Beckwith-Wiedemann szindróma: jelek, kockázatok, diagnózis

A Beckwith-Wiedemann szindróma egy örökletes epigenetikus rendellenesség, amely a gyermekkori túlnövekedési szindrómák csoportjába tartozik. Jellemzői a makroglossia, a magas születési súly, a hasfali defektusok, az organomegalia, a végtagok vagy a test felének egyoldali vagy szegmentális túlnövekedése, valamint az embrionális daganatok, elsősorban a nephroblastoma és a hepatoblastoma fokozott kockázata. A "Beckwith-Wiedemann szindróma spektruma" kifejezés a manifesztációk széles skáláját hangsúlyozza, a klasszikus képtől a minimális tünetekig, mint például a magányos gödröcskék a fülkagylókon vagy az izolált lateralizált hiperplázia. [1]

A szindróma a 11p15.5 régióban található imprinting-rendellenességeken alapul, amely kulcsfontosságú növekedési szabályozóknak ad otthont. Az imprinting-központokban bekövetkező metilációs rendellenességek, az apai 11-es kromoszóma egyparentális diszómiája a 11p15 régióban, a CDKN1C gén patogén variánsai, valamint a régión belüli szerkezeti átrendeződések eltérő módon módosítják a génexpressziót, ami hipernövekedéshez és fokozott rákkockázathoz vezet kora gyermekkorban. [2]

A legtöbb gyermek méhen belül és életének korai szakaszában felgyorsult növekedést tapasztal, de 7-8 éves korra a növekedési sebesség jellemzően megközelíti a normális értéket, és a felnőttkori magasság gyakran a referencia tartományon belül van. A neurokognitív fejlődés a legtöbb ilyen szindrómás embernél normális marad, de a korai időszakot hipoglikémia és a makroglossia miatti légzési problémák bonyolíthatják. [3]

A korai felismerés és kezelés multidiszciplináris megközelítést igényel: neonatológia, gyermek endokrinológia, klinikai genetika, gyermek onkológia, sebészet, ortopédia, fül-orr-gégészet és fogászat. A megfelelően strukturált monitorozás jelentősen csökkentheti a morbiditást és javíthatja a hosszú távú prognózist. [4]

Kód az ICD-10 és ICD-11 szerint

A Betegségek Nemzetközi Osztályozásának 10. revíziója leggyakrabban a Q87.3 „Korai túlnövekedéssel társuló veleszületett rendellenességi szindrómák” kódot használja. A klinikai gyakorlatban ezt a kódot a Beckwith-Wiedemann szindrómára és a kapcsolódó túlnövekedési fenotípusokra használják. [5]

A Betegségek Nemzetközi Osztályozásának 11. revíziójában a Beckwith-Wiedemann-szindróma a „Túlméretes növekedési szindrómák” csoportjába tartozik (LD2C szakasz), amely magában foglalja a Sotos- és Weaver-szindrómákat, valamint a lateralizált hiperpláziát is. Ez kényelmes a betegirányítás és a szövődménykezelés megtervezése szempontjából. [6]

1. táblázat. ICD-kódok

Osztályozás	Kód	Név
BNO-10	Q87.3	Korai túlzott növekedéssel járó veleszületett rendellenességek szindrómái
BNO-11	LD2C	Túlnövekedési szindrómák, beleértve a Beckwith-Wiedemann-szindrómát
[7]

Járványtan

A szindróma körülbelül 10 300–13 700 újszülöttből 1-nél fordul elő; egyes források 10 540-ből 1-et jelölnek, míg a klinikai központok körülbelül 11 000-ből 1-et jelentenek. A becslések eltérése a mozaikosságnak és az enyhe formák aluljelentésének köszönhető. A betegséget különböző etnikai csoportokban írták le, és a nemek szerinti megoszlás közel egyenlő. [8]

Az európai populációalapú megfigyelések a klasszikus fenotípus alacsonyabb előfordulását mutatják – körülbelül 26 000 születésből 1 esetet, ami szigorú diagnosztikai kritériumokat, hiányos molekuláris verifikációt és a koraszülöttek jobb túlélését tükrözi. [9]

