Endothelialis diszfunkció pikkelysömörös betegeknél és sztatinoknál

A pikkelysömör a modern bőrgyógyászat egyik legfontosabb orvosi és társadalmi problémája. Jelentőségét magas populációs gyakorisága (2-3%), szisztémás manifesztációi, a hagyományos terápiával szembeni rezisztencia és a betegek életminőségének jelentős csökkenése adja.

A pikkelysömör egy krónikus, visszatérő, multifaktoriális dermatózis, amelyet az epidermális sejtek hiperproliferációja és differenciálódásának zavara, valamint a dermiszben fellépő gyulladásos reakció jellemez. A betegséget gyakori ízületi károsodás és más szervek (szív és erek, szem, belek, vesék) esetleges bevonása a kóros folyamatba jellemzi. A betegség iránti fokozott figyelem nemcsak a dermatózisok más bőrbetegségek közötti magas arányának, hanem a morbiditás növekedésének, a súlyos lefolyású esetek gyakoribb előfordulásának, a fiatalok érintettségének és a betegek korai rokkantságának is köszönhető.

A pikkelysömört jelenleg immunközvetített gyulladásos bőrbetegségnek tekintik. A kialakulásának immunológiai mechanizmusai Th-1 típusúak, a sejtes választ az interferon (IFN) γ, a tumor nekrózis faktor (TNF) α expressziója, valamint az interleukinok (IL) 1, 2, 6, 8, 17 stb. termelése kíséri.

A különféle immunközvetített betegségekben, köztük a pikkelysömörben szenvedő betegeknél nagy a kockázata a „szisztémás” társbetegségek kialakulásának, mint például a szív- és érrendszeri betegségek (CVD), az elhízás, a cukorbetegség, a limfóma, a szklerózis multiplex. A 65 év feletti pikkelysömörben szenvedő betegek közel fele 2-3 társbetegséggel is küzd. Pikkelysömörben az egyidejű szív- és érrendszeri betegségek gyakoribbak, mint az átlagnépességben (a betegek közel 39%-ánál) - artériás magas vérnyomás (1,5-szer gyakrabban), ischaemiás szívbetegség stb. A fiatal pikkelysömörben szenvedő betegek 14%-ánál egyidejű szív- és érrendszeri patológiát regisztrálnak különféle ritmuszavarok, kisebb szívrendellenességek (mitrális billentyű prolapsus, rendellenesen elhelyezkedő húrok), artériás magas vérnyomás formájában.

Egy nagyszabású, a szív- és érrendszeri betegségek prevalenciáját vizsgáló tanulmány 130 000 pikkelysömörben szenvedő beteg kórtörténetét tartalmazta. Súlyos pikkelysömör esetén az artériás magas vérnyomás a betegek 20%-ánál (a kontrollcsoportban - 11,9%), a cukorbetegség 7,1%-ánál (a kontrollcsoportban - 3,3%), az elhízás 20,7%-ánál (a kontrollcsoportban - 13,2%), a hiperlipidémia pedig a betegek 6%-ánál (a kontrollcsoportban - 3,3%) fordult elő. Pikkelysömör esetén a dohányosok magasabb százalékos aránya figyelhető meg - 30,1% (a kontrollcsoportban - 21,3%). Enyhébb dermatózis esetén a kontrollcsoporthoz képesti különbségek kevésbé voltak kifejezettek, de statisztikailag szignifikánsak maradtak. Hasonló adatokat kaptunk a pikkelysömörben szenvedő betegek infliximabbal végzett EXPRESS-II vizsgálatában végzett elemzés során. A cukorbetegség előfordulása 9,9%, az artériás magas vérnyomás 21,1%, a hiperlipidémia 18,4% volt, ami jelentősen meghaladja az átlagpopulációban mért értékeket. A pikkelysömörben a megnövekedett vérnyomásnak számos mechanizmusát azonosították. Először is, a keratinociták fokozott endothelin-1-termelést figyeltek meg, amely egy erős érszűkítő faktor. Másodszor, a pikkelysömörben fokozott szabadgyök-oxidáció az endothelfunkció és a NO biohasznosulásának károsodásához vezet.

Európai tudósok retrospektív adatok alapján azt állítják, hogy a pikkelysömör független kockázati tényező a miokardiális infarktus kialakulásában. Ezenkívül a miokardiális infarktus kockázata a súlyos pikkelysömörben szenvedő fiatal betegeknél a legnagyobb. A pikkelysömörben szenvedő fiataloknál 50%-kal nőtt a szív- és érrendszeri halálozás kockázata. Az ilyen betegek várható élettartama rövidebb, mint az egészséges embereké: férfiaknál 3,5 évvel, nőknél pedig 4,4 évvel.

