^

Egészség

Az izületi porc és a növekedési faktorok javítása az osteoarthritis patogenezisében

, Orvosi szerkesztő
Utolsó ellenőrzés: 17.10.2021
Fact-checked
х

Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.

Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.

Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.

Az előrelépés a biotechnológia, különösen a klónozási technológia, a közelmúltban intenzíven pótolja a lista növekedési faktorok esetében, amely anabolikus tényezők fontosak, de nem teljesen világos szerepet patogenezisében az osteoarthritis.

Az alábbiakban tárgyalt növekedési faktorok első csoportja az IGF. Ezek nagy mennyiségben megtalálhatók a szérumban, számos közös tulajdonsággal rendelkeznek az inzulinnal. Az IGF-2 a fejlődés embrionális stádiumára jellemzőbb, míg az IGF-1 domináns csoportot képvisel felnőttek körében. E csoport mindkét képviselője az I típusú IGF receptorokhoz kötődik. Ha az IGF-2 funkciója ismeretlen marad, az IGF-1 értékét már meghatározták - képesek stimulálni a proteoglikánok szintézisét kondrocitákon keresztül, és jelentősen gátolják az ízületi porcokban a katabolikus folyamatokat. Az IGF-1 a fő anabolikus inger a proteoglikánok szintéziséhez a chondrocyták által, amelyek szérumban és szinoviális folyadékban jelen vannak. Az IGF-1 fontos tényező a chondrocyták termesztésében a koleraémia in vitro modelljeinek kísérleti modelljeiben . Javasolt, hogy az IGF-1 belép a szinoviális folyadékba a vérplazmából. Ezenkívül a normális kondrociták mindkét tényezőt előállítanak - az osteoarthritisben szenvedő betegek szinoviális membránjában és porcában található IGF-1 és IGF-2 expressziója. A normális porcban az IGF-1 nem rendelkezik mitogén tulajdonságokkal, de képes stimulálni a sejtek proliferációját a sérült mátrixban, ami azt jelzi, hogy részt vesz a javító folyamatokban.

Biológiailag aktív anyagok, amelyek serkentik a kárpótlást és csökkenti az ízületi porc degradációját

  • inzulin
  • Gamma-interferon
  • Növekedési hormon, androgének
  • Szomatomedinek (IPF-1 és -2)
  • TGF-béta (szövet növekedési faktor)
  • A vérlemezkékből származó növekedési faktor
  • A fibroblasztok fő növekedési faktora
  • EFR
  • Il-1 receptor antagonista
  • TNF-a-kötő fehérjék
  • A metalloproteázok szöveti inhibitorai
  • 2 -makrogloʙulin
  • ai-antitripszin
  • A bolhák, makroglobulin
  • WG-antikimotripszinnek

Az IGF-1 és IGF-2 hatásait különböző IGF-kötő fehérjék (IGF-SB) szabályozzák, amelyeket szintén kondrociták termelnek. IGF-Sa működhet, mint egy hordozó, és rendelkeznek az IGF-blokkoló aktivitás izolált az izületi porc betegek sosteoartrozom sejtek termelnek felesleges mennyiségű IGF-Sa, jelezve, hogy blokkolják-e a hatások az IGF. J. Martel-Pelletier és munkatársai (1998) azt mutatták, hogy bár a IGF-1 szintézist porc osteoarthritis kissé növekszik kondrociták reagálnak az IGF-1 stimuláció. Kiderült, hogy ez a jelenség (legalábbis részben) az IGF-SB szintjének emelkedésével társul. Az IGF-SB nagy affinitással rendelkezik az IGF-hez, és fontos aktivitása a biomodulátornak. Eddig hét fajta vizsgálták IGF-Sa, szabályozatlanságának IGF-SB-3 és IGF-Sa-4 fontos szerepet játszik az osteoarthritis.

A chondrocytákra kifejtett különböző hatásokat mutató növekedési faktorok egy másik kategóriája a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), az FGF és a TGF-béta. Ezeket a tényezőket nem csak a chondrocyták termelik, hanem az aktivált szinovitis is. Az FGF anabolikus és katabolikus tulajdonságokkal rendelkezik, az ízületi porc koncentrációjától és állapotától függően. A PDGF részt vesz az ízületi porc VKM homeosztázisának fenntartásában, mivel nincs nyilvánvaló mitogén tulajdonsága. Ehhez a növekedési faktorhoz ismert a proteoglikánok szintézisének fokozása és a bomlás csökkentése.