Néhány gyermeknél a diagnózist retrospektíven állítják fel, amikor végtagiaszimmetria vagy késői ortopédiai szövődmények jelennek meg. A molekuláris módszerek fokozott elérhetősége és a klinikai pontozás bevezetése növeli az enyhébb formák kimutatásának esélyét. [10]

A családi eredetű esetek gyakorisága alacsony és az altípustól függ: a CDKN1C gén patogén variánsai esetén a családon belüli kiújulás kockázata magasabb, mint az epigenetikus metilációs rendellenességek és a 11-es kromoszómán található mozaikos, egyszülős diszómia esetén. [11]

2. táblázat. Becsült prevalenciaarányok

Forrás	Előfordulási értékelés
Vélemények és útmutatók	10 300-13 700-ból 1
Metaértékelések és regiszterek	10 540-ből 1
Klinikai központok	1 a 11 000-ből
Európai populációs adatok (klasszikus fenotípus)	1 a 26 000-ből
[12]

Okok

Kulcsszerepet játszanak a 11p15.5 régió imprinting-rendellenességei, amely két „imprinting-központot” tartalmaz: az 1-es imprinting-központot (H19 és IGF2 klaszter) és a 2-es imprinting-központot (KCNQ1OT1 és KCNQ1 klaszter). Az anyai allél 2-es imprinting-központjának metilációjának elvesztése, az anyai allél 1-es imprinting-központjának fokozott metilációja, a mozaikos uniparentális diszómia az apai 11-es kromoszómán, valamint a CDKN1C patogén variánsai a növekedési gén expressziójának egyensúlyhiányához vezetnek. [13]

A leggyakoribb mechanizmusok a metiláció elvesztése a 2-es imprinting központban és a mozaikos uniparentális diszómia az apai kromoszómán a 11p15-nél; ritkábban fordul elő a fokozott metiláció az 1-es imprinting központban és a CDKN1C öröklött patogén variánsai, főként anyai ágon. A különböző mechanizmusok eltérő hatással vannak a fenotípusra és a rák kockázatára. [14]

A 11p15.5 szerkezeti átrendeződései (duplikációk, inverziók, transzlokációk) és a differenciális metiláció régióiban bekövetkező ritka mikrodeléciós események epigenetikai hibákat utánozhatnak. Ezért klinikai gyanú esetén a tesztelési algoritmus magában foglalja a kópiaszám-átrendeződések keresését és az uniparentális diszómia elemzését. [15]

A szindróma gyakran mozaikos jellegű: ugyanazon betegnél a különböző szövetekben eltérő százalékos arányban fordulhatnak elő kórosan megváltozott sejtek. Ez magyarázza a manifesztációk változékonyságát és a téves negatív eredmények kockázatát, ha csak vérvizsgálatot végeznek. [16]

Kockázati tényezők

Az asszisztált reprodukciós technikák, mint például az in vitro fertilizáció és az intracitoplazmatikus spermium injekció alkalmazása a Beckwith-Wiedemann-szindróma kockázatának körülbelül tízszeresére nő, bár az abszolút kockázat továbbra is alacsony – körülbelül 1100 gyermekből 1 az asszisztált reprodukciós technikák alkalmazása után. A mechanizmus a metil-„markerek” beépülésének zavarával jár a korai embriogenezis során. [17]

A szindrómában szenvedő gyermekek több mint 90%-ánál az asszisztált reprodukciós technikák után metilációs veszteséget észlelnek az anyai allél 2-es imprinting központjában, ami rávilágít az epigenetikai hibák és a technológiai tényezők közötti összefüggésre a korai embrionális fejlődésben. [18]

A familiáris kiújulás gyakoribb az öröklött CDKN1C variánsok és bizonyos 11p15.5 kópiaszám-átrendeződések esetén; epigenetikus metilációs rendellenességek és mozaikos uniparentális diszómia esetén a kiújulás kockázata általában alacsony, de az adott molekuláris altípustól függ.[19]

