Everolimusz

A tanúsítottnak immunszuppresszív hatása van. Aktív eleme az everolimusz, a proliferatív jelaktivitás inhibitora.

Az Everolimusz immunszuppresszív hatást fejt ki, lelassítja a T-sejtek proliferációját, amely antigénnel aktivált karakterrel rendelkezik, és ezzel a klonális expanzióval rendelkezik, amely specifikus IL-T sejtek hatására alakul ki (például IL-2 és IL-15). Az anyag lelassítja a jelek mozgását a sejteken belül, ami általában sejtproliferációt okoz, amely a T-sejtek növekedési faktorainak megfelelő végződésekkel történő szintézise során alakul ki. Amikor a megadott jelet blokkolja az everolimusz hatására, a sejtosztódás megáll a sejtciklus G1-fázisában.

[1], [2]

Jelzések Everolimusz

A transzplantált szív vagy vese esetleges kilökődésének megakadályozására mérsékelt és alacsony immunológiai kockázattal küzdő embereknél, akik alapvető immunszuppresszív kezelést kapnak ciklosporin mikroemulzióval, valamint GCS-sel.

Kiadási űrlap

A komponens felszabadulása 0,25, 0,5 és 0,75 vagy 1 mg térfogatú tablettákban történik a sejtlemez belsejében. A dobozban - 5, 6, valamint 10 vagy 25 rekord.

[3], [4]

Gyógyszerhatástani

Molekuláris szinten az everolimusz köteg citoplazmatikus fehérjével (FKBP-12). Az everolimusz segítségével a kináz-p70 S6 objektum foszforilációjának lelassulása alakul ki, amelyet a növekedési faktor stimulál. Mivel ez a folyamat a FRAP elem (m-TOR) irányítása alatt áll, ez az információ lehetővé teszi, hogy feltételezzük, hogy egy csomó everolimus-FKVR-12 szintetizálódik a FRAP elemgel.

A FRAP komponens a fő szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek növekedését, proliferációját és metabolizmusát; A FRAP munkaműködése a sejtciklus aktivitásának megállításával magyarázható, amelyet az everolimusz aktivitása okoz. Ebből az következik, hogy az everolimusz hatásmechanizmusa más, mint a ciklosporin. Az allotranszplantáció preklinikai modelljeinek vizsgálata során az everolimusz és a ciklosporin kombinációjának kifejezettebb hatásosságát találtuk az egyes elemek külön-külön történő alkalmazásával összehasonlítva.

Az everolimusz aktivitása nem korlátozódik kizárólag a T-sejtekre való expozícióra. Az anyag lassítja a növekedési faktorok által stimulált sejtproliferációt - mind hemopoetikus, mind nem hemopoietikus (például simaizomsejtek). Az erek belsejében elhelyezkedő simaizomsejtek proliferációja, amelyet a növekedési faktor stimulál, és amelyet az endotheli sejtek károsodása vált ki, és neointima kialakulásához vezet, kulcsfontosságú elem a krónikus formájú kilökődés kialakulásának patogenezisében.

A kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a neointima képződése lassú volt a patkányokban, akiknek aorta allotranszplantációja történt.

[5]

Farmakokinetikája

Felszívódását.

Orális alkalmazás esetén a Cmax szint 1-2 óra elteltével észlelhető. Embereknél a transzplantáció után az everolimusz vérértékei arányosak a 0,25-15 mg-os dózistartományban. Figyelembe véve az AUC szintjét, a diszpergálható természetű tabletták relatív biológiai hozzáférhetősége a szokásoshoz képest 90%.

Az anyag Cmax és AUC értékei 60% -kal, illetve 16% -kal csökkentek nagyon zsíros ételek esetén. E mutatók minimális változékonyságának csökkentése érdekében ajánlott a Certikan étellel vagy anélkül használni.

Elosztási folyamatok.

Az everolimusz vér és plazma értékének aránya 17-73% tartományban van, és az 5-5000 ng / ml tartományba eső mutatók határozzák meg.

Önkéntesek és mérsékelt májkárosodásban szenvedő embereknél az intraplasma fehérjével történő szintézis megközelítőleg 74%. A végső stádiumban a veseátültetés utáni VSS a támogató eljárásoknál marad, 342 ± 107 l.

Cserefolyamatok.

Az Everolimusz a CYP3A4 komponens szubsztrátja a P-glikoproteinnel együtt. A kulcscsere útvonalak a monohidroxilezés és az O-dealkiláció. A fő metabolikus elemeket (kettő közülük) a ciklikusan képződött lakton hidrolízise során alakítják ki. Nem mutatnak észrevehető immunszuppresszív hatást. A legtöbb esetben az everolimusz a keringési rendszerben van.

Kiválasztódását.

Ha radioaktívan jelzett everolimusz egyszeri dózisát alkalmazzuk emberben a transzplantáció után, ciklosporint használva, a radioaktivitás legnagyobb része (80%) a székleten belül került rögzítésre, és csak 5% -a választódott ki a vizelettel. A változatlan elem nem található a vizeletben vagy a székletben.

[6], [7], [8], [9], [10],

Adagolás és beadás

A gyógyszert szájon át használják - akár állandóan étellel, akár folyamatosan.

Először is, az átültetett vese- vagy szívbetegeknek napi 0,75 mg-ot kell használniuk. A transzplantáció után a lehető leghamarabb meg kell kezdeni az alkalmazást. A gyógyszerek napi adagja mindig két felhasználásra oszlik. A ciklosporin mikroemulzióval egyidejűleg gyógyszert kell szednie.

Szükséges lehet a gyógyszer adagolási rendjének megváltoztatása, figyelembe véve a kapott plazma paramétereket, a kezelésre adott személyes választ, a tolerálhatóságot, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés és a klinikai kép változásait. