Sertican

A Certican immunszuppresszív hatású. Hatóanyaga az everolimusz, amely a proliferatív jelátviteli aktivitás inhibitora.

Az everolimusz immunszuppresszív aktivitással rendelkezik, lassítja a T-sejtek proliferációját, amely antigén-aktivált jellegű, és ezzel együtt a klonális expanziót, amely speciális IL T-sejtek (például IL-2 és IL-15) hatására alakul ki. Az anyag lelassítja a jel mozgását a sejtekben, ami normális esetben sejtszaporodást okoz, amely ezen T-sejtek megfelelő végződésű növekedési faktorainak szintézise során alakul ki. Amikor az everolimusz blokkolja ezt a jelet, a sejtosztódás a sejtciklus G1 szakaszában leáll.

[ 1 ], [ 2 ]

Jelzések Serticana

Átültetett szív vagy vese esetleges kilökődésének megelőzésére használják közepes vagy alacsony immunológiai kockázatú egyéneknél, akik ciklosporin mikroemulzióval és GCS-sel végzett alapvető immunszuppresszív kezelésben részesülnek.

Kiadási űrlap

A komponens 0,25, 0,5 és 0,75 vagy 1 mg-os tablettákban kapható - 10 darab egy sejtlemezen belül. Egy dobozban - 5, 6 és 10 vagy 25 lemez.

[ 3 ], [ 4 ]

Gyógyszerhatástani

Molekuláris szinten az everolimusz kapcsolatot képez egy citoplazmatikus fehérjével (FKBP-12). Az everolimusz lelassítja a növekedési faktor által stimulált kináz-p70 S6 foszforilációját. Mivel ezt a folyamatot a FRAP elem (m-TOR) szabályozza, ez az információ arra utal, hogy az everolimusz-FKBP-12 kötés a FRAP elemmel szintetizálódik.

A FRAP komponens egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely a sejtek növekedését, proliferációját és anyagcseréjét szabályozza; a FRAP zavara magyarázhatja az everolimusz által kiváltott sejtciklus-leállást. Ez arra utal, hogy az everolimusz hatásmechanizmusa eltér a ciklosporinétól. Preklinikai allograft modellekben az everolimusz ciklosporinnal kombinálva hatékonyabbnak bizonyult, mint önmagában.

Az everolimusz nem korlátozódik a T-sejtek aktivitására. Gátolja a növekedési faktorok által stimulált sejtszaporodást, mind a hematopoietikus, mind a nem hematopoietikus (pl. simaizomsejtek) sejtek proliferációját. A növekedési faktorok által stimulált intravaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, és neointima képződéséhez vezet, kulcsfontosságú eleme a krónikus kilökődés patogenezisének.

Kísérleti tesztek kimutatták a neointima képződésének lassulását aorta allotranszplantáción átesett patkányokban.

[ 5 ]

Farmakokinetikája

Abszorpció.

Szájon át történő alkalmazás esetén a Cmax szint 1-2 óra elteltével figyelhető meg. Transzplantáció után az everolimusz vérértékei arányosak a dózissal 0,25-15 mg-os dózistartományban. Az AUC szintet figyelembe véve a diszpergálható tabletták relatív biohasznosulása a hagyományos tablettákhoz képest 90%.

A hatóanyag Cmax és AUC értékei 60%-kal, illetve 16%-kal csökkentek, amikor a gyógyszert nagyon zsíros ételekkel együtt vették be. Ezen paraméterek változékonyságának minimalizálása érdekében a Certican szedése étellel vagy anélkül javasolt.

Elosztási folyamatok.

Az everolimusz vér-plazma szintjének aránya 17-73% között van, és az 5-5000 ng/ml közötti értékek határozzák meg.

Önkénteseknél és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél a plazmafehérje-szintézis körülbelül 74%. A fenntartó beavatkozásokon átesett veseátültetésen átesett betegek végső VSS-e 342±107 l.

Cserefolyamatok.

