati intézményekben történő kórházi kezelések száma is komoly aggodalomra ad okot. Az utóbbi években az endothel diszfunkció nagy érdeklődésre tett szert a hörgőasztma kialakulásának mechanizmusait vizsgáló kutatók körében. Az endothelium egy metabolikusan aktív, magasan specializálódott, az emberi test összes erét bélelő sejtréteg. Az endothelsejtek, amelyek specifikusan reagálnak a különféle molekuláris jelekre, számos funkciót látnak el, beleértve a szállítást, a gátat, részt vesznek az extracelluláris mátrix anyagcseréjében, a különböző citokinek bioszintézisében, az angiogenezisben, szabályozzák a véralvadási folyamatokat, az érrendszeri tónust és az immun-gyulladásos reakciókat, részt vesznek a nitrogén-monoxid termelésében és anyagcseréjében. Az endothelium részt vesz a szisztémás és pulmonális érrendszeri tónus szabályozásában értágító és érszűkítő anyagok, különösen az endothelin-1 és az endothelium-függő relaxáló faktor - a nitrogén-monoxid (NO) - képzésével és felszabadításával. Az endotélium diszfunkciója, amely károsító tényezők (mechanikai, fertőző, metabolikus, immunkomplex stb.) hatására jelentkezik, élesen megváltoztatja endokrin aktivitásának irányát az ellenkezőjére: érösszehúzó szerek, endothelinek, koagulánsok képződnek. Az endotélium diszfunkciója felborítja az NO (vérlemezke-gátló, antikoaguláns, értágító) és a peroxinitrát - az NO metabolitja - arányát, ami növeli az oxidatív stressz szintjét, ami különféle patofiziológiai reakciókhoz vezet. Az elmúlt évtizedben a kutatók hangsúlyozták a gyulladáskeltő citokinek (IL-1-β, TNF-α, IL-8 stb.) káros hatását az érrendszeri endotéliumra, ami a lokális érösszehúzódástól és a növekedési faktorok felszabadulásától az érfal átépülési folyamatokig számos folyamatot indít el. E tekintetben különösen érdekes az immun-gyulladásos aktiváció és az érrendszeri endotélium állapota közötti kapcsolat kérdése hörgőasztmában szenvedő betegeknél. Az endotélium diszfunkcióját a hörgőasztma kialakulásának egyik lehetséges patogenetikai mechanizmusaként tekintik. Morfológiailag a hörgőasztmában szenvedő betegeknél megnő az erek szubmukózális rétegének keresztmetszete, megnő a légutak falában lévő erek száma, és megvastagszik az intima. Hasonló átalakulási elemeket már gyermekkorban is kimutatnak enyhe hörgőasztma esetén.

A légzőrendszerben az endothel diszfunkció és az érrendszeri átrendeződés mechanizmusai még mindig kevéssé ismertek, ami előfeltétele volt tanulmányunknak.

A munka célja az endotélium funkciójának vizsgálata volt visszatérő obstruktív hörghurutban és hörgőasztmában szenvedő gyermekeknél az exacerbáció és a remisszió időszakában.

Összesen 147, 1-17 éves beteg gyermeket vizsgáltak meg. A betegség nozológiai formái és súlyossága alapján a gyermekeket a következő csoportokba sorolták: visszatérő obstruktív hörghurutban szenvedő betegek (1. csoport), intermittáló hörgőasztmában szenvedők (2. csoport), enyhe fokú perzisztáló hörgőasztmában szenvedők (3. csoport), közepes vagy súlyos perzisztáló hörgőasztmában szenvedők (4. csoport) a betegség súlyosbodása alatt (1A, 2A, 3A, 4A alcsoportok) és a remisszió időszakában (1B, 2B, 3B, 4B alcsoportok).

Az endothelin-1 (ET-1) szintjét a vérben enzim immunvizsgálati módszerrel határoztuk meg, DRG (USA) standard reagenseket használva. A vérben lévő NO-t a végső metabolitok (nitritek (NO2) / nitrátok (NO3)) szintjéből határoztuk meg kalorimetriás módszerrel, Griess reagenseket használva. A szív és az erek Doppler-echokardiográfiáját az Esaote Biomedica (Olaszország) AU 3 Partner ultrahangkészülékén végeztük, a pulmonális artériában az átlagos nyomást Kitobataka szerint mérve. A kontrollcsoport 13 gyakorlatilag egészséges, azonos korú gyermekből állt, akiknél semmilyen akut vagy krónikus betegség jele nem volt.

Az adatok statisztikai elemzését az Excel vagy Windows, valamint a Statistica 7.0 for Windows statisztikai programcsomagokkal végeztük.

Mivel az egészséges gyermekeknél a vizsgálathoz kiválasztott indikátorok szintjének jelentőségére vonatkozó adatok hiányoznak, a kontrollcsoportba tartozó gyermekeket vizsgálták meg a normatív paraméterek meghatározása érdekében.

