Elsődleges immunhiány

Elsődleges immunhiány - az immunrendszer veleszületett rendellenességei, amelyek az immunrendszer egy vagy több összetevőjének genetikai hibáival járnak, nevezetesen a sejtes és humorális immunitással, a fagocitózissal és a komplementrendszerrel. Az elsődleges immunhiányos állapotok (IDS) csak a sérült láncszem végső effektorfunkciójának tartós károsodását foglalják magukban, amelyet stabilitás és reprodukálható laboratóriumi jellemzők jellemeznek.

Mi az elsődleges immunhiány?

Az elsődleges immunhiányos állapotok klinikai képét ismétlődő és krónikus fertőző betegségek jellemzik, egyes formáknál fokozott az allergiák, az autoimmun betegségek és egyes rosszindulatú daganatok kialakulásának gyakorisága. Néha az elsődleges immunhiány hosszú ideig tünetmentes lehet.

Járványtan

Az immunrendszer genetikai hibái ritkák, a leggyakoribb becslések szerint körülbelül 10 000 születésből 1 esetben fordul elő. Ugyanakkor a PIDS különböző formáinak prevalenciája nem azonos. A PIDS különböző formáinak gyakoriságáról képet kaphatunk a különböző országokban, sőt régiókban vezetett primer immunhiányos betegségek számos nyilvántartásának áttekintésével. A humorális primer immunhiány a leggyakoribb, ami mind a diagnózis egyszerűségével, mind az ilyen betegek jobb túlélésével jár. Ezzel szemben a súlyos kombinált immunhiányos csoportban a legtöbb beteg az élet első hónapjaiban meghal, gyakran anélkül, hogy életre szóló diagnózist kapna. Az egyéb súlyos hibákkal járó primer immunhiány gyakran élénk extraimmun klinikai és laboratóriumi markerekkel rendelkezik, amelyek megkönnyítik a diagnózist, kombinált immunhiány ataxia-telangiektáziával, Wiskott-Aldrich szindrómával, krónikus mukokután candidiasissal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Okoz elsődleges immunhiány

Jelenleg több mint 140 precíz molekuláris genetikai hibát fejtettek meg, amelyek tartós immunrendszeri működési zavarokhoz vezetnek. A hibás géneket feltérképezték, azonosították a hozzájuk kapcsolódó rendellenes termékeket és a primer immunhiány különböző formáiban érintett sejteket.

A primer immunhiány molekuláris genetikai diagnosztikájának korlátozott elérhetősége miatt a mindennapi klinikai gyakorlatban az IDS különböző formáinak külső immunológiai és klinikai paraméterein alapuló fenotípusos megközelítés uralkodik.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tünetek elsődleges immunhiány

A klinikai és immunológiai megnyilvánulások kifejezett heterogenitása ellenére azonosíthatók az elsődleges immunhiány minden formájára jellemző közös jellemzők.

Az elsődleges immunhiány fő jellemzője a fertőzésekkel szembeni elégtelen fogékonyság, míg az immunhiány egyéb megnyilvánulásai; az allergiák és az autoimmun tünetek fokozott gyakorisága, valamint a daganatos megbetegedések iránti hajlam viszonylag csekély és rendkívül egyenetlen.

Az allergiás elváltozások kötelezőek a Wiskott-Aldrich szindróma és a hiper-IgE szindróma esetén, és gyakoribbak szelektív hiányosságok (atópiás dermatitis, hörgőasztma) esetén - 40%-nál fordulnak elő, normális lefolyás mellett. Átlagosan a betegek 17%-ánál fordulnak elő allergiás tünetek. Az allergiás reakciók természetének megértéséhez nagyon fontos megfigyelni, hogy az elsődleges immunhiány (ID) legsúlyosabb formáinak többségében az allergiás elváltozások hiányoznak, az IgE-termelés képessége is csökken, és késleltetett típusú túlérzékenységi reakciók alakulnak ki; pszeudoallergikus (parallergikus) reakciók (toxikoderma, exanthema gyógyszer- és ételintolerancia esetén) az ID bármely formájában, beleértve a legsúlyosabbakat is, lehetségesek.

Az autoimmun elváltozások a betegek 6%-ánál fordulnak elő, ami jóval gyakoribb, mint a normál gyermekpopulációban, de gyakoriságuk nagyon egyenetlen. A reumatoid artritisz, a szkleroderma-szerű szindróma, a hemolitikus anémia, az autoimmun endokrinopátiák fokozott gyakorisággal fordulnak elő egyes primer immunhiányos állapotokban, mint például a krónikus mukokután candidiasis, a gyakori variábilis immunhiány, a szelektív IgA-hiány. Pszeudoautoimmun elváltozások (reaktív artritisz, fertőző citopénia, vírusos hepatitisz) a primer immunhiány bármely formájában megfigyelhetők.

