Ciklosporin

A ciklosporin egy semleges, lipofil, ciklikus endekapeptid, amelyet először 1970-ben izoláltak két gombatörzsből, a Tolypocladium inflatum és a Cylindrocarpon lucidum gombákból új gombaellenes gyógyszerek fejlesztése során.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Jelzések Ciklosporin

Használata akkor ajánlott, ha más DMARD-ok hatástalanok.

A gyógyszer hátrányai:

• a mellékhatások magas gyakorisága;
• a kezelés során gyakori laboratóriumi ellenőrzés szükségessége;
• a nemkívánatos gyógyszerkölcsönhatások magas előfordulása.

[ 5 ]

Gyógyszerhatástani

A ciklosporin lipofil tulajdonságainak köszönhetően képes a citoplazmába diffundálni a sejtmembránon keresztül, ahol specifikus 17 kD-os fehérjékhez (peptidil-propil-cisztranszizomeráz), úgynevezett "ciklofilinekhez" kötődik. Ez az enzimcsalád (más néven rotamázok) fontos szerepet játszik számos sejt funkcionális aktivitásának megvalósításában. A ciklofilinek jelenléte nemcsak a limfocitákban, hanem különféle, immunaktivitással nem rendelkező sejtekben is lehetővé teszi számunkra, hogy megmagyarázzuk a gyógyszer egyes toxikus hatásait, de nem a ciklosporin citokinek szintézisére gyakorolt specifikus hatásának okait. Ezenkívül a ciklosporin számos nukleáris fehérje (NF-AT, AP-3, NF-kB) funkcionális aktivitását befolyásolja, részt véve a géntranszkripció szabályozásában, a citokinekben. A ciklosporin a szerin/treonin-foszfatáz (kalcineurin) katalitikus alegységéhez kötődik, amely Ca2+ és kalmodulin-függő komplexként működik.

A ciklosporin fő célsejtjei a CD4 T (helper) limfociták, amelyek aktiválása az immunválasz kialakulásának alapját képezi. Ugyanakkor a ciklosporin magas hatékonyságát és alacsony toxicitását az határozza meg, hogy képes szelektíven blokkolni a TCR komplex által közvetített kalciumfüggő T-sejt aktiváció korai szakaszait, és ezáltal megszakítani az aktivációs jelátviteli folyamatot anélkül, hogy befolyásolná a sejtdifferenciálódás későbbi szakaszait. Megállapították, hogy a ciklosporin szelektíven gátolja a T-limfociták korai aktivációjában részt vevő gének (c-myc, srs) expresszióját, valamint egyes citokinek, köztük az IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ mRNS-ének transzkripcióját. A ciklosporin egyik fontos alkalmazási pontja a membrán IL-2 receptorok expressziójának részleges blokkolása a T-limfocitákon. Mindez a CD4 T-limfociták proliferációjának lassulásához vezet, amelyet ezen citokinek parakrin és autokrin hatásai közvetítenek. Az aktivált CD4 T-limfociták általi citokinszintézis elnyomása viszont a citotoxikus T-limfociták citokin-függő proliferációjának elnyomásához vezet, és közvetett hatással van az immunrendszer más, funkcionális aktivitásában részt vevő sejtjeinek funkcionális aktivitására: B-limfociták, mononukleáris fagocita sejtek és más antigénprezentáló sejtek (APC), hízósejtek, eozinofilek, természetes ölősejtek. Ezenkívül bizonyítékok vannak arra, hogy a ciklosporin közvetlenül képes elnyomni a B-limfociták aktivációját, gátolni a mononukleáris fagocita sejtek kemotaxisát, a TNF-α, kisebb mértékben az IL-1 szintézisét, és elnyomni a II. osztályú MHC antigének expresszióját az APC membránjain. Ez utóbbi valószínűleg inkább a ciklosporin IFN-γ, IL-4 és FIO szintézisére gyakorolt hatásával függ össze, mint a gyógyszer sejtmembránokra gyakorolt közvetlen hatásával.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetikája

A ciklosporin fő farmakokinetikai paraméterei emberekben.

• A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő 2-4 óra.
• Az orális biohasznosulás 10-57%.
• A plazmafehérjékhez való kötődés több mint 90%.
• Az eritrocitákhoz való kötődés körülbelül 80%.
• Az anyagcsere sebessége körülbelül 99%.
• A felezési idő 10-27 óra.
• A kiválasztás fő útja az epe.