Az újszülöttkori időszakban a közvetett kockázati tényezők közé tartoznak a makroglossia szövődményei, az elülső hasfal defektusai, a hiperinzulinizmus és a koraszülöttség, amelyek növelik a szakellátás szükségességét. [20]

Patogenezis

A 11p15.5-nél bekövetkező imprinting zavarok megváltoztatják a növekedési gének expresszióját, beleértve az IGF2 és H19 géneket az 1-es imprinting centrum klaszterben, valamint a CDKN1C és KCNQ1OT1 géneket a 2-es imprinting centrum klaszterben. A fokozott IGF2 expresszió és a csökkent CDKN1C expresszió a szövetek és szervek proliferációját és megnagyobbodását eredményezi.[21]

Az apai 11-es kromoszóma mozaikos, uniparentális diszómiája szegmentális fenotípusokat, például lateralizált túlnövekedést okoz, mivel nem minden szövet érintett. Ez befolyásolja a tumor kockázatát is, amely különösen magas az 1-es imprinting központ fokozott metilációja és az apai kromoszóma mozaikos, uniparentális diszómiája esetén. [22]

Az újszülötteknél a hiperinzulinizmus a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek szabályozási zavarával jár, és lehet átmeneti vagy tartós. A hosszan tartó hipoglikémia kezelést igényel a neurológiai következmények megelőzése érdekében.[23]

A megnövekedett tumorkockázatot a célszervekben, elsősorban a vesékben, a májban és a mellékvesékben bekövetkező növekedési és differenciálódási kontroll károsodása magyarázza. A metiláció altípus-specifikus különbségei korrelálnak a tumor típusával és gyakoriságával. [24]

Tünetek

A legjellemzőbb tünetek közé tartozik a makroglossia, az omphalocele vagy köldöksérv, a nagy születési súly, az organomegalia, az oldalirányú túlnövekedés és az újszülöttkori hipoglikémia. A tünetek súlyossága változó, és nem minden klasszikus tünet jelentkezik egyetlen gyermeknél sem.[25]

Gyakoriak a bőrelváltozások, mint például a fülön lévő gödröcskék és redők. Veseelégtelenségek, beleértve a nephrocalcinosist, a szivacsvesét és a divertikulumokat, valamint a hiperkalciuriát is előfordulhatnak. Egyes gyermekeknél veleszületett szívhibák és szájpadhasadék is előfordulhat. [26]

A makroglossia légúti elzáródást, alvási apnoét, táplálkozási nehézségeket, valamint a harapás és a beszéd megváltozását okozhatja. Súlyos tünetek esetén korai életkorban reduktív glosszplasztika kerül mérlegelésre, amelyet fogszabályozás és logopédiai támogatás követ. [27]

Az embrionális daganatok kockázata az élet első éveiben a legnagyobb: nephroblastoma esetén - elsősorban 7 éves korig, hepatoblastoma esetén - 3-4 éves korig. Ez határozza meg az időszakos szűrés protokolljait. [28]

Osztályozás, formák és szakaszok

Gyakorlati szempontból klinikai és molekuláris altípusokat különböztetünk meg. A klinikai osztályozás konszenzusos pontozáson alapul: a „kardinális” jellemzők 2 pontot kapnak, míg a „szuggesztív” jellemzők 1 pontot. A ≥2 pontszám szolgál a molekuláris vizsgálatok alapjául, míg a ≥4 pontszám negatív molekuláris eredmények esetén is klinikai diagnózist tesz lehetővé. [29]

A molekuláris altípusok közé tartozik: a metiláció elvesztése az anyai allél 2-es imprinting központjában, a metiláció erősödése az anyai allél 1-es imprinting központjában, mozaikos uniparentális diszómia az apai 11-es kromoszómán a 11p15.5-nél, valamint a CDKN1C patogén variánsai és a 11p15.5 kópiaszám-átrendeződése. Ezek az altípusok az onkológiai kockázatban és a kapcsolódó fenotípusokban különböznek. [30]

A „Beckwith-Wiedemann szindróma spektrum” kifejezés magában foglalja a klasszikus fenotípust, az izolált lateralizált hiperpláziát és más részleges variánsokat a 11p15.5-ön igazolt epigenetikai vagy genetikai defektusok jelenlétében. Ez fontos a megfigyelési program kiválasztása szempontjából. [31]

