Genetikai vizsgálatok: jelzések, módszerek

Az elmúlt években megfigyelték az örökletes betegségek arányának növekedését a betegségek teljes szerkezetében. Ebben a tekintetben növekszik a genetikai kutatás szerepe a gyakorlati gyógyászatban. Az orvosi genetika ismerete nélkül lehetetlen az örökletes és veleszületett betegségek hatékony diagnosztizálása, kezelése és megelőzése.

Az örökletes hajlam valószínűleg szinte minden betegségben rejlik, de mértéke jelentősen változik. Ha figyelembe vesszük az öröklődő tényezők szerepét a különböző betegségek előfordulásában, megkülönböztetjük a következő csoportokat.

• Betegségek, amelyek eredetét teljesen genetikai tényezők határozzák meg (kóros gén expozíciója); Ez a csoport magában foglalja a monogén betegségeket, amelyek öröksége a Mendel törvényeinek alapvető szabályai (mendelirovannye betegségek), és a külső környezet hatása csak a kóros folyamat bizonyos megnyilvánulásainak intenzitására (a tünetekre) hatással lehet.
• Betegségek, amelyek előfordulását elsősorban a külső környezet (fertőzések, sérülések stb.) Hatása határozza meg; az öröklődés csak a szervezet reakciójának bizonyos kvantitatív jellemzőit befolyásolhatja, meghatározza a kóros folyamat sajátosságait.
• A kórképek, amelyekben az öröklés okozati tényező, de a külső környezet bizonyos megnyilvánulásai szükségesek annak megnyilvánulásához, örökségük nem tartozik a Mendel törvényeihez (nem menstruáló betegségek); Ezeket sokszorosnak hívják.

Örökletes betegségek

Az egyes egyének fejlődése a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásának eredménye. A trágyázás során létrejött egy sor emberi gén, majd a környezeti tényezőkkel együtt meghatározza a fejlődés jellemzőit. A szervezetben lévő gének testét genomnak nevezik. A genom egésze nagyon stabil, de a változó környezeti feltételek hatására változások történhetnek - mutációk.

Az öröklés alapegységei a DNS-molekulák részei. Az örökletes információ továbbításának mechanizmusa a DNS-nek az önmásolásra (replikációra) való képességén alapul. A DNS tartalmazza a genetikai kódot (az aminosavak fehérjékben való elhelyezkedésére vonatkozó információk rögzítésére szolgáló rendszert a DNS és a messenger RNS nukleotidok elrendezésének sorrendjében), amely meghatározza a sejtek fejlődését és metabolizmusát. A gének a kromoszómákban, a sejtmag strukturális elemeiben találhatók, amelyek DNS-t tartalmaznak. A gén által elfoglalt helyet lokusznak nevezik. Monogén betegségek - monolocalis, poligénes betegségek (multifaktorális) - multilocus.

A kromoszómák (rúd alakú struktúrák, amelyek fénymikroszkópban láthatók a sejtmagokban) több ezer génből állnak. Emberekben mindegyik szomatikus, azaz nem szexuális sejt 46 kromoszómát tartalmaz, amelyek 23 párból állnak. Az egyik pár - a nemi kromoszómák (X és Y) - meghatározza az egyén nemét. A nőkben a szomatikus sejtek magjában két X kromoszóma van, férfiaknál - egy kromoszóma X és egy Y kromoszóma. A férfiak nemi kromoszómái heterológok: az X kromoszóma nagyobb, sok gént tartalmaz a test nemének és egyéb jeleinek meghatározásáért; Az Y kromoszóma kicsi, az X kromoszómától eltérő formájú, és főként a férfi nemet meghatározó géneket hordoz. A sejtek 22 pár autoszómát tartalmaznak. A humán autoszomális kromoszómákat 7 csoportra osztjuk: A (1, 2, 3 pár kromoszóma), B (4, 5 pár), C (6, 7, 8, 9, 10, 11-, 12- és X-kromoszóma, amely hasonló a 6. és 7. Kromoszómához), D (13, 14, 15. Pár), E (16, 17, 18 pár) ), F (19., 20. Pár), G (21., 22. és Y kromoszóma).