Az everolimusz a CYP3A4 komponens szubsztrátja a P-glikoproteinnel együtt. A fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkiláció. A fő metabolikus egységek (kettő van belőlük) a ciklikus lakton hidrolízise során képződnek. Nincs észrevehető immunszuppresszív hatásuk. Az everolimusz főként a keringési rendszerben található.

Kiválasztás.

Amikor ciklosporint kapó transzplantált recipienseknek egyetlen adag radioaktívan jelölt everolimuszt adtak be, a radioaktivitás nagy részét (80%) a székletből nyerték vissza, és csak 5%-a ürült a vizelettel. Sem a vizeletben, sem a székletben nem mutattak ki változatlan elemet.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Adagolás és beadás

A gyógyszert szájon át alkalmazzák - akár állandóan étellel, akár állandóan anélkül.

Vese- vagy szívátültetésen átesett betegeknek először napi kétszer 0,75 mg gyógyszert kell alkalmazniuk. A transzplantáció után a lehető leghamarabb el kell kezdeni a szedését. A gyógyszer napi adagját mindig két részre kell osztani. A gyógyszert a ciklosporin mikroemulzióval egyidejűleg kell bevenni.

Szükségessé válhat a gyógyszer adagolási rendjének módosítása, figyelembe véve a kapott plazmaparamétereket, a terápiára adott személyes válaszreakciót, a toleranciát, valamint az egyidejű gyógyszeres kezelés és a klinikai kép változásait. Az adagolási rend módosítása 4-5 napos időközönként megengedett.

A néger fajt képviselő emberek.

A biopsziával igazolt akut kilökődés előfordulása magasabb ebben a betegcsoportban (másokhoz képest). A jelenleg rendelkezésre álló korlátozott információk alapján a fekete bőrű betegeknél a Certican dózisának növelésére lehet szükség a gyógyszert standard felnőtt dózisban szedő más betegeknél tapasztalt hatás eléréséhez. A gyógyszer biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó jelenlegi információk nem teszik lehetővé az everolimusz fekete bőrű betegeknél történő alkalmazására vonatkozó specifikus ajánlások megfogalmazását.

Használja májfunkciós problémák esetén.

Hiányos betegeknél az everolimusz bazális teljes vérszintjét szorosan ellenőrizni kell.

Mérsékelt vagy enyhe elégtelenségi esetekben a gyógyszer adagját az átlagos adaghoz képest körülbelül a felére kell csökkenteni az alábbi paraméterek közül kettő kombinációjának alkalmazása esetén: bilirubin >34 μmol/l (vagy >2 mg/dl); albumin <35 g/l (vagy <3,5 g/dl); INR-érték >1,3 (PT-megnyúlás >4 másodperc). A dózis későbbi titrálását a gyógyszermonitorozásból származó információk figyelembevételével kell elvégezni.

Súlyos betegségben szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat az everolimusz hatásáról.

Orvosi megfigyelés.

Az everolimusz teljes vérszintjét folyamatosan monitorozni kell. Az expozíció-hatékonyság és az expozíció-biztonságosság elemzések azt mutatták, hogy a 3 ng/ml-nél nagyobb C0-értékkel rendelkező egyéneknél kisebb a valószínűsége az akut szív- vagy veseelégtelenség biopsziával diagnosztizált eseteinek, mint a 3 ng/ml-nél alacsonyabb C0-értékkel rendelkező egyéneknél. Javasolt, hogy az everolimusz gyógyszerszintje ne haladja meg a 8 ng/ml-t. A 12 ng/ml-nél magasabb szinteket nem vizsgálták. Az everolimusz szintjét kromatográfiával mérték.

Fontos az everolimusz vérszintjének monitorozása májkárosodásban szenvedő betegeknél, ha erős CYP3A4 induktorokkal vagy inhibitorokkal adják együtt, ha másik terápiás készítményre váltanak, vagy ha a ciklosporin adagját jelentősen csökkentik.