A pikkelysömörhöz Holter-monitorozás szerint nappal és éjszaka is fokozott pulzusszám, szupraventrikuláris arrhythmia társul. Súlyos pikkelysömör esetén hiperkoagulációs állapot alakul ki.

A vérlemezkék az aktivált endotélsejtekhez tapadnak, számos gyulladáskeltő citokint választanak ki, ami megalapozza az ateroszklerotikus plakk korai kialakulását pikkelysömörben.

Feltételezhető, hogy a komorbid állapotok kialakulása nagy valószínűséggel a társuló betegségek közös patogenezisén alapul, és nem függ a gazdasági tényezőktől, az orvosi ellátáshoz való hozzáféréstől stb. A gyulladás kulcsszerepet játszik számos krónikus gyulladásos szisztémás betegség, köztük a pikkelysömör, a reumatoid artritisz, a szisztémás lupus erythematosus patogenezisében, valamint az ateroszklerózis kialakulásában. A pikkelysömör modern doktrínájában jelentős patogenetikai szerepet tulajdonítanak a krónikus gyulladásnak, amely az immunpatológiai patogenetikai "komponenssel" (a gyulladás immunpatológiai jellegével) együtt anyagcsere- és érrendszeri rendellenességekhez vezet.

Klinikai vizsgálatok szerint maga a pikkelysömör is kockázati tényező lehet az ateroszklerózis kialakulásában, ami összhangban van a krónikus szisztémás gyulladás betegségek kialakulásában betöltött szerepének közismert elképzelésével. Klinikai és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az ateroszklerózis és a pikkelysömör kialakulásában főként ugyanazok a citokinek (IL-1, -6, TNF-α stb.) játsszák a kulcsszerepet. A pikkelysömör és az ateroszklerózis közötti kapcsolat oka továbbra is tudományos vita tárgya, de ezekben a kóros állapotokban előfordulhat generalizált, nem specifikus gyulladás aktiválódása és az endothel károsodása reaktív szabad gyökök, oxidált kis sűrűségű lipoproteinek (LDL), magas hidrosztatikai nyomás, hiperglikémia stb. által. Az endothelium diszfunkciója számos betegség patogenezisének egyik univerzális mechanizmusa, ami angiopátiák, ateroszklerózis stb. felgyorsult fejlődéséhez vezet.

Kevés információ található a szakirodalomban a vaszkuláris endotélium funkcionális állapotáról pikkelysömörben. Pikkelysömörben szenvedő férfi betegeknél a von Willebrand-faktor, az endothelin I aktivitásának növekedését figyelték meg, különösen a széles körben elterjedt folyamatban és metabolikus szindrómával kombinálva. A pikkelysömörben és artériás hipertóniában szenvedő betegek endotéliumának diszfunkciója valószínűleg az L-arginin oxidatív metabolizmusának aktivitásának zavarából ered, és az NO biohasznosulásának csökkenésében és magas szintű inaktivációjában, oxidatív stressz állapotában és az antioxidáns állapot zavarában nyilvánul meg. Pikkelysömörben szenvedő betegeknél az ultrahangvizsgálat szerint az endothelfunkció károsodott, az intima-media réteg megvastagodott az egészséges egyénekhez képest, ami lehetővé teszi számunkra, hogy a pikkelysömört a szubklinikai ateroszklerózis független tényezőjének tekintsük.

Az endothelkárosodást számos tényező okozhatja, beleértve a megemelkedett homocisztein- és LDL-szintet, az inzulinrezisztenciát stb., amelyek szintje korrelál az endothel diszfunkcióval. A vizsgálatokból származó összegyűjtött klinikai és statisztikai adatok megerősítik a pikkelysömörben előforduló lipidanyagcsere-zavarok tényét, amelyek az ateroszklerotikus folyamatra jellemzőek. A IIb típusú diszlipidémiát, amely súlyos pikkelysömörrel kombinálódott, a pikkelysömörös betegek 72,3%-ánál, a szív- és érrendszeri betegségeket pedig a betegek 60%-ánál észlelték. Aterogén szérumprofilt figyeltek meg pikkelysömörös férfi betegeknél, akiknél artériás hipertónia is fennállt. Az ismételt endothelkárosodás (mechanikai nyomás az érfalakra artériás hipertónia esetén stb.) és a plazma lipoproteinek fokozott fokális beáramlása az aterogenezis fő mechanizmusai.