Ugyanez vonatkozik a rosszindulatú betegségekre is, amelyek csak az elsődleges immunhiány bizonyos formáiban fordulnak elő fokozott gyakorisággal. A rosszindulatú daganatok szinte minden esete ataxia-telangiektázia, Wiskott-Aldrich szindróma és gyakori változó immunhiány.

Az elsődleges immunhiányos állapotot kísérő fertőzéseknek számos jellegzetes vonásuk van. Jellemzőik:

• krónikus vagy visszatérő lefolyás, progresszióra való hajlam;
• politopikus (különböző szervek és szövetek többszörös elváltozásai);
• polietiológia (egyidejű fogékonyság számos kórokozóval szemben);
• a szervezet hiányos megtisztulása a kórokozóktól vagy a kezelés hiányos hatása (a normális egészség-betegség-egészség ciklus hiánya).

Forms

Az elsődleges immunhiány fenotípusos osztályozása:

• antitesthiányos szindrómák (humorális primer immunhiány):
• túlnyomórészt sejtes (nyirok) immunhibák;
• súlyos kombinált immunhiányos szindrómák (SCID),
• fagocitózis rendellenességek;
• komplementhiány;
• primer immunhiányos rendellenesség (PID), amely más súlyos rendellenességekkel társul (egyéb jól definiált PID).

[ 14 ]

Diagnostics elsődleges immunhiány

Az elsődleges immunhiány jellegzetes klinikai és anamnesztikus tünetekkel rendelkezik, amelyek lehetővé teszik az elsődleges immunhiány egyik vagy másik formájának gyanúját.

T-sejt domináns primer immunhiány

• Korai kezdet, késleltetett fizikai fejlődés.
• Szájüregi kandidózis.
• Bőrkiütések, hajhullás.
• Elhúzódó hasmenés.
• Opportunista fertőzések: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr vírusfertőzés (limfoproliferatív szindróma), oltás utáni szisztémás BCG-fertőzés, súlyos candidiasis.
• Graft-versus-host betegség (GVHD).
• Csontrendszeri rendellenességek: adenozin-deamináz hiány, rövid végtagok miatti törpeség.
• Hepatosplenomegalia (Omenn-szindróma)
• rosszindulatú daganatok

Predomináns B-sejtes primer immunhiány

• A betegség az anyai antitestek keringésből való eltűnése után kezdődik.
• Visszatérő légúti fertőzések: Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok, mikoplazma okozta; középfülgyulladás, mastoiditis, krónikus arcüreggyulladás, bronchopneumonia és lobaris pneumonia, bronchiektázia, tüdőinfiltrátumok, granulómák (gyakori változó immunhiány); Pneumocystis carinii okozta tüdőgyulladás (X-hez kötött hiper-IgM szindróma).
• Az emésztőrendszer elváltozásai: felszívódási zavar szindrómák, Giardia Cryptosporidia (X-hez kötött hiper-IgM szindróma), Campylobacter okozta betegségek; epeúti gyulladás (X-hez kötött hiper-IgM szindróma, splenomegalia (CVID, X-hez kötött hiper-IgM szindróma); noduláris limfoid hiperplázia, ileitis, vastagbélgyulladás (CVID).
• Mozgásszervi megbetegedések: ízületi gyulladás (bakteriális, mikoplazmatikus, nem fertőző), dermatomyositis vagy fasciitis, amelyet enterovírusok okoznak (X-hez kötött agammaglobulinémia).
• Központi idegrendszeri elváltozások: enterovírus okozta moningoencephalitis.
• Egyéb tünetek: a hasi és mellkasi nyirokcsomókat (CVID) érintő nyirokcsomó-megnagyobbodás (nyirokcsomó-elváltozás); neutropenia.

A fagocitózis hibái

• A betegség korai kezdete.
• Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, kataláz-pozitív organizmusok által okozott betegségek (krónikus granulomatózus betegség).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Bőrelváltozások (seborrhoeás dermatitis, ótvar), genny nélküli laza szövetek gyulladása (leukocita adhéziós hiba).
• Késői köldökzsinór-elválás (leukocita-adhéziós hiba).
• Nyirokcsomók (gennyes nyirokcsomó-gyulladás) (hiper-IgE-sicrom)
• Légzőrendszeri betegségek: tüdőgyulladás, tályogok, pneumatokele (hiper-IgE szindróma).
• Szájüregi elváltozások (parodontitis, fekélyek, tályogok)
• Emésztőrendszeri betegségek: Crohn-betegség, gyomorüregi elzáródás, májtályogok.
• Csontkárosodás: osteomyelitis.
• Húgyúti betegségek: hólyagelzáródás.