A hörgőasztma és a visszatérő obstruktív hörghurut súlyosbodásának időszakát változó súlyosságú tüdőventilációs zavarok jellemezték. Mint ismert, a ventilációs zavarok alveoláris hipoxia kialakulásához vezetnek, amely csak befolyásolhatja az endothelfunkció állapotát.

A súlyosbodási időszak alatti paraméterek értékelésekor az ET-1 vazokonstriktor faktor szintje minden csoportban szignifikánsan emelkedett, és a súlyos és közepesen súlyos hörgőasztmában szenvedő gyermekek csoportjában (4A alcsoport) volt a legmagasabb. A 4A alcsoportban a betegség lefolyását kifejezett obstruktív típusú ventilációs zavarok jellemezték, amelyek alveoláris hipoxiához vezettek, amely az ET-1 erős induktora. A hipoxia indukáló szerepe mellett ezt a betegcsoportot kifejezett immunpatológiai reakciók jellemzik mind intenzitásban, mind a lefolyás időtartamában, amelyek szintén hozzájárulnak az ET-1 fokozott felszabadulásához az érrendszeri endotéliumból.

A Kruskal-Wallis módszerrel végzett többszörös összehasonlítások elemzése egy nagyon szignifikáns H kritériumot tárt fel (H = 38,02, p = 0,0001), ami arra a következtetésre ad okot, hogy az exacerbáció időszakában a különböző alcsoportokba tartozó betegek ET-1 szintjének statisztikai jellemzői szignifikánsan eltérnek egymástól, és szintjük attól függ, hogy a beteg melyik alcsoportba tartozik. Mivel a betegeket a betegség súlyossága szerint csoportosítottuk, beszélhetünk az ET-1 szintje és a betegség súlyossága közötti összefüggés meglétéről.

Így az 1A alcsoportban az endothel diszfunkciót az ET-1 szint mérsékelt emelkedése, valamint a nitrát- és nitritszint csökkenése jellemezte a vérben. A 2A és 3A alcsoportokba tartozó betegeknél (enyhe hörgőasztma) az ET-1 szint mérsékelt emelkedése (0,1-0,13 ng/ml) mellett a nitritszint megbízható csökkenése (4,44-4,64 μmol/l) volt megfigyelhető a NO-anyagcsere-mutatók kontrolljához és kiegyenlítődéséhez képest, a nitrátszint relatív növekedése (31,54-33,48 μmol/l) miatt. Ez az egyensúlyhiány prognosztikailag kedvezőtlennek tekinthető, mivel a nitrátszint növekedése fokozott lipidperoxidációval, magas aktivitású szabadgyökökkel és az indukálható NO-szintáz (iNOS) aktivitásának növekedésével jár az ér simaizmaiban és a makrofágokban. A 4A alcsoportba tartozó, súlyos hörgőasztmában szenvedő betegeknél az egyensúlyhiány még kifejezettebb volt: a magas ET-1-szint (akár 0,2 ng/ml) mellett az endoteliális NO-szintáz (eNOS) kifejezettebb gátlását figyelték meg, ami a nitritek szintjének csökkenésében (6,19 μmol/l) és az iNOS kifejezett aktiválódásában nyilvánult meg, ami a nitrátok és az összes NO-metabolit szintjének emelkedését eredményezte a kontrollcsoporthoz képest.

Az ET-1 szint és a krónikus obstruktív tüdőbetegségek lefolyását jellemző mutatók közötti funkcionális kapcsolat meglétének meghatározásához többszörös lineáris regressziós eljárást alkalmaztunk, a jelentéktelen változók fokozatos kizárásával. Az elemzés eredményeként egy matematikai modellt kaptunk:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x betegség időtartama) + (0,00532 x PLA), ahol R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Az R többszörös regressziós együttható az ET-1 szint és a független változók (betegség időtartama), valamint az átlagos pulmonalis artériás nyomás (PLA) közötti statisztikailag szignifikáns kapcsolat meglétét tükrözi. Ugyanakkor az R2 determinációs együttható lehetővé teszi annak megállapítását, hogy az ET-1 szint 52,5%-os növekedése az egyenlet független változóinak, nevezetesen a betegség időtartamának (p = 0,008) és a PLA-nak (p = 0,022) a szintjének változásának köszönhető.

Az NO-anyagcserét a végső metabolitok (nitritek, nitrátok) alapján vizsgálva alcsoportokba tartozó gyermekeknél megfigyelhető, hogy az eltérő irányokba változott. Az 1A alcsoportba tartozó betegeknél, akiknél visszatérő obstruktív hörghurut súlyosbodott, a NO-metabolitok – mind a nitritek, mind a nitrátok – szintjének csökkenését figyelték meg, ami a NO-függő endothelfunkció hiányára utal, a nitritszint legkifejezettebb csökkenésével. Jelenleg a vér nitritszintjét tekintik az endothel eNOS aktivitásának prediktorának. Ez az eNO-szintetáz kifejezett gátlására, gyenge iNO-válaszra utal.