A TGF-béta különösen fontos szerepet játszik az osteoarthritis patogenezisében betöltött szerepének tanulmányozásában. Tagja egy nagy TGF szupercsaládhoz, gyakori funkcionális és jelző tulajdonságokkal rendelkezik a BMP (csont morfogenetikus fehérjék) újonnan felfedezett növekedési faktorjaival.

TGF-béta-pleiotróp faktor: egyrészről immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik - ez egy kemotaktikus faktor és hatásos stimulátor a fibroblasztok proliferációjához. A TGF-béta egyedülálló tulajdonságai az, hogy gátolják az enzimek különböző sejtekből történő felszabadulását, és jelentősen megnövelik az enzimgátlók (pl. TIMP) termelődését. A TGF-béta a gyulladás miatti szövetkárosodás fontos szabályozója. Így az ízületi porc szövetében a TGF-béta jelentősen stimulálja a mátrix termelését kondrocitákkal, különösen az előtti expozíciót követően. A normális porc érzéketlen a TGF-bétare. OA-ban szenvedő betegeknél a TGF-P serkenti az aggregre és a kis proteoglikánok termelődését az articuláris porcokban.

A TGF-béta számos sejt, különösen a chondrocyták terméke. A látens formában szabadul fel egy speciális fehérjével, amely a "latenciához társuló fehérje" (BAL). A proteinnel való disszociációt proteázokkal végezzük, amelyeket nagy mennyiségben állítunk elő gyulladt szövetekben. A TGF-béta mellett, amelyet aktivált sejtek termelnek, ennek a faktornak a rejtett formája fontos eleme a TGF-béta szövetiben a helyi károsodás utáni reaktivitásának. A TGF-béta jelentős mennyiségben megtalálható az osteoarthritis által érintett közös ízületi folyadékban, szinoviális membránban és porcokban. A sérült szövet területek, ahol a gyulladásos beszűrődések kimutatására koexpressziója a TNF és IL-1, míg a területeken jeleit fibrózis kimutatására kizárólag a TGF-béta.

Az osteoarthritisben szenvedő betegekből származó chondrocyták TGF-béta-tenyészetének inkubálása jelentősen megnöveli a proteoglikánok szintézisét ezeken a sejteken. A normális chondrocyták TGF-béta stimulálása csak több napos inkubáció után fokozza a proteoglikánok szintézisét. Talán ebben az időben meg kell változtatni a fenotípus a sejtek befolyása alatt TGF-béta (pl változtatni az úgynevezett kompartmentalizációja proteoglikánokból: újonnan alakult proteoglikánokból mindössze körül a porcsejtek).

Ismeretes, hogy a növekedési faktorok, különösen a TGF-béta szintézisének aktiválása fontos kapcsolat a vese- és májfibrózis patogenezisében, a sebgyógyulás során a sebgyógyulás során. A chondrocyták in vitro terhelésének növekedése a TGF-béta hiperprodukcióját eredményezi, míg a proteoglikánok szintézisének csökkenése a végtag immobilizáció után a TGF-béta szintre állítható. A TGF-béta az ízületek marginális zónájában lévő osteophyták kialakulását olyan mechanizmusként indítja, amely alkalmazkodik a terhelés változásához. Az IL-1, amely az ízületi károsodásokra reagálva mérsékelt gyulladásos folyamatot idéz elő, elősegíti a kondrociták kialakulását egy módosított fenotípussal, amely túlzott mennyiséget eredményez.

Ismételt helyi injekciót adtunk rekombináns TGF-béta magas koncentrációban kifejlesztéséhez vezetett osteoarthritis egerekben C57B1 vonal - a kialakulását osteophytes, amely jellemző az emberi osteoarthritis, és jelentős veszteséget proteoglikánok a „hullámos határ” területen.