Kiegészítő hibák

• A betegség bármilyen korban elkezdődhet.
• Fokozott fogékonyság a C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptococcus, Neisseria fertőző betegségek); C5-C9 (Neisseria fertőző betegségek), D faktor (visszatérő fertőző betegségek); B faktor, I faktor, properdin (Neisseria fertőző betegségek) hiányával összefüggő fertőzésekre.
• Reumatikus betegségek (leggyakrabban a korai komponensek hiányával).
• Szisztémás lupus erythematosus, discoid lupus, dermatomyositis, scleroderma, vasculitis, membranoproliferatív glomerulonephritis, amely a következők hiányával társul: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 és C7 (ritka) (szisztémás lupus erythematosus); C3, F faktor (glomerulonephritis).
• C1-észteráz inhibitor hiány (angioödéma, szisztémás lupus erythematosus).

Laboratóriumi kutatás

Az elsődleges immunhiány laboratóriumi diagnosztikája a széles körben elterjedt immunitásértékelési módszerek és az összetett, drága vizsgálatok együttes alkalmazását igényli, amelyek általában csak speciális orvosi kutatóközpontok számára elérhetők.

A múlt század 80-as éveinek elején L. V. Kovalcsuk és A. N. Cheredeev azonosították az immunrendszer felmérésére szolgáló szűrővizsgálatokat, és azt javasolták, hogy azokat 1. szintű teszteknek nevezzék. Ezek a következők:

• klinikai vérvizsgálat:
• az M, G és A immunglobulinok szérumkoncentrációjának vizsgálata; HIV-fertőzés teszt (később a HIV-járvány kialakulása kapcsán került hozzáadásra).

Nehéz túlbecsülni az IgM, IgG, IgA (összes) szérumkoncentrációjának meghatározásának szerepét egy olyan állapot diagnosztizálásában, mint az elsődleges immunhiány. Ezek a vizsgálatok az esetek akár 70%-át is kiteszik, ahol vezetőnek bizonyultak a diagnózis felállításában. Ugyanakkor az IgG alosztályok meghatározásának információtartalma viszonylag alacsony. Az egyes alosztályok teljes elvesztése szinte soha nem fordul elő, de arányuk relatív csökkenését tapasztalták számos klinikai állapotban, beleértve azokat is, amelyek távol esnek az immunhiányos állapotok tünetegyüttesétől. A B-sejtes immunitás mélyreható értékeléséhez szükség lehet az oltásra (diftéria-tetanusz vagy pneumococcus vakcina) adott antitestválasz meghatározására, az IgG szintézis in vitro meghatározására perifériás limfociták kultúrájában mitogénekkel történő stimulációra, valamint anti-CD40 és limfokinek jelenlétére, valamint a B-sejtek proliferatív válaszának in vitro vizsgálatára anti-CD40 és interleukin-4 ellen.

A jelenleg alkalmazott kibővített immunvizsgálati program magában foglalja a perifériás vér limfocitáinak CD antigénjeinek citofluorometriás meghatározását primer immunhiányos betegeknél:

• T-sejtek (CD3)
• T-helperek (CD4)
• T-gyilkosok (CD8)
• NK-sejtek (CD16/CD56)
• B-limfociták (CD19,20);
• Memória T-sejtek (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kezelés elsődleges immunhiány

Az elsődleges immunhiány leggyakrabban gyermekeknél észlelhető, általában kora gyermekkorban. Az elsődleges immunhiány egyes formái (például a szelektív IgA-hiány) a betegek jelentős részében jól kompenzáltak, így felnőtteknél először észlelhetők mind a klinikai tünetek hátterében, mind véletlenszerű leletként. Sajnos az elsődleges immunhiány rendkívül veszélyes, rosszul kezelhető, ezért jelentős, és egyes nozológiákban az ilyen betegek túlnyomó része nem éli meg a felnőttkort, és főként a gyermekorvosok ismerik (súlyos kombinált immunhiány, ataxia-telangiektázia, Wiskott-Aldrich szindróma, hiper-IgE szindróma stb.). Mindazonáltal a kezelésben elért sikerek, és bizonyos esetekben más egyéni tényezők ahhoz vezetnek, hogy egyre több beteg, még az elsődleges immunhiány súlyos formáival is, megéri a felnőttkort.