3. táblázat. A tünetek klinikai pontozása

Kategória	Jelekre példák	Pontok
Bíboros jelek	Makroglossia; exomphalos; lateralizált túlnövekedés; multifokális vagy kétoldali nephroblastoma vagy nephroblastomatosis; egy hétnél tovább fennálló és kezelést igénylő hiperinzulinizmus; méhlepényi vagy mellékvese patológia (a méhlepény mezenchimális diszpláziája, mellékvesekéreg citomegalovírusa, hasnyálmirigy adenomatózis)	2
Szuggesztív jelek	születési súly, amely több mint kétszeres standard eltéréssel tér el az átlagtól; névus simplex az arcon; polyhydramnion vagy placentomegalia; gödröcskék és redők a füleken; átmeneti hipoglikémia; organomegalia; köldöksérv vagy diastasis recti; nephroblastoma kivételével egyéb embrionális daganatok	1
Tesztelési küszöbérték	Összeg ≥2 - Molekuláris vizsgálat ajánlott	-
Klinikai diagnózis küszöbértéke	Összeg ≥4 - klinikai diagnózis negatív tesztekkel lehetséges	-
[32]

Komplikációk és következmények

A korai újszülöttkori időszakban a fő kockázatok a hiperinzulinizmus okozta hipoglikémia, a légzési elzáródás és a súlyos makroglossia esetén jelentkező táplálási nehézségek, az elülső hasfal defektusainak szövődményei, valamint a koraszülöttség. Ezek az állapotok protokoll-alapú intenzív támogatást igényelnek. [33]

Az onkológiai kockázatok a molekuláris altípustól függenek. A 2. imprinting centrumban metilációvesztéssel járó tumorok teljes kockázata körülbelül 2,6%, az 1. imprinting centrumban fokozott metiláció esetén körülbelül 28,1%, az apai kromoszómán található mozaikos uniparentális diszómia esetén körülbelül 16%, a CDKN1C patogén variánsai esetén pedig körülbelül 5,6%. A kockázatok a tumor típusától is függenek. [34]

A leggyakoribb daganatok a nephroblastoma és a hepatoblastoma, míg a neuroblastoma és a mellékvesekéreg-karcinóma ritkább. A nephroblastoma kockázatának csúcsa 7 éves kor előtt, a hepatoblastoma kockázatának csúcsa pedig 3-4 éves kor előtt jelentkezik, ami meghatározza a szűrés életkori tartományait. [35]

Az oldalirányú túlnövekedés ortopédiai következményei közé tartoznak a lábhossz-eltérések és a másodlagos végtagtengely-deformitások, amelyek ortopédiai megfigyelést és szükség esetén célzott beavatkozásokat igényelnek a növekedési lemezeken. A veseelégtelenség nefrológiai utánkövetést igényelhet.[36]

4. táblázat. Becsült tumorkockázat altípusonként

Altípus	Teljes daganatkockázat	Nefroblasztóma kockázata	A hepatoblastoma kockázata	További megjegyzések
Metiláció elvesztése a 2. imprinting központban (anyai allél)	2,6%	0,2%	0,7%	Alacsony összkockázat
Fokozott metiláció az 1-es imprinting központban (anyai allél)	28,1%	24%	ismeretlen, ritka	Magas nephroblastoma kockázat
Az apai 11-es kromoszóma mozaikos uniparentális diszómiája	16%	7,9%	3,5%	A mellékvese-daganatok fokozott kockázata
Patogén CDKN1C variáns	5,6%	nem emelt	nem emelt	Fennáll a neuroblasztóma kockázata
[37]

Mikor kell orvoshoz fordulni

Azonnal – ha újszülöttnél hipoglikémia jelei jelentkeznek: letargia, izzadás, remegés, görcsrohamok, sápadtság, etetés megtagadása. Ez az állapot sürgős glükózszint-mérést és kezelést igényel. [38]