Ahhoz, hogy megértsük a felesleges TGF-béta ismert, hogy változtatni a porc, meg kell jegyezni, hogy az expozíció a TGF-P indukálja jellegzetes fenotípust kondrocita változás alosztály szintetizált proteoglikánokat és sérti a normális integrációjának ECM komponenseket. És az IGF-1 és a TGF-béta serkenti a proteoglikánok által kondrociták tenyésztettük alginát, de az utóbbi is indukálja az ún kompartmentalizáció proteoglikánok. Sőt, azt találtuk, hogy a TGF-béta fokozza kollagenáz-3 (MMP-13) az aktivált kondrociták, hogy eltér az általános fogalma TGF-béta, mint egy tényező, amely megfordítva csökkenti a kibocsátás a pusztító proteázok. Bár nem ismert, hogy az MMP-13 TGF-béta-indukálta szintézise szerepet játszik-e az OA patogenezisében. TGF-béta nem csak serkenti proteoglikánszintézist, hanem hozzájárul lerakódását a szalagok és inak, növeli a merevséget, és csökkentve a mozgástartomány az ízületek.

A CIP tagjai a TGF-béta szupercsalád tagjai. Néhány közülük (CML-2, CML-7 és CMS-9) tulajdonsága a proteoglikánok kondrociták szintézisének stimulálása. A CMP-k hatásukat a sejtfelszínen lévő specifikus receptorokhoz kötik; a TGF-béta és a CMS jelátviteli útjai némileg eltérnek. Mint a TGF-béta, a CMP-ből származó jelet egy szerin / treonin-kináz I és II típusú receptor komplexen keresztül továbbítják. Ebben a komplexben a II típusú receptor istran-foszforilál és aktiválja az I. Típusú receptort, amely a jelet a Smad nevű jelmolekuláknak továbbítja. A Smad jel vétele után gyorsan foszforilálódnak. Napjainkban ismeretes, hogy a Smad-1, -5 és -8 foszforilálódott a CMP és a Smd-2 és a Smad-3 jelátviteli útvonalán a TGF-béta jelátviteli útvonalon. Ezt követően a Smad nevet a Smad-4-hez társítják, ami közös a TGF-béta szupercsalád összes képviselőjének jelátviteli útvonalaira. Ez a tény elmagyarázza a TGF-béta szupercsalád tagjainak keresztfunkcióinak jelenlétét, valamint a TGF-béta és a CMS jelátviteli utak kölcsönös gátlásának jelenségét a közös összetevők versenyében. Nem sokkal régebben azonosították a Smad fehérjék egy másik csoportját, amelyet Smad-6 és -7 képvisel. Ezek a molekulák szabályozzák a TGF-béta és a CML jelátviteli útvonalát.

Annak ellenére, hogy a stimuláló hatást a Bizottság hosszú ideig, a proteoglikánok szintézisét, ismertek azok szerepet szabályozásában a funkciója az izületi porc továbbra is ellentmondásos miatt a jól ismert képességét, hogy indukálja dedifferenciációja ILC sejtek stimulálják a meszesedés és a csontképződés. M. Enomoto-Iwamoto és munkatársai (1998) kimutatták, hogy a kölcsönhatás a ILC ILC-II típusú receptor van szükség, hogy fenntartsák a differenciáltabb fenotípusa a kondrociták és vezérlését proliferáció és hipertrófia. Szerint LZ Sailor és munkatársai (1996), ILC-2 támogatja a porcsejt-fenotípus tenyészetben 4 hétig, anélkül, hogy túltengés. KMP-7 (azonos a oszteogén protein-1) támogatja a hosszú érett porcsejt-fenotípus a porc tenyésztettük alginát.

A KMP-2 és -9 bejuttatása az egerek térdízületébe 300% -kal növelte a proteoglikán szintézisét, és szignifikánsan több volt, mint a TGF-béta. Az ösztönző hatás azonban ideiglenesnek bizonyult, és néhány nap elteltével a szintézis szintje visszatért az eredetihez. A TGF-béta a proteoglikánszintézis hosszabb stimulálását okozta, ami valószínűleg a TGF-béta autoindukciójának és a kondrociták szenzitizálásának köszönhető.

TGF-béta felelős a kialakulását hondrofitov, hogy lehet tekinteni, mint a nemkívánatos hatások fellépését, KMP-2 is elősegíti a kialakulását hondrofitov, de más izületi élrész (főleg a növekedési lemez).