Az everolimusz vérszintje diszpergálható tabletták alkalmazása során kissé alacsonyabb, mint a hagyományos tabletták alkalmazása után. Az adag módosítása az előző módosítás után 4-5 nappal feljegyzett everolimusz C0-értékek alapján javasolt. Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, az utóbbi szintje csökkenhet a ciklosporinszint jelentős csökkenése esetén (C0 < 50 ng/ml).

Ciklosporin adagolási rendje Certican-nal kombinálva veseátültetésen átesett betegeknél.

A gyógyszert tilos hosszú ideig, teljes dózisban ciklosporinnal együtt alkalmazni. A ciklosporin dózisának csökkentése veseátültetésen átesett, Certican-t szedő betegeknél a vesefunkció javulásához vezetett. A ciklosporin dózisát a transzplantáció után azonnal csökkenteni kell. Ebben az esetben a ciklosporin ajánlott reziduális értékei a vérplazmában a gyógyszer beadásától számított 12 óra elteltével (C0 megfigyelés) a következők:

• legfeljebb 1 hónapig – 100-200 ng/ml;
• 2-3 hónapig – 75-150 ng/ml;
• 4-5 hónapig – 50-100 ng/ml;
• 0,5-1 éves korig – 25-50 ng/ml.

A ciklosporin dózisának csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy a Certican (C0) egyensúlyi vérszintje ≥3 ng/ml.

A ciklosporin megfelelő adagolási rendjei Certican-nal együtt történő alkalmazás esetén emberekben szívátültetést követően.

Szívátültetésen átesett betegeknél a fenntartó fázisban a ciklosporin adagját a transzplantáció dátumától számított 1 hónap elteltével csökkenteni kell a vesefunkció javítása érdekében. Ha a veseelégtelenség progressziója következik be, vagy ha a számított kreatinin-klirensz érték <60 ml/perc, a kezelési rendet meg kell változtatni.

A klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy amikor az everolimuszt ebben a betegcsoportban alkalmazzák, a C0-megfigyelések alapján a plazma ciklosporin célértékeinek a következőnek kell lenniük:

• 200-300 ng/ml a transzplantáció utáni első hónapban;
• 150-250 ng/ml – 2 hónap után;
• 100-200 ng/ml – 3-4 hónap múlva;
• 75-150 ng/ml – 5-6 hónap után;
• 50-100 ng/ml – 7-12 hónap után.

A ciklosporin dózisának csökkentése előtt biztosítani kell, hogy az everolimusz egyensúlyi vérszintje (C0) 3 ng/ml vagy magasabb legyen.

Szívátültetés esetén korlátozott információ áll rendelkezésre a gyógyszeradagolással kapcsolatban 50-100 ng/mg ciklosporin C0-értékek esetén a transzplantációt követő 1 év elteltével.

A gyógyszer tabletta formájának alkalmazására vonatkozó sémák.

A tablettákat egészben, zúzás nélkül kell bevenni, és a gyógyszert sima vízzel (1 pohár) le kell mosni.

10 ml-es szájfecskendővel történő beadás.

Diszpergálható tabletta formájában történő beadás esetén szájfecskendő használható – a gyógyszert abba kell helyezni. A fecskendőben lévő 10 ml folyadéktérfogattal (ez a teljes kapacitása) legfeljebb 1,25 mg gyógyszer használható fel diszperzió elkészítéséhez.

A tabletta behelyezése után 5 ml vizet kell a fecskendőbe önteni, majd várni 1,5 percet, közben kissé rázni a fecskendőt. Amikor a diszperzió kialakult, az anyagot a fecskendőből közvetlenül a szájba kell injektálni. Ezután a fecskendőt kiöblíteni, 5 ml tiszta vizet felszívni, és a szájba kell injektálni. Ezután további 10-100 ml tiszta vizet kell inni.

Használja műanyag poháron keresztül.