Az élet első heteiben – súlyos makroglossziával, légzési, táplálkozási nehézséggel, horkolással vagy alvás közbeni légzésszünetekkel. Ezeknél a gyermekeknél légúti vizsgálatra és multidiszciplináris ellátásra van szükség. [39]

Ha test- vagy végtagszimmetriát, gyors hasnagyobbodást, tapintható hasi tömeget, megmagyarázhatatlan lázat vagy fogyást észlelnek, sürgős képalkotó és onkológiai vizsgálat szükséges a protokollok szerint. [40]

Bármely kardinális vagy utaló jellemző kombinációja esetén, amely ≥2 klinikai pontszámot eredményez, klinikai genetikussal való konzultáció és molekuláris vizsgálatok ajánlottak. [41]

Diagnosztika

1. lépés. Klinikai vizsgálat és konszenzusos pontozás: A kardinális és a szuggesztív jellemzőket rögzítik, és kiszámítják a pontszámokat. Ha a pontszám ≥2, molekuláris ellenőrzést végeznek; ha a pontszám ≥4, akkor negatív tesztek esetén is lehetséges a klinikai diagnózis. [42]

2. lépés. Laboratóriumi újszülöttkori szűrés szövődmények kimutatására: ismételt glükózmérések, újszülöttkori hiperinzulinizmus felmérése, elektrolit- és májfunkciós vizsgálatok omphalocele esetén, alap véralvadási paraméterek a műtét előtt. [43]

3. lépés. Molekuláris diagnosztika, figyelembe véve a mozaicizmust: a 11p15.5 metilációs analízise az 1-es és 2-es imprinting centrumokban található rendellenességek kimutatására alkalmas módszerekkel (gyakran alkalmazzák a metilációs vizsgálattal végzett MLPA-hoz hasonló módszereket), uniparentális diszómia keresése egyetlen nukleotid polimorfizmus mikroarray-kkel, a CDKN1C gén szekvenálása, a 11p15.5 kópiaszámának és szerkezeti átrendeződésének elemzése. Mozaicizmus gyanúja esetén a vérvétel mellett szövettani vizsgálatot is fontolóra kell venni. [44]

4. lépés. Alapvető képalkotás és rákszűrés: hasi ultrahang máj-, mellékvese- és vesevizsgálattal 3 havonta és 4 évente, majd vese ultrahang 3 havonta és 7 évente; alfa-fetoprotein mérés 3 havonta és 4 évente. A gyakoriság és a mérték a molekuláris altípustól és a regionális irányelvektől függ. [45]

5. lépés. Ha az eredmények negatívak, de a klinikai valószínűség magas, ismételje meg a vizsgálatot alternatív szövetmintával vagy kiterjesztett panelekkel, és megfigyelési célból Beckwith-Wiedemann spektrumzavarban szenvedő betegként kezelje a beteget. [46]

5. táblázat. Lépésről lépésre haladó algoritmus molekuláris teszteléshez

Lépés	Cél	Megjegyzések
Pontozás	Jelölje ki a tesztek indikációit	összeg ≥2 - a bemutatott tesztek
11p15.5 metilezése	Azonosítsa az 1. és 2. nyomtatási központok hibáit	vegye figyelembe a mozaicizmust
SNP mikroarray	Egypáros diszómia keresése az apai 11-es kromoszómán	A szegmentális formák gyakoriak
CDKN1C szekvenálás	Öröklött változatok keresése	nagyobb a visszaesés kockázata a családban
Másolási szám elemzése	Deléciók, duplikációk, inverziók, transzlokációk 11p15.5	befolyásolja a prognózist és a kockázatot
[47]

Differenciáldiagnózis

A Sotos-szindróma és a Weaver-szindróma szintén összefüggésben áll a túlzott növekedéssel, de eltérő diszmorf jellemzőkkel, neurológiai jellemzőkkel és eltérő molekuláris alapokkal rendelkeznek. A molekuláris vizsgálati adatok és a rákkockázatok jellege fontos. [48]

A Simpson-Golabi-Bemel szindróma és a Perlman szindróma utánozhatja a makroglossiát és az organomegaliát, de a csontvázrendszeri rendellenességekben, malformációkban és a tumorspektrumban különböznek.[49]