A gének a kromoszómák mentén lineárisan helyezkednek el, és minden gén szigorúan meghatározott helyet (locus) foglal el. A homológ lokuszokat elfoglaló géneket allélnek nevezik. Minden személynek ugyanaz a génje két allélja van: mindegyik pár kromoszómájához egy, az X és Y kromoszómákban a legtöbb gén kivételével. Azokban az esetekben, amikor ugyanazok az allélek jelen vannak a kromoszóma homológ régióiban, a homozigótausságról beszélnek, és ha ugyanazon gén különböző alléljeit tartalmazzák, akkor szokás beszélni a gén heterozigóta-ságáról. Ha egy gén (allél) hatását fejti ki, és csak egy kromoszómában van jelen, akkor azt dominánsnak nevezik. A recesszív gén csak akkor jelenik meg, ha a kromoszóma-pár mindkét tagjában van jelen (vagy az X X genotípusú férfiak vagy nők egy kromoszómájában). Az X-hez tartozó gén (és ennek megfelelő tulajdonsága) X-hez kapcsolódik, ha az X kromoszómán található. Minden más gént autoszomálisnak nevezünk.

Megkülönböztetni a domináns és a recesszív örökséget. A domináns öröklés esetében a tulajdonság mind homozigóta, mind heterozigóta állapotban nyilvánul meg. Recesszív öröklés esetén a fenotípusos (a test külső és belső jellemzőinek halmaza) megnyilvánulása csak a homozigóta állapotban figyelhető meg, míg heterozigóta hiányban vannak. Lehetséges a nemi alapú domináns vagy recesszív öröklési mód is; ily módon a nemi kromoszómákon található génekhez kapcsolódó tulajdonságok öröklődnek.

Amikor a domináns öröklött betegségek általában ugyanazon család több generációját érintik. A recesszív öröklés esetén a mutáns gén látens heterozigóta hordozóállapota hosszú ideig létezhet a családban, ezért beteg betegek születhetnek egészséges szülőkből vagy akár olyan családokból is, amelyek több generációban nem rendelkeztek a betegséggel.

Az örökletes betegségek a génmutációkon alapulnak. A mutációk megértése nem lehetséges a "gén" kifejezés modern megértése nélkül. Jelenleg a genom multigenomi szimbiotikus konstrukciónak tekinthető, amely kötelező és opcionális elemekből áll. A kötelező elemek alapja a strukturális lókuszok (gének), amelyek száma és elhelyezkedése a genomban meglehetősen állandó. A struktúrgének a genom mintegy 10–15% -át teszik ki. A „gén” kifejezés magában foglalja az átírt régiót: az exonokat (a tényleges kódolórégiót) és az intronokat (egy nem kódoló régió, amely elválasztja az exonokat); és a szomszédos szekvenciák - a gén kezdete előtti vezető, és a farok nem transzlált régiója. A választható elemek (a teljes genom 85-90% -a) olyan DNS, amely nem tartalmaz információt a fehérjék aminosav-szekvenciájáról, és nem feltétlenül szükséges. Ez a DNS részt vehet a génexpresszió szabályozásában, strukturális funkciók ellátásában, a homológ párzás és rekombináció pontosságának növelésében, és hozzájárul a DNS sikeres replikációjához. A választott elemek részvétele a karakterek örökletes átvitelében és a mutációs variabilitás kialakulásában már bizonyított. A genom egy ilyen komplex szerkezete meghatározza a génmutációk sokféleségét.