A remissziós időszak alatt az ET-1 szint minden csoportban mérsékelten emelkedett maradt a kontrollcsoporthoz képest, 0,05-0,15 ng/ml tartományban, és a 4B alcsoportban volt a legemelkedettebb, 0,15 ng/ml. Az ilyen ET-1 szintek azt jelzik, hogy a 4B alcsoport a többi alcsoporthoz képest továbbra is a vazokonstriktor faktorok (ET-1) legmagasabb metabolizmusát tartja fenn az ér endotéliumában. Ez annak a ténynek tudható be, hogy a súlyos hörgőasztmában szenvedő betegeknél a külső légzés funkciójában lappangó obstruktív változások, az alveoláris hipoxia maradnak fenn, ami az endotélsejtek általi legnagyobb ET-1 felszabadulást serkenti.

A többszörös összehasonlítás eredményeként megállapított, nagymértékben szignifikáns Kruskal-Wallis kritérium H (H = 34,68, ^ = 0,0001) jogot ad arra, hogy azt állítsuk, hogy a különböző alcsoportok ET-1 mutatóinak statisztikai jellemzői szignifikánsan eltérnek egymástól, és szintjük attól függ, hogy a beteg melyik csoportba tartozik. Így, akárcsak az exacerbáció időszakában, az ET-1 szintje és a betegség súlyossága közötti összefüggésről beszélhetünk.

Az ET-1 szintje és a krónikus obstruktív tüdőbetegségek lefolyásának mutatói közötti korreláció további elemzése kimutatta az ET-1 szintje és a PLA közötti megbízható közvetlen összefüggés meglétét (r = +0,38, p < 0,014) a remissziós időszakban lévő betegeknél.

A vizsgált csoportokban az NO-anyagcsere eltérően viselkedik. Az ismétlődő obstruktív hörghurutban szenvedő gyermekek csoportjában (1B alcsoport) a vér nitritszintjének 5,48 μmol/l-re való emelkedését figyelték meg, bár a kontrollcsoporthoz képest továbbra is alacsonyabb szinten maradt, valamint a nitrátszint jelentős emelkedését 41,45 μmol/l-re, ami az endoteliális NO-hiányra adott kompenzációs válasznak tekinthető. Enyhe hörgőasztmában szenvedő gyermekek csoportjaiban a nitritek mérsékelt emelkedését figyelték meg 5,6-6,45 μmol/l-re (ami alacsonyabb, mint a kontrollcsoportban). Ez az eNOS aktivitásának növekedésének és az NO-metabolitok védő hatásának tekinthető. A NO-anyagcsere legkifejezettebb egyensúlyhiányát a 4B alcsoport gyermekeinél figyelték meg, ami a nitritszintnek az exacerbációs fázishoz képesti csökkenésében és a nitrátszint emelkedésében nyilvánult meg. Ezek az adatok az eNOS kifejezett elnyomására utalhatnak még remisszió és az iNOS tartós kóros aktivitása alatt is.

Az elvégzett kutatás eredményeként a következő következtetések vonhatók le.

Ismétlődő obstruktív hörghurutban és hörgőasztmában szenvedő gyermekeknél az endothelium-függő faktorok (ET-1 és NO metabolitok) szintjének változásait észlelték a betegség stádiumától és súlyosságától függően.

A betegség akut fázisában minden alcsoport betegei egyirányú változásokat mutattak az ET-1 szintjének emelkedése formájában, a legkifejezettebb változások súlyos és közepes fokú hörgőasztmában szenvedő betegeknél jelentkeztek, egészen 0,2 ng/ml szintig.

Bizonyították az ET-1 szintje és a krónikus obstruktív tüdőbetegség lefolyását jellemző mutatók (a betegség időtartama) és a tüdőartériában az átlagos nyomás szintje közötti funkcionális összefüggés meglétét a betegség súlyosbodása során visszatérő obstruktív hörghurutban és hörgőasztmában szenvedő betegeknél.

Az NO-metabolitok (nitrátok, nitritek) szintjének változásai többirányúak voltak, a nitritek tartós csökkenésében a súlyosbodás és remisszió fázisaiban, valamint a nitrátok szintjének emelkedésében, főként súlyos hörgőasztmában.

Visszatérő obstruktív hörghurutban és hörgőasztmában szenvedő betegeknél endothel diszfunkció jelenlétét mutatták ki, amely kifejezettebb volt az akut stádiumban lévő betegeknél, ami érszűkületben, az átlagos PLA és az ET-1 szintjének emelkedésében nyilvánult meg, amelynek szintézisét hipoxia és patoimmunológiai reakciók indukálták. Ugyanakkor az NO metabolit (nitrit) alacsony szintje az endothel NO szintetáz gátlásával, a nitrátszint emelkedése pedig patogén NO (indukálható NO) termelésével jár, ami az endothelium pusztulásához és a tüdőben a kóros folyamat fenntartásához vezető tényezőként szolgálhat.

VV Polyakov, Prof. AS Senatorova. Az endothel diszfunkció klinikai jelentősége visszatérő obstruktív hörghurutban és hörgőasztmában szenvedő gyermekeknél // International Medical Journal 4. szám, 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]