Izolált lateralizált hiperplázia esetén ki kell zárni a Beckwith-Wiedemann szindróma spektrumát, mivel az onkológiai kockázatok és a megfigyelési taktikák nagymértékben átfedésben vannak. [50]

A Peak3KA-hoz társuló túlnövekedési spektrumzavar, a Klippel-Trenaunay-szindróma és a Proteus-szerű állapotok megkülönböztethetők az érrendszeri rendellenességek, a bőrelváltozások és a célzott molekuláris vizsgálatok eredményei alapján.[51]

6. táblázat. Differenciáldiagnózis és főbb különbségek

Állami	Mi hasonló	Mi teszi mássá?
Sotos-szindróma	túlzott növekedés	makrocephalia, NDS1, neurofejlődés
Weaver-szindróma	túlzott növekedés	specifikus arcvonások, EZH2
Simpson-Golabi-Bemel-szindróma	makroglossia, organomegalia	csontvázrendszeri rendellenességek, egyéb gének
Perlman-szindróma	túlzott növekedés	magas újszülöttkori halálozás, egyéb daganatok
Csúcs 3KA-hoz kapcsolódó spektrum	aszimmetria	érrendszeri malformációk, PIK3CA mutációk
[52]

Kezelés

Az újszülöttek hipoglikémiájának kezelése magában foglalja a korai táplálást és szükség esetén glükóz infúziót. Igazolt hiperinzulinizmus esetén diazoxidot és hidroklorotiazidot alkalmaznak egyidejű terápiaként a folyadékretenció szabályozására, rezisztencia esetén pedig oktreotidot és más kezelési módokat alkalmaznak gyermek endokrinológus felügyelete mellett. Ritka, súlyos esetekben részleges hasnyálmirigy-eltávolítást fontolgatnak. A terápia célja a biztonságos glikémiás szint fenntartása és a neurológiai következmények megelőzése. [53]

Súlyos makroglossia esetén a légút biztosítása a pozicionálástól és a non-invazív támogatástól az elzáródott újszülöttek intubációjáig terjed. Tartós légzési vagy táplálási problémák, valamint súlyos állkapocs-deformitás esetén korai redukciós glossoplasztika, majd fogszabályozási és logopédiai rehabilitáció jöhet szóba. [54]

Az elülső hasfal defektusainak sebészeti korrekcióját a gyermeksebészeti szabványok szerint végzik. Nagy omphalocele esetén szakaszos megközelítést alkalmaznak, fokozatos szervredukcióval és defektus lezárásával, ami csökkenti a légzési szövődmények és a kompartmentszindróma kockázatát. A műtét utáni ellátás magában foglalja a táplálkozás, a fájdalom és a fertőzés monitorozását. [55]

Az oldalirányú túlzott növekedés ortopédiai kezelése a végtag hosszának és tengelyének dinamikus szabályozását foglalja magában. Ha a hosszkülönbség meghaladja a 2 cm-t a növekedési porc záródása előtt, akkor epifiziodesist, vagy ritkábban a rövid végtag meghosszabbítását fontolóra veszik. A cél a járásszimmetria, a fájdalom megelőzése és a másodlagos gerincdeformitások megelőzése. [56]

A rákszűrési stratégiákat a molekuláris altípus és a regionális irányelvek alapján személyre szabják. Észak-Amerikában a standard eljárás a hasi ultrahangvizsgálat 3 havonta legfeljebb 4 évig, majd a vese ultrahangvizsgálata 7 évig, és az alfa-fetoprotein vizsgálata 3 havonta legfeljebb 4 évig. Európában az altípus-specifikus kockázati küszöbértékeket alkalmazzák gyakrabban, a szűrést akkor kezdik meg, amikor a kockázat meghaladja az 5%-ot. Az ajánlásokat rendszeresen frissítik. [57]