A felszívódás változékonysága miatt a ciklosporin szérum (vagy teljes vér) koncentrációjának monitorozása javasolt radioimmunoassay segítségével.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Adagolás és beadás

A ciklosporin gyógyszert nem szabad felírni károsodott vesefunkciójú betegeknek, súlyos artériás magas vérnyomásban, fertőző betegségekben és rosszindulatú daganatokban.

A kezelés megkezdése előtt részletes klinikai és laboratóriumi vizsgálatot kell végezni: májenzim aktivitásának meghatározása, bilirubin, kálium és magnézium koncentrációjának meghatározása, húgysav, szérum lipidprofil, általános vizeletvizsgálat.

A kezelést legfeljebb napi 3 mg/kg-os gyógyszeradaggal kell kezdeni, két részletben.

A hatékonyságtól (6-12 hét után értékelve) és a tolerálhatóságtól függően a dózist napi 0,5-1,0 mg/kg-mal kell növelni az optimális értékre. A maximális dózis nem haladhatja meg a napi 5 mg/kg-ot.

A terápia első 3 hónapjában kéthetente, majd négyhetente mérje fel a vérnyomást és a szérum kreatininszintjét (a kiindulási értéket legalább két kezelés előtti méréssel állapítsa meg).

Ha a kreatininszint több mint 30%-kal emelkedik, a gyógyszer adagját napi 0,5-1,0 mg/kg-mal kell csökkenteni 1 hónapon keresztül.

Ha a kreatininszint 30%-kal csökken, folytassa a ciklosporinnal végzett kezelést. Ha a kreatininszint továbbra is 30%-kal emelkedik, hagyja abba a kezelést. Ha a kreatininszint 10%-kal csökken a kiindulási értékhez képest, folytassa a kezelést.

Kerülje a ciklosporin vérkoncentrációját befolyásoló gyógyszerekkel való kombinációt.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Terhesség Ciklosporin alatt történő alkalmazás

A ciklosporin szedése terhesség és szoptatás alatt nem javasolt.

Ellenjavallatok

A ciklosporin ellenjavallt túlérzékenység, rák, fertőző betegségek, szervek, például vesék és máj diszfunkciója, magas vérnyomás, emelkedett húgysav- és káliumszint a vérben, terhesség és szoptatás esetén.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Mellékhatások Ciklosporin

Más immunszuppresszív gyógyszerekkel összehasonlítva a ciklosporin általában kevesebb azonnali és késői mellékhatást okoz, elsősorban a fertőző szövődmények és a rosszindulatú daganatok kialakulásával kapcsolatban. Ugyanakkor a ciklosporinnal történő kezelés hátterében bizonyos specifikus szövődmények kialakulása figyelhető meg, amelyek közül a legsúlyosabb a vesekárosodás.

• Szív- és érrendszeri: artériás magas vérnyomás.
• Központi idegrendszeri panaszok: fejfájás, szédülés, álmatlanság, depresszió, migrén, szorongás, koncentrációzavar stb.
• Bőrgyógyászati: hirsutizmus, hypertrichosis, purpura, pigmentációs zavarok, angioödéma, cellulit, dermatitis, száraz bőr, ekcéma, folliculitis, pruritus, urticaria, körömkárosodás.
• Endokrin/anyagcsere: hipertrigliceridémia, menstruációs zavarok, emlőfájdalom, tireotoxikózis, hőhullámok, hiperkalémia, hiperurikémia, hipoglikémia, fokozott/csökkent libidó.
• Emésztőrendszeri betegségek: hányinger, hasmenés, ínygyulladás, hasi fájdalom, dyspepsia; székrekedés, szájszárazság, dysphagia, nyelőcsőgyulladás, gyomorfekély, gastritis, gastroenteritis.
• Veseelégtelenség: diszfunkció/nephropathia, a kreatininszint több mint 50%-os emelkedése.
• Tüdőrendszer: felső légúti fertőzések, köhögés, nehézlégzés, arcüreggyulladás, hörgőgörcs, vérköpés.
• Urogenitális: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematológiai: vérszegénység, leukopénia.
• Neuromuszkuláris: paresztézia, tremor, alsó végtagi görcsök, ízületi fájdalom, csonttörések, izomfájdalom, neuropátia, merevség, gyengeség.
• Szem: látáskárosodás, szürkehályog, kötőhártya-gyulladás, szemfájdalom.
• Fertőzések.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdose

A ciklosporin túladagolásának tünetei egybeesnek a mellékhatásokkal.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]