Az elsődleges immunhiányos állapotot a betegek fertőzési forrásoktól való elkülönítésének (elválasztásának) módszereivel kezelik. Az elkülönítés szükséges mértéke az abakteriális (gnotobiológiai) blokádtól az általános rezsimű osztályig változik, az elsődleges immunhiány formájától függően. Az immundefektus kompenzációjának időszakában és a fertőző tünetek súlyosbodásán kívül az elsődleges immunhiányos állapot legtöbb formájánál nincs szükség szigorú korlátozó intézkedésekre: a gyermekeknek iskolába kell járniuk, és részt kell venniük társaikkal közös játékokban, beleértve a sportot is. Ugyanakkor nagyon fontos, hogy nemdohányzóként neveljük őket, és ne tegyük ki őket passzív dohányzásnak, és különösen ne a drogfogyasztásnak. Rendkívül fontos a bőr- és nyálkahártya-higiénia, valamint a fertőzések elnyomására szolgáló fizikai módszerek széles körű alkalmazása.

Az elsődleges immunhiányos betegek, akiknél fennáll a súlyos teljes antitesthiány minden formája és a mély sejtes immunhiány, nem olthatók be élő kórokozós vakcinákkal gyermekbénulás, kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő és tuberkulózis ellen, mivel fennáll a vakcina okozta fertőzések kialakulásának kockázata. Többször leírtak bénulásos gyermekbénulást, krónikus encephalitis-t és a poliovírus elhúzódó kiválasztását az ilyen betegeknél élő vakcinák véletlen beadásával. Az ilyen betegek otthoni környezetében is csak inaktivált gyermekbénulás elleni vakcinát szabad alkalmazni. A HIV-fertőzött gyermekek megfigyelései azt mutatták, hogy 200/µl feletti CD4-sejtszám esetén az élő vakcinák alkalmazása biztonságos. Az elsődleges immunhiányos gyermekek azonban nem képesek antitestválaszra, ezért a beoltásukra tett kísérletek hatástalanok. Az élő vakcinák alkalmazása biztonságos szelektív IgA-hiány, mukokután candidiasis esetén olyan elsődleges immunhiányos betegeknél, akiknél más antigénekkel szemben megőrződött a sejtes immunitás, a fagocitózis hibái (a BCG vakcina kivételével) és a komplement. Megfelelő antitestválaszt mutató betegeknek (például IgG alosztályok elégtelensége, ataxia-telangiektázia) inaktivált vakcinákat lehet felírni.

Az elsődleges immunhiányos betegek antimikrobiális terápiájának általános elvei a következők: széles spektrumú antibiotikumok vagy kombinált szulfonamidok korai felírása fertőzésveszély esetén; a gyógyszer korai megváltoztatása, ha hatástalan, de hosszú távú (akár 3-4 hét vagy több) alkalmazás, ha egy adott gyógyszer pozitív hatást fejt ki; a gyógyszerek széles körű parenterális, intravénás és intralesionális adagolása; gombaellenes és, ha indokolt, antimikobakteriális, antivirális és antiprotozoális szerek egyidejű felírása. Az elsődleges immunhiányos betegek antimikrobiális terápiájának időtartama, a klinikai tünetektől és a kezelés tolerálhatóságától függően, lehet hosszú távú, élethosszig tartó; időszakos antirelapszus vagy epizodikus. Az antivirális terápiát számos immunhiányos állapot esetén sikeresen alkalmazzák. Influenza esetén amantadint, rimantadint vagy neuraminidáz inhibitorokat, zanamivirt és oszeltamivirt alkalmaznak. Súlyos herpes simplex, bárányhimlő és övsömör epizódokban aciklovirt; parainfluenza és légúti syncytialis fertőzés esetén ribavirint írnak fel. A cidofovir helyi alkalmazása súlyos molluscum contagiosum fertőzés kezelésére alkalmazható. Fogászati és sebészeti beavatkozások előtt antibiotikumok megelőző alkalmazása is javasolt. Hosszú távú antibiotikum-profilokív adagolást alkalmaznak immunhiányos szindrómák esetén, komplementhiány esetén gyorsan kialakuló fertőzéses szövődmények esetén, Wiskott-Aldrich szindrómában szenvedő splenektomizált betegeknél, súlyos fagocita defektusoknál, valamint immunglobulin-pótló terápia ellenére kialakuló fertőzések esetén antitesthiányos betegeknél. A leggyakrabban felírt kezelési mód az amoxicillin vagy a dikloxacillin, napi 0,5–1,0 g dózisban: egy másik meglehetősen hatékony kezelési mód az azitromicin napi 5 mg/kg-os, de legfeljebb 250 mg-os dózisban történő bevételén alapul, amelyet az első három egymást követő napon kéthetente egyszer adnak be. Súlyos primer vagy szekunder T-sejtes immunhiány esetén a Pneumocystis pneumonia (Pneumocystis carinii vagy jiraveci okozta) profilaxisa ajánlott, ha a CD4 limfocitaszint 5 év feletti gyermekeknél 200 sejt/μl alá, 2-5 éves korban 500 sejt/μl alá, 1 éves kortól 2 éves korig 750 sejt/μl alá, 1 év alatti gyermekeknél pedig 1500 sejt/μl alá csökken. A megelőzést trimetoprimszulfametoxazollal végzik, napi 160 mg/m2 trimetoprim vagy 750 mg/m2 szulfametoxazol adagban. A napi adagot két részre osztva, minden hét első három napján kell beadni.