A monitorozó csapatban gyermekorvos, klinikai genetikus, onkológus, nefrológus, endokrinológus, sebész, ortopéd szakorvos, fogorvos és fül-orr-gégész szakorvos is részt vesz. Minden vizsgálat során felmérik a növekedést, az alvási légzést, a fejlődést, a vérnyomást, a vizelet kalcium-kreatinin arányát, és szükség esetén vese ultrahangvizsgálatot végeznek késői gyermekkorban és serdülőkorban. Ez a megközelítés lehetővé teszi mind a daganatos, mind a nem onkológiai szövődmények időben történő felismerését. [58]

Az életmódbeli és támogató ellátás magában foglalja a táplálkozási támogatást az etetési nehézségek esetén, a fogszuvasodás és a malocclusiók megelőzését, a logopédiai ellátást az artikulációs és beszédzavarok esetén, valamint a család pszichológiai támogatását. A szülők felvilágosítása a hipoglikémia jeleiről és a rák „vörös jelzéseiről” kritikus fontosságú az időben történő kezelés szempontjából. [59]

Egyénre szabott monitorozás altípusonként: az 1-es imprinting központban fokozott metiláció esetén a vesék szorosabb monitorozása valósul meg, míg az apai 11-es kromoszómán észlelhető mozaikos uniparentális diszómia esetén a májra és a mellékvesékre helyezik a hangsúlyt. A 2-es imprinting központban bekövetkező metilációs veszteségek esetén az általános rákkockázat kicsi, de a monitorozást akár 4-7 évig is fenntartják. [60]

A patogén CDKN1C variánsok esetében a neuroblasztóma kiterjesztett szűrését fontolóra veszik kisgyermekkorban, beleértve az időszakos ultrahangvizsgálatokat, a vizeletben található katekolamin metabolitok vizsgálatát és a mellkasröntgent a javasolt protokollok szerint. A döntést interdiszciplinárisan hozzák meg, figyelembe véve az előnyöket és a sugárterhelést. [61]

A sebészeti és fogászati beavatkozásokat a makroglossziával és a lehetséges légúti elzáródással járó anesztéziás kockázatok figyelembevételével tervezik. Egyes betegeknél előzetes alvásvizsgálatra, nyelvleszorítók kiválasztására és biztonságos intubációs stratégiákra van szükség. A műtét utáni légzésmonitorozás kötelező. [62]

7. táblázat. Rákszűrés életkor és altípus szerint (összefoglalva)

Kor	Alapvető szűrés	Altípus-orientált akcentusok
0-4 éves korig	3 havonta: máj, vesék, mellékvesék, alfa-fetoprotein ultrahangvizsgálata	apai 11-es kromoszómán található mozaikos uniparentális disómia esetén – a máj szoros monitorozása
4-7 év	3 havonta: vese ultrahangvizsgálat	fokozott metilációval az 1-es imprinting központban - hangsúly a veséken
7 év feletti	indikációk szerint: nefrológiai monitorozás, hemihyperplasia felmérése és ortopédia	fenotípus szerint egyedileg
[63]

Megelőzés

Ennek a szindrómának nincs specifikus elsődleges megelőzése, mivel epigenetikai és genetikai rendellenességek okozzák a korai embriogenezisben. A családok tájékoztatása a kockázatokról és a korai figyelmeztető jelekről azonban jelentősen csökkenti a súlyos szövődmények előfordulását. [64]

Az asszisztált reprodukciós technikákat tervező pároknak kiegyensúlyozott tájékoztatást kell kapniuk az imprinting rendellenességek alacsony abszolút, de megnövekedett relatív kockázatáról. Az egyéni döntéseket reprodukciós szakemberrel és klinikai genetikussal konzultálva kell meghozni. [65]

A másodlagos megelőzés a hipoglikémia és a daganatok korai felismerésére összpontosít, az altípusra szabott megfigyelési protokollok alkalmazásával. A családoknak szóló oktatási anyagok és a tünetek kezelésére vonatkozó világos cselekvési terv fokozza a kontroll hatékonyságát. [66]

Genetikai tanácsadás kötelező családi esetekben, valamint a CDKN1C azonosított patogén variánsai vagy a 11p15.5 strukturális átrendeződései esetén, mivel a kiújulás kockázata a családban elérheti az 50%-ot a hordozói státusztól és az átadó szülő nemétől függően. [67]