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

A porc morfogenetikus fehérjék

A porc morfogén fehérjék (CMP-1 és -2) - egy több képviselőjéből szupercsalád TGF-béta szükséges porcképződéshez végtag fejlesztési időszakban. A HMP-1 génjének mutációja Chondrodysplasia-t okoz. Talán a KMP szelektívebb, porc-orientált profillal rendelkezik. Annak ellenére, hogy a TGF-béta és a CML képes a chondrocyták stimulálására, sok más sejtre is képesek hatni, ezért a porcok javítására való felhasználása mellékhatásokkal járhat. CMP mindkét típusú porc megtalálható az egészséges és a beteg ízületek osteoarthritis, hozzájárulnak a izületi porc ECM után enzimatikus lebontással, miközben normális fenotípust.

trusted-source[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

A növekedési faktorok szinergise

Egy növekedési faktor képes önmagát, valamint más növekedési faktorokat indukálni, ez a kölcsönhatás finoman szabályozható. Például az FGF és más növekedési faktorok együttesen hatékonyabban javítják az ízületi porcokat a traumás hiba után. Az IGF-1 a TGF-béta együttesen a chondrocyták normális fenotípusait indukálja in vitro körülmények között. Kimutatták, hogy a TGF-béta gátolja az IGF-1 és IGF-SB termelődését, valamint definiálja az IGF-1 receptort, stimulálja az IGF-1 kötődését. Az egerek ép patkányában az IGF-1 sok növekedési faktorral rendelkező szinergizmusát figyelték meg. A kondrociták IGF-1-ben történő enyhe reakcióját azonban nem lehet más növekedési faktorokkal kombinálva szintetizálni.

Anabolikus és destruktív citokinek kölcsönhatása

A növekedési faktorok komplex kölcsönhatást mutatnak az IL-1-gyel. Például, a kondrociták előkezelés elhagyásával, szintén FGF kibocsátását növeli a proteázok az IL-1 expozíció; talán ez az IL-1 receptorok expressziójának növekedésével magyarázható. PDGF stimulálja az IL-1-függő felszabadulását proteázok, de ez csökkenti az IL-1 által közvetített gátlását proteoglikán-szintézist. Ez azt jelenti, hogy egyes növekedési faktorok egyidejűleg stimulálhatják a porc javításának folyamatát, és hozzájárulhatnak annak pusztulásához. Más növekedési faktorok, például az IGF-1 és a TGF-P, serkentik a szintézise az ízületi mátrix és gátolják az IL-1 által közvetített lebomlási ízületi porc, azaz tevékenységük csak szövetjavítással társul. Az ilyen kölcsönhatás nem függ az IL-1 kondrociták előretéveitől. Érdekes, hogy a kinetikája IL-1 és a TGF-béta eltérő lehet hatások: a képességét, TGF-béta, hogy gátolják lebomlását izületi porc csökken annak lassú hatásának TIMP mRNS. Másrészt, van egy szintnövelés hNOC és N0 hiányában TGF-béta. Mivel az NO-függő gátló hatását az IL-1 a proteoglikánszintézist kondrociták, meg tudjuk magyarázni, hogy miért megfigyelni sokkal erősebb ellenállás a TGF-béta IL-1-függő gátlását a szintézis proteglikanov képest a megsemmisítése proteoglikánok in vivo.

Egy vizsgálatban egerekben, injektált intraartikulárisan IL-1 és a növekedési faktorok kimutatták, hogy a TGF-béta szignifikánsan antagonizálja az IL-1 által közvetített gátlását proteoglikánszintézist izületi porc, míg ILC-2 nem képesek ilyen ellensúlyozására: stimuláló teljes potenciálját gátolta az IL-1-et még a CMP-2 nagy koncentrációja mellett is. Érdemes megjegyezni, hogy a hiányában IL-1 KMP-2 szignifikánsan stimulálva proteoglikánszintézist intenzívebb, mint a TGF-béta).

Szintén a befolyása a proteoglikánok szintézisét, TGF-béta szintén jelentősen befolyásolja az IL-1-okozta csökkenését tartalmának proteoglikánok porc. Talán az IL-1 és a TGF-béta relatív koncentrációjától függően a proteoglikánok mennyisége csökken vagy növekszik. Érdekes, hogy a fent leírt rezisztencia IL-1 és a TGF-béta figyeltünk meg a vastagsága a porc, de nincs ilyen hatása a szélek közelében hondrofitov ízületi felületek. Oktatási hondrofitov által indukált TGF (3, amely befolyásolja a chondrogenikus sejtek a csonthártya, ami a fejlesztési kondroblasztok és lerakódása proteoglikánok. Úgy látszik, etihondroblasty nem érzékeny IL-1.