A diszpergálható tabletta bevételéhez műanyag pohár is használható. Ennél a módszernél a tablettákat egy olyan pohárba helyezik, amelybe 25 ml tiszta vizet öntöttek. Ezzel a folyadékmennyiséggel a diszperzió előállításához használt gyógyszerhatóanyag mennyisége nem haladhatja meg az 1,5 mg-ot. A vízzel és a tablettákkal teli poharat körülbelül 120 másodpercig állni hagyják, hogy diszperzió alakuljon ki; bevétel előtt a pohárban lévő folyadékot fel kell rázni, hogy az anyag feloldódjon. Ezután a poharat kiöblítik, további 25 ml tiszta vizet öntenek bele, majd megiszik.

Nazogasztrikus szondával használható.

A diszpergálható tabletták nazogasztrikus szondán keresztül is beadhatók. A gyógyszert egy kis orvosi pohárba helyezik, amelybe 10 ml tiszta vizet öntenek. Ezután várjon 1,5 percet, a pohár enyhe rázogatása közben. Ezt követően a diszperziót fecskendőbe szívják, és alacsony sebességgel (40 másodpercig) beadják nazogasztrikus szondán keresztül. A pohárral ellátott fecskendőt háromszor öblítik át, alkalmanként 5 ml tiszta vizet szívnak fel, majd a szondán keresztül bevezetik. Ezután a szondát 10 ml folyadékkal átmossák. A gyógyszer használata után a nazogasztrikus szondát legalább fél órán át le kell fogni.

Ciklosporin mikroemulzió nazogasztrikus szondán keresztül történő beadása esetén ezt az eljárást a Certican alkalmazása előtt kell elvégezni. Ezeket a gyógyszereket tilos keverni.

[ 12 ]

Terhesség Serticana alatt történő alkalmazás

Nincs információ a Certican terhes nőknél történő alkalmazásáról.

Kísérleti vizsgálatok során reprodukcióra gyakorolt toxikus hatásokat (feto- és embriotoxicitást) figyeltek meg. Nincs információ arról, hogy fennáll-e a kockázat az emberi szervezetre. Tilos a gyógyszer alkalmazása a megadott időszakban, kivéve azokat az eseteket, amikor a kezelés valószínűsíthető előnye nagyobb, mint a magzatra gyakorolt negatív következmények kockázata.

A reproduktív korú betegeknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Certican-terápia aktív fázisa alatt és annak befejezését követő 2 hónapban.

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az anyatejbe.

Kísérleti vizsgálatokban kimutatták, hogy az everolimusz vagy metabolikus komponensei gyorsan átjutnak a patkányok tejébe. Emiatt a szoptatás a kezelés alatt tilos.

Ellenjavallatok

Ellenjavallt a sirolimusz súlyos intoleranciája esetén az everolimusszal vagy a gyógyszer más összetevőivel együtt.

Óvatosság szükséges a következő esetekben történő használat esetén:

• súlyos májelégtelenség (mivel az everolimusz hatékonyságát és biztonságosságát májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták, plazmaszintjét szorosan ellenőrizni kell);
• ritka örökletes betegségek – galaktozémia, súlyos laktóz intolerancia vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar;
• gyógyszerek kombinációja más olyan gyógyszerekkel, amelyek negatívan befolyásolják a vesefunkciót.

Minden kezelés alatt álló beteg vesefunkcióját folyamatosan ellenőrizni kell. Ha a szérum kreatininszintje emelkedik, az immunszuppresszív kezelést módosítani kell, például a ciklosporin adagjának csökkentésével.