Előrejelzés

Az újszülöttkori problémák időben történő korrekciójával és a rákszűrések betartásával a hosszú távú prognózis kedvező: 7-8 éves korra a növekedési ütem normalizálódik, és a felnőttkori magasság gyakran a referencia tartományon belül van. A legtöbb egyén kognitív fejlődése normális. [68]

A teljes rákkockázat az élet első 7 évére koncentrálódik. Az altípusonkénti személyre szabott szűrés lehetővé teszi a gyógyítható stádiumú daganatok kimutatását és csökkenti a halálozást. A legmagasabb kockázat az 1-es imprinting központ fokozott metilációjával és a 11-es apai kromoszómán található mozaikos uniparentális diszómiával jár. [69]

Az oldalirányú túlnövekedés és a makroglossia ortopédiai és fogászati következményei hosszú távú követést igényelnek, de tervezett kezeléssel kezelhetők. A vesék időszakos ellenőrzése onkológiai kockázat nélkül is szükséges, tekintettel a nephrocalcinosisra és a szivacsos vesére való hajlamra. [70]

A családi pszichoszociális támogatás, a multidiszciplináris csapatkoordináció és a ritka betegségekre szakosodott központokhoz való hozzáférés javítja az életminőséget és a kezeléssel való elégedettséget. [71]

GYIK

Ez egy „örökletes” betegség?
A szindróma leggyakrabban sporadikusan fordul elő epigenetikai defektus vagy mozaikos uniparentális diszómia miatt. A CDKN1C öröklött variánsai ritkábbak, és növelik a kiújulás kockázatát a családban, ezért a genetikai tanácsadás minden megerősített diagnózissal rendelkező családban fontos. [72]

Mindig „nagyon nagy” egy gyermek?
Nem. A születési súly gyakran magas, de egyes gyermekek súlya és magassága normális. A felnőttkori magasság általában a normál határokon belül van. A diagnózis a jellemzők kombinációján és a molekuláris ellenőrzésen alapul. [73]

Szükségesek-e rendszeres vizsgálatok és ultrahangvizsgálatok?
Igen. Az élet első éveiben ajánlott rendszeres ultrahangvizsgálatokat végezni, és 4 éves korig alfa-fetoprotein vizsgálatot végezni. A részletek a molekuláris altípustól és a regionális ajánlásoktól függenek. [74]

Lehetséges-e „megelőzni” a rák kialakulását?
Nem, a megelőzés nem lehetséges, de a korai szűrés lehetővé teszi a daganatok gyógyítható stádiumban történő kimutatását. A kockázat és a megfigyelési programok a molekuláris altípustól függenek. [75]

Igaz, hogy az asszisztált reprodukciós technológiák „okozzák” a szindrómát?
Nincs ok-okozati összefüggés, inkább az imprinting rendellenességek fokozott relatív kockázata áll fenn. Az abszolút kockázat alacsony. Ezen technológiák alkalmazásáról egyénileg, tájékoztatáson alapuló beleegyezéssel döntenek. [76]

8. összefoglaló táblázat. Molekuláris mechanizmusok és klinikai hangsúlyok

Mechanizmus	Gyakori klinikai jellemzők	Onkorisk	Kommentár a taktikához
Metiláció elvesztése a 2. imprinting központban (anyai allél)	omphalocele, organomegalia, lehetséges lateralizáció	alacsony összkockázat	standard szűrés 4-7 éves korig
Fokozott metiláció az 1-es imprinting központban (anyai allél)	kifejezett lateralizáció	magas nephroblastoma kockázat	fokozott veseműködés-monitorozás
Az apai 11-es kromoszóma mozaikos uniparentális diszómiája	szegmentális fenotípusok	közepes vagy magas, máj- és mellékvese-károsodás kockázata	fokozott májfunkció-monitorozás 0-4 év alatt
Patogén CDKN1C variáns	makroglossia, néha neuroblasztóma	mérsékelt	fontolja meg a kiterjesztett neuroblasztóma szűrést