A legszélesebb értelemben a mutáció stabil, öröklődő változás a DNS-ben. A mutációkat a kromoszómák szerkezetének változásai kísérhetik, amelyek a mikroszkópia során láthatóak: deléció - egy kromoszóma egy részének elvesztése; duplikáció - a kromoszóma-régió megduplázása, beillesztés (inverzió) - a kromoszóma-régió törése, 180 ° -kal elfordulása és a szakadás helyéhez való kötődés; transzlokáció - az egyik kromoszóma egy részének elkülönítése és a másikhoz való kötődése. Az ilyen mutációknak a legnagyobb káros hatása van. Más esetekben a mutációk magukban foglalhatják az egyetlen gén purin vagy pirimidin nukleotidjának egyikének helyettesítését (pontmutációk). Ezek a mutációk a következők: missense mutációk (mutációk a jelentésváltozással) - a nukleotidok helyettesítése fenotípusos megnyilvánulásokkal rendelkező kodonokban; nonszensz mutációk (értelmetlen) - olyan nukleotidszubsztitúciók, amelyeken a terminációs kodonok képződnek, ezért a gén által kódolt fehérje szintézise idő előtt megszűnik; a splicing mutációk a nukleotidok szubsztitúciói az exonok és intronok csomópontjánál, ami a kiterjesztett fehérje molekulák szintéziséhez vezet.

Viszonylag nemrégiben azonosítottak egy új osztályt a mutációk - dinamikus mutációk vagy expanziós mutációk, amelyek a trinukleotidok ismétlődésének instabilitásával kapcsolatosak a gének funkcionálisan jelentős részében. A gének transzkriptált vagy szabályozó régióiban lokalizált sok trinukleotid ismétlést a populáció nagyfokú variabilitása jellemez, amelyen belül nem figyelhető meg fenotípusos rendellenességek (azaz a betegség nem alakul ki). A betegség csak akkor alakul ki, ha az ismétlések száma ezeken a helyeken meghalad egy bizonyos kritikus szintet. Az ilyen mutációk nem örökölnek Mendel törvénye szerint.

Így az örökletes betegségek a sejt genomjának károsodása által okozott betegségek, amelyek befolyásolhatják az egész genomot, az egyes kromoszómákat, és kromoszóma-betegségeket okozhatnak, vagy befolyásolhatják az egyes géneket és génbetegségeket okozhatnak.

Minden örökletes betegség három nagy csoportra osztható:

• monogénes;
• poligénikus vagy multifaktorikus, amelyben több gén és nem genetikai faktor mutációi kölcsönhatásba lépnek;
• kromoszómális rendellenességek, vagy a kromoszómák szerkezetének vagy számának rendellenességei.

Az első két csoportba tartozó betegségeket gyakran genetikusnak, a harmadik pedig kromoszóma-betegségnek nevezik.

[1], [2], [3], [4]

Az örökletes betegségek osztályozása

Kromoszóma	Monogénes	Többfunkciós (poligénes)
A nemi kromoszómák számának anomáliái: - Shereshevsky-Turner szindróma; - Kleinfelter-szindróma; - X triszómia szindróma; - 47. Szindróma, XYY Autosome: - Down-szindróma; - Edwards szindróma; - Patau-szindróma; - részleges triszómia 22 A kromoszómák szerkezeti anomáliái: Macskafertőzés szindróma; 4p deléciós szindróma; A szomszédos gének mikrodeléciójának szindrómái	Autoszomális dominantnye: Marfan-szindróma; von Willebrand-betegség; Anémia Minskskogo-Shophfara és mások Autoszomális recesszív: - fenilketonuria; - galaktoszémia; - cisztás fibrózis, stb. X-kapcsolt recesszív: A és B hemofília; Myopathia Dushena; és mások X-kapcsolt domináns: - D-vitamin-rezisztens görcsök; - barna színű Fogzománcok stb.	CNS: az epilepszia, a szkizofrénia stb. Szív- és érrendszer: reuma, magas vérnyomás, ateroszklerózis, stb. Bőr: atópiás dermatitis, pszoriázis stb. Légzőrendszer: bronchialis asztma, allergiás alveolitis stb. Húgyúti rendszer: urolitiasis, enurezis, stb. Az emésztőrendszer: peptikus fekély, fekélyes vastagbélgyulladás stb.

A kromoszóma-betegségeket a kromoszóma kvantitatív rendellenességei (genomiális mutációk), valamint a kromoszóma szerkezeti rendellenességei (kromoszóma-rendellenességek) okozhatják. Klinikailag szinte minden kromoszóma-betegség károsodott szellemi fejlődésnek és több veleszületett rendellenességnek nyilvánul meg, amelyek gyakran összeegyeztethetetlenek az életkel.