[ 11 ]

Mellékhatások Serticana

Mellékhatások a következők:

• fertőző jellegű elváltozások: gyakran bakteriális, vírusos vagy gombás eredetű fertőzések. Néha sebkárosodások alakulnak ki;
• ^{nyirok- és vérképzőrendszeri funkciókkal kapcsolatos rendellenességek: a leukopénia 1} leggyakoribb. A koagulopátia elég gyakori, valamint az anémia ¹ thrombocytopeniával ¹, TTP-vel vagy HUS-szal. Néha hemolízis alakul ki;
• endokrin rendellenességek: a férfiak néha hipogonadizmust tapasztalnak (megnövekedett LH-szint és csökkent tesztoszteronszint);
• anyagcserezavarok: főként hiperlipidémia vagy -koleszterinémia alakul ki. A hipertrigliceridémia is elég gyakori;
• érrendszeri rendellenességek: gyakran megfigyelhető vénás trombózis, megnövekedett vérnyomás vagy limfokéle ³;
• Légzőrendszeri károsodás: gyakran megfigyelhető tüdőgyulladás. Ezenkívül néha előfordulhat intersticiális tüdőpatológia vagy a tüdő alveoláris proteinózisa;
• emésztési tünetek: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás és hányinger gyakran jelentkezik;
• a hepatobiliáris aktivitással kapcsolatos jelek: néha hepatitiszt, sárgaságot, májműködési zavart és az AST szintjének emelkedését figyelik meg az ALT és GGT értékekkel együtt;
• a bőr alatti szövet és a felhám rendellenességei: gyakran megfigyelhető pattanás, Quincke ödéma ⁴ és szövődmények a műtéti heg területén. Néha kiütések jelennek meg;
• a mozgásszervi szerkezet rendellenességei: néha myalgia is megfigyelhető;
• Húgyúti elváltozások: gyakran előfordulnak húgyúti fertőzések. Néha pyelonephritis vagy a vese tubulusok nekrózisa is megfigyelhető;
• mások: gyakran fájdalmat vagy duzzanatot észlelnek.

¹ dózisfüggő hatás jelenléte; vagy ilyen hatást leggyakrabban a gyógyszert napi 3 mg-os dózisban szedő embereknél figyeltek meg.

² szívátültetésen átesett embereknél.

³ veseátültetésen átesett embereknél.

⁴ főként azoknál a személyeknél, akik a Certicant ACE-gátlókkal kombinálják.

Overdose

Kísérleti vizsgálatokban az everolimusz alacsony akut toxicitási potenciált mutatott. Patkányoknál vagy egereken egyetlen 2000 mg/kg-os orális dózis után nem figyeltek meg halált vagy súlyos toxicitást.

Rendkívül korlátozottak az információk az emberi mérgezésről. Egyetlen esetben számoltak be egy 2 éves gyermekről, aki véletlenül 1,5 mg gyógyszert nyelt le, de nem jelentkeztek mellékhatások. Egyszeri, legfeljebb 25 mg-os orális adagolás után a transzplantált betegeknél a gyógyszer normális toleranciáját figyelték meg.

Túladagolás esetén általános támogató intézkedésekre van szükség.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Az everolimusz elsősorban intrahepatikusan metabolizálódik; a folyamat egy része a bélfalon belül is végbemegy a CYP3A4 izoenzimen keresztül. Ezenkívül az anyag szubsztrátként működik a P-glikoproteint hordozó fehérje számára. Ezért ennek a komponensnek a felszívódását és az azt követő eliminációját befolyásolhatják a CYP3A4 elemmel vagy a P-glikoproteinnel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek. A Certican kombinálása a CYP3A4 komponens erős induktoraival vagy inhibitoraival tilos. A P-glikoproteint gátló szerek gyengíthetik a gyógyszerkomponens felszabadulásának folyamatát a bélsejtekből, valamint növelhetik annak szérumszintjét.

In vitro alkalmazás esetén az everolimusz komponens egy kompetitív anyag volt, amely gátolta a CYP3A4 és a CYP2D6 aktivitását, ami potenciálisan növelte az ezen enzimek által kiválasztott gyógyszerek plazmaszintjét. Ezért nagyon óvatosan kell eljárni a gyógyszerek olyan CYP3A4 és CYP2D6 komponensek szubsztrátjaival kombinálásakor, amelyek szűk gyógyszerindexszel rendelkeznek. Minden in vivo interakciós tesztet ciklosporinnal való kombináció nélkül végeztek.