HL Glansbeek és munkatársai (1998) vizsgálták a képességét, TGF-béta-2 és ILC ellensúlyozzák szintézisének gátlása a proteoglikánok az ízületekben a arthritises egerekben zimozanindutsirovannym (azaz, „tiszta” modell az IL-1 által indukált gyulladás). Intraartikuláris beadása TGF-béta szignifikánsan ellensúlyozta gátlása proteoglikánszintézist által indukált gyulladást, míg ILC-2 volt, szinte képtelen ellensúlyozni ezt az IL-1-függő folyamat. Az ismételt injektálások a TGF-P a térd a vizsgálati állatok szignifikánsan stimulálva proteoglikánszintézist kondrociták, hozzájárult ahhoz, hogy a megőrzése a meglévő porc proteoglikán atrófiás gyulladást, de nem gátolja a gyulladásos folyamatot.

Amikor tanulmányozása proteoglikansinteziruyuschey kondrocita funkció kísérleti modellek segítségével az osteoarthritis állatokban, mindig jegyezni emelkedett, és serkenti a proteoglikánok szintézisét a korai szakaszában OAB eltérően gyulladásos modellek, amelyekben jelentős gátlását szintézis figyelhető (IL-1 -zavisimyyprotsess). Megnövekedett aktivitása anabolikus faktorok, beleértve a növekedési faktorokat, figyelhető meg osteoarthritis, kiküszöböli hatását szuppresszor citokinek, például az IL-1. A növekedési faktorok közül a legfontosabb a TGF-béta; A CIC-2 valószínűleg nem játszik jelentős szerepet ebben a folyamatban. Bár az IGF-1 képes stimulálni proteoglikánszintézist in vitro, olyan körülmények között in vivo egy olyan tulajdonság, nem figyeltünk meg a helyi alkalmazása az IGF-1. Talán ez annak a ténynek köszönhető, hogy a növekedési faktor endogén szintje optimális. A későbbi szakaszokban a osteoarthritis tünetei jelennek gátlása proteoglikánszintézist, valószínűleg a domináns hatása az IL-1 és a hiba a növekedési faktorok ellensúlyozza azt az alacsonyabb aktivitást.

Elemzés a növekedési faktorok expresszióját egerekben STR / ORT összhangban spontán osteoarthritis kimutatta emeli az mRNS szinteket a TGF-P és az IL-1 a sérült porc. Meg kell jegyezni, hogy a TGF-béta a látens alakból történő aktiválása a szövetek javításának fontos eleme. Szerepének megértése TGF-béta megnehezíti a tanulmány eredményeit a TGF-béta receptor II típusú az ACL sorban nyulak. Közvetlenül indukálása után osteoarthritis találták, hogy csökkentik a szintek ezen receptorok, hiányát jelzi jelátviteli funkció a TGF-béta. Érdekes, hogy a hiányos receptor TGF-béta 11-típusú egerekben spontannogoosteoartroza jelek észlelése, ami azt is jelzi, a fontos szerepet a jelátviteli funkció a TGF-béta, a romlása porc javítási és osteoarthritis fejlődését.

Abszolút növekedési faktorok tartalmat az ízületekben a rheumatoid arthritis vagy osteoarthritis utalhat azok lehetséges szerepe a ezen betegségek patogenezisében. Azonban, annak ellenére, hogy az illesztések az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis koncentrációja magas a növekedési faktorok, a természet a degradáció és a javítás mindkét betegség teljesen más. Lehet, hogy más még azonosítatlan faktorok jelentős szerepet játszanak a ezen betegségek patogenezisében, vagy egyéb szempontok a jelenségek vizsgált meghatározzuk degradáció és javítása a szövetekben az ízületek (például, a kifejezés az egyes receptorok kondrociták felszíni, oldható receptorok, kötő fehérjék, vagy egyensúlytalanság anabolikus és destruktív tényezők).

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.