A vérszérumban található endotheliumot károsító egyes faktorok, valamint az endothelium által az érrendszeri növekedést szabályozó anyagok tartalmának vizsgálata alapján kimutattuk az endothel diszfunkció jelenlétét közönséges pikkelysömörben szenvedő betegeknél. Az endothel diszfunkció azonosítására szolgáló számos biokémiai marker egyike a C-reaktív protein (CRP). Pikkelysömörben szenvedő betegeknél a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) tartalmának jelentős növekedését találták a vérben. A betegek 83,9%-ánál a VEGF szintje meghaladta a 200 pg/ml-t (több mint 3-szorosa a kontrollcsoportnak). Ennek a mutatónak a változásának mértéke a dermatózis stádiumától és prevalenciájától, az egyidejű (kardiovaszkuláris) patológia jelenlététől, a lipidanyagcsere zavaraitól függött. A közönséges pikkelysömörben szenvedő betegeknél a CRP-tartalom jelentős növekedését figyelték meg. Közvetlen összefüggést találtak a CRP-szint és a PASI-index között. A vérszérum lipidspektrum-paramétereinek vizsgálata lehetővé tette számunkra, hogy a betegek 68%-ánál lipidanyagcsere-zavarokat állapítsunk meg, valamint megbízható különbségeket találtunk a TC, LDL-C, VLDL-C és TG értékekben 45 év alatti és feletti betegeknél az egészséges egyénekhez képest (p < 0,05). Hiperkoleszterinémiát a 45 év alatti betegek 30,8%-ánál és a 45 év feletti betegek 75,0%-ánál észleltünk. A betegek 68%-ánál az LDL-C szint magasabb volt a normálisnál, és a vizsgálati alanyok többségénél hipertrigliceridémiát észleltünk. A HDL-C szint az esetek 56%-ában alacsonyabb volt, mint az egészséges egyéneknél, gyakrabban 45 év feletti betegeknél.

A pikkelysömörben szenvedő betegek kezelésének megválasztását általában a betegség súlyossága határozza meg. Egyes becslések szerint a helyi kezelés a betegek 60-75%-ánál hatékony, de kiterjedt pikkelysömör esetén további fototerápia, szisztémás kezelés vagy ezek kombinációjának alkalmazása szükséges. A pikkelysömör minden szisztémás kezelési módszerét rövid kúrákra tervezték, mivel az alkalmazott gyógyszerek klinikailag jelentős mellékhatásokkal járnak. A szisztémás terápia nem teszi lehetővé a betegség lefolyásának hosszú távú kontrollálását; a súlyos pikkelysömörben szenvedő betegek gyakran csalódottak a kezelés alacsony hatékonysága miatt. Meg kell jegyezni a pikkelysömör szisztémás terápiájának (citosztatikumoknak) a hatását az érrendszeri endotélium állapotára, és ennek megfelelően a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázatát. Így a metotrexáttal végzett kezelés a májkárosító hatás mellett a homocisztein szintjének jelentős növekedésével jár, amely a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának egyik kockázati markere. A lipidanyagcsere kedvezőtlen változásai is jellemzőek az acitretin terápiára. A ciklosporin nefrotoxikus hatású, anyagcserezavarokat okoz hipertrigliceridémia és hiperkoleszterinémia formájában. Az utóbbi években egyre nagyobb figyelmet fordítanak a HMG-CoA reduktáz inhibitorok - sztatinok - alkalmazására különféle krónikus gyulladásos betegségekben. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél kedvező összefüggést találtak a sztatinok (szimvasztatin, atorvasztatin) alkalmazása, a betegség aktivitása és a gyulladásos markerek - CRP, IL-6 stb. - szintje között. Véleményünk szerint a sztatinok, amelyek lipidcsökkentő szerek, számos további, nem lipid jellegű, pleiotróp hatással is rendelkeznek, és krónikus gyulladásos bőrbetegségekben (limitált szkleroderma, krónikus lupus erythematosus) szenvedő betegeknél is alkalmazhatók. A sztatinok organoprotektív hatásai - javuló endothelfunkció, csökkent gyulladásos markerek szintje, szövetkárosodás - sokkal gyorsabban fejlődnek ki, mint a vér TC-tartalmának csökkenése. Krónikus gyulladásos bőrbetegségben szenvedő betegeknél a sztatinok hatásmechanizmusának megvalósításában az egyik legfontosabb az immunmoduláló tulajdonságaik. A sztatinok képesek csökkenteni a leukociták felszínén található különféle molekulák expresszióját és hatását, blokkolni tudják a neutrofilek transzendoteliális migrációját és kemotaxisát, valamint egyes gyulladáskeltő citokinek, például a TNF-α és az INF-γ szekrécióját.