Ciklosporin, amely gátolja a CYP3A4 vagy a P-glikoprotein aktivitását.

Az everolimusz biohasznosulása jelentősen megnő ciklosporinnal történő együttes alkalmazás esetén. Önkénteseken végzett egyszeri ciklosporin mikroemulziós vizsgálat során az everolimusz AUC-értékei 168%-kal (46%-ról 365%-ra) nőttek, ugyanakkor a Cmax-értékek 82%-kal (25%-ról 158%-ra) nőttek a Certican önmagában történő alkalmazásához képest. A ciklosporin adagolási rendjének korrekciója esetén szükségessé válhat az everolimusz dózisának módosítása.

A gyógyszer ciklosporin farmakokinetikai jellemzőire gyakorolt hatásának terápiás jelentősége vese- vagy szívátültetésen átesett betegeknél, az utóbbi mikroemulzióját alkalmazva minimális.

Rifampicin, amely a CYP3A4 elem aktivitásának induktora.

Azoknál az önkénteseknél, akik korábban több dózisban rifampicint alkalmaztak, majd a Certican egyszeri dózisban történő alkalmazásával az everolimusz Cl-értékeinek közel háromszoros növekedését figyelték meg, valamint az AUC 63%-os és a Cmax 58%-os csökkenését. Ezért a gyógyszer rifampicinnel való kombinálása tilos.

A HMG-CoA reduktáz aktivitását gátló anyagokat használó személyeket a fent leírt gyógyszerekre vonatkozó ajánlásoknak megfelelően monitorozni kell a rabdomiolízis és egyéb mellékhatások előfordulása szempontjából.

Egyéb lehetséges terápiás kölcsönhatások.

Azok az anyagok, amelyek mérsékelten gátolják a CYP3A4 P-glikoproteinnel való hatását, növelhetik az everolimusz vérszintjét (például gombaellenes szerek - flukonazol; makrolid antibiotikumok - eritromicin; valamint CCB-k - nikardipin verapamillal és diltiazemmel; proteázgátlók - indinavir nelfinavirral és amprenavirral).

A CYP3A4 aktivitását indukáló elemek képesek fokozni az everolimusz metabolikus folyamatait és csökkenteni a vérszintjét (ezek közé tartozik az orbáncfű, az antikonvulzívumok (fenobarbitál karbamazepinnel és fenitoinnal) és a HIV kezelésére használt gyógyszerek (nevirapin efavirenzzel)).

A grépfrútlé és maga a grépfrút befolyásolja a P450 hemoprotein, valamint a P-glikoprotein aktivitását, ezért a Certican-kezelés alatt abba kell hagyni a szedésüket.

Oltás.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a szervezet válaszát a vakcinákra, így gyógyszerek használata esetén a vakcináció hatása gyengülhet. Szükséges megtagadni az élő vakcinák beadását.

[ 17 ], [ 18 ]

Tárolási feltételek

A Certican-t sötét, száraz helyen, kisgyermekek elől elzárva kell tárolni. A hőmérséklet nem haladhatja meg a 25°C-ot.

[ 19 ]

Szavatossági idő

A Certican a gyógyszer eladásának dátumától számított 36 hónapig engedélyezett.

[ 20 ]

Alkalmazása gyermekeknél

Nagyon kevés információ áll rendelkezésre a gyógyszer gyermekgyógyászati alkalmazásáról, ezért általában nem ajánlott ennek a betegcsoportnak. Bár korlátozott információ áll rendelkezésre a gyógyszer gyermekeknek történő alkalmazásáról veseátültetés során.

Analógok

A gyógyszer analógjai az Arava, a Myfortic, a Xeljanz és a Baxmun Mofilettel és Zenapaxszal, valamint a Panimun, az Imusporin, a Remicade és az Imufet Neolemmel és a Lifemunnal. A listán szerepel még a Lefno, a Cycloral, a Mifenax, a Cellcept Ekvorallal és a Raptiva Tysabrival.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]