Az immunhiány korrekciója (immunkorrekció) csak speciális kezelési módszerekkel érhető el. Az immunkorrekciós módszerek 3 csoportra oszthatók:

1. Immunrekonstrukció - azaz az immunitás helyreállítása, általában élő pluripotens hematopoietikus őssejtek átültetésével
2. Csereterápia - a hiányzó immunfaktorok pótlása.
3. Az immunmoduláló terápia a szervezet károsodott immunállapotára gyakorolt hatás szabályozási mechanizmusokon keresztül immunmodulátorok, azaz az immunrendszer egészét vagy annak egyes összetevőit stimuláló vagy elnyomó gyógyszerek alkalmazásával.

Az immunrekonstrukciós módszerek főként a köldökzsinórvérből nyert csontvelő vagy őssejtek átültetésére épülnek.

A primer immunhiányos betegeknél a csontvelő-transzplantáció célja, hogy a recipienst olyan normál vérképző sejtekkel lássa el, amelyek képesek korrigálni az immunrendszer genetikai hibáját.

Azóta, hogy 1968-ban primer immunhiányos betegeken elvégezték az első csontvelő-átültetéseket, világszerte több mint 800 ilyen transzplantációt végeztek kizárólag SCID-ben szenvedő betegeken; a HLA-azonos, frakcionálatlan csontvelőt kapók körülbelül 80%-a, míg a haploidentikus T-sejtektől megfosztott csontvelőt kapók 55%-a élte túl. A SCID mellett 45 Omein-szindrómában szenvedő beteg részesült csontvelő-átültetésben; a testvér donoroktól HLA-azonos csontvelőt kapó betegek 75%-a, a HLA-azonos csontvelőt kapó betegek 41%-a élte túl. Az 56 X-hez kötött hiper-IgM szindrómában (CD40 ligand hiány) szenvedő beteg közül, akik csontvelő-átültetést kaptak, negyven is túlélte.

Az elsődleges immunhiányos betegek helyettesítő terápiájának leggyakoribb lehetősége az allogén immunglobulinok alkalmazása. Kezdetben az immunglobulinokat intramuszkuláris beadásra fejlesztették ki, majd az utóbbi években az intravénás beadásra szánt immunglobulinok alkalmazása vált dominánssá. Ezek a gyógyszerek nem tartalmaznak ballasztfehérjéket, nagy koncentrációban vannak jelen, ami lehetővé teszi a kívánt IgG-szint egyszerű és gyors elérését a betegben, viszonylag fájdalommentesek, biztonságosak a vérzéses szindróma esetén, normális IgG felezési idővel rendelkeznek, és ritkán okoznak mellékhatásokat. Jelentős hátrányuk a gyógyszerek előállításának magas költsége és összetett technológiája. Külföldön széles körben elterjedtek a 10-16%-os immunglobulin lassú szubkután infúziójának módszerei, amelyeket eredetileg intramuszkuláris beadásra fejlesztettek ki; ezek a gyógyszerek nem tartalmazhatnak tiomerzált. Az alábbiakban felsoroljuk az elsődleges immunhiányt, amelyre immunglobulin-terápia javallt.

Elsődleges immunhiányok, amelyek esetén immunglobulin terápia javallt

• Antitesthiányos szindrómák
• X-hez kötött és autoszomális recesszív atammaglobulinémia.
• CVID, beleértve az ICOS, Baff receptorok, CD19 és TACI hiányát.
• Hiper IgM szindróma (X-hez kötött és autoszomális recesszív formák).
• Átmeneti csecsemőkori hipogammaglobulinémia.
• IgG alosztályok hiánya IgA hiányával vagy anélkül.
• Antitesthiány normál immunglobulin-szint mellett
• Kombinált primer immunhiány