A monogén betegségek az egyes gének károsodása következtében alakulnak ki. Az örökletes metabolikus betegségek (fenilketonuria, galaktoszémia, mukopoliszacharidózis, cisztás fibrózis, adrenogenitális szindróma, glikogenózis stb.) Többsége monogén betegségek közé tartozik. A monogén betegségek a Mendel törvényei szerint öröklődnek, és autoszomális domináns, autoszomális recesszívákra oszthatók, és az öröklés típusa szerint az X kromoszómához kapcsolódnak.

A multifaktorális betegségek poligénikusak, fejlődésük megköveteli bizonyos környezeti tényezők hatását. A multifaktorális betegségek gyakori tünetei a következők.

• Magas frekvencia a lakosság körében.
• Kifejezett klinikai polimorfizmus.
• A klinikai tünetek és a szomszédok hasonlósága.
• Életkori és nemi különbségek.
• A klinikai megnyilvánulások korai kezdete és némi erősödése a lefelé mutató generációkban.
• A gyógyszerek változó terápiás hatékonysága.
• A betegség klinikai és egyéb megnyilvánulásainak hasonlósága a közvetlen családban és a probandban (a multifaktorális betegségek öröklési együtthatója meghaladja az 50-60% -ot).
• Az öröklési törvények következetlensége Mendel törvényeivel.

A klinikai gyakorlat szempontjából fontos megérteni a „veleszületett rendellenességek” kifejezés lényegét, amely lehet egyszeri vagy többszörös, örökletes vagy szórványos. Az örökletes betegségek nem tulajdoníthatók azoknak a veleszületett betegségeknek, amelyek az embriogenezis kritikus időszakai alatt fordulnak elő kedvezőtlen környezeti tényezők (fizikai, kémiai, biológiai stb.) Hatására, és nem öröklődnek. Ilyen patológia például a veleszületett szívhibák lehetnek, amelyeket gyakran a szív (a terhesség I. Trimesztere) során kialakuló patológiás hatások okoznak, például vírusfertőzés, tropikus a fejlődő szív szöveteire; a magzat alkohol szindróma, a végtagok, a fülek, a vesék, az emésztőrendszer rendellenes fejlődése stb. Ilyen esetekben a genetikai tényezők csak örökletes hajlamot vagy fokozott érzékenységet képeznek bizonyos környezeti tényezők hatására. A WHO szerint a fejlődési rendellenességek az újszülöttek 2,5% -ában fordulnak elő; Ezek 1,5% -át a terhesség alatt káros exogén faktorok okozzák, a többiek genetikai jellegűek. A nem öröklött örökletes és veleszületett betegségek közötti különbség nagy gyakorlati jelentőséggel bír az utódok előrejelzésében egy adott családban.

[5]

Az örökletes betegségek diagnosztizálásának módszerei

Jelenleg a gyakorlati orvoslásnak olyan diagnosztikai módszerei vannak, amelyek lehetővé teszik bizonyos örökletes betegségek azonosítását bizonyos valószínűséggel. Ezeknek a módszereknek a diagnosztikai érzékenysége és sajátosságai eltérőek - egyesek csak a betegség jelenlétére utalnak, mások nagy pontossággal azonosítják a betegség alapjául szolgáló mutációkat, vagy meghatározzák a betegség jellemzőit.

[6], [7], [8], [9]

Citogenetikai módszerek

A kromoszóma-betegségek diagnosztizálására citogenetikai kutatási módszereket alkalmaznak. Ezek a következők:

• nemi kromatin kutatása - X- és Y-kromatin meghatározása;
• kariotípus (kariotípus - sejtkromoszómák kombinációja) - a kromoszómák számának és szerkezetének meghatározása a kromoszóma-betegségek (genomiális mutációk és kromoszóma-aberrációk) diagnosztizálása érdekében.

[10], [11], [12], [13],