2007-ben mutatták be a pikkelysömörben szenvedő betegeken végzett szimvasztatin első vizsgálatának eredményeit. A 7 beteg 8 hetes szimvasztatin-terápiája a PASI-index megbízható, 47,3%-os csökkenését, valamint a DLQJ-skála szerinti életminőség javulását eredményezte. 48, kiterjedt pikkelysömörben és artériás hipertóniában szenvedő beteg atorvasztatinnal történő kezelése standard terápiával kombinálva a kezelés első hónapjának végére jelentősen csökkentette a TC, TG és LDL tartalmát, valamint a PASI-indexet. A kezelés 6. hónapjára a klinikai hatás további növekedését figyelték meg.

A rozuvasztatin egy legújabb generációs sztatin, a HMG-CoA reduktáz teljes mértékben szintetikus inhibitora. A gyógyszer a leghosszabb felezési idővel rendelkezik az összes sztatin közül, és ez az egyetlen sztatin, amelyet a citokróm P450 rendszer minimálisan metabolizál, ezért a kölcsönhatás valószínűsége számos gyógyszerrel alacsony. A rozuvasztatinnak ez a tulajdonsága megkönnyíti a betegek számára történő alkalmazását komplex terápia részeként. A rozuvasztatin molekulái hidrofilebbek, mint a legtöbb más sztatin molekulái, nagymértékben szelektívek a májsejtek membránjaira, és kifejezettebb gátló hatást fejtenek ki az LDL-koleszterin szintézisére, mint más sztatinok. A rozuvasztatin egyik fő jellemzője a lipidcsökkentő hatékonysága már a kezdeti dózisban (napi 10 mg), amely a dózis maximálisra emelésével növekszik. Azt is megállapították, hogy a gyógyszer képes megbízhatóan növelni a HDL-koleszterin szintjét, amely a szív- és érrendszeri kockázat független markere, és ebben a hatásban jobb, mint az atorvasztatin. A rozuvasztatin erős gyulladáscsökkentő potenciálja azzal magyarázható, hogy nagyon magas koncentrációban jut be a szisztémás keringésbe, míg más sztatinok csak a májban „hatnak”.

A rozuvasztatin (10 mg-os dózisban) kombinált terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok 24, 47-65 éves, gyakori pikkelysömörben szenvedő betegnél a gyógyszer nemcsak hipolipidémiás, hanem gyulladáscsökkentő hatását is mutatják a 4. hét végére. A rozuvasztatin terápia során a VEGF (36,2%-kal), a CRP (54,4%-kal), a TC (25,3%-kal), a TG (32,6%-kal) és az LDL-C (36,4%-kal) szintjének megbízható csökkenését figyelték meg a kezelés előtti értékekhez képest. A PASI index értékében is megbízható csökkenést figyeltek meg (19,3±2,3 pontról 11,4±1,1 pontra).

Meg kell jegyezni, hogy a rosuvastatin szedése alatt nem észleltek mellékhatásokat, valamint a máj transzaminázok, a bilirubin és a vércukorszint változásait.

Így a rozuvasztatin terápia nemcsak az aterogén lipidfrakciók és a gyulladásos faktorok csökkenését eredményezte, hanem a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor szintjének csökkenését is. A CRP és a VEGF közötti korreláció hiánya arra utal, hogy a VEGF csökkenése a gyógyszer közvetlen hatása, nem pedig a vérzsírokra és a gyulladásos faktorokra gyakorolt hatáson keresztül közvetített hatás. Mára bebizonyosodott, hogy a sztatinok hatása sokrétű - pozitív hatással vannak a lipidspektrumra, a tumor növekedésére, gátolják e folyamat kialakulását, és kedvező pleiotróp hatásuk van (beleértve a javuló endothelfunkciót, a fokozott nitrogén-monoxid bioaktivitást, és esetleg a pikkelysömörös és ateroszklerotikus plakkok stabilizálódását az angiogenezis gátlása miatt). A sztatinok fent leírt hatásai, valamint alkalmazásuk biztonságossága, orális alkalmazásuk lehetősége és viszonylag alacsony költségük miatt helyénvalónak tűnik alkalmazásuk pikkelysömörben.

EI Sarian. Endothel diszfunkció pikkelysömörben szenvedő betegeknél sztatinok szedése esetén // International Medical Journal - 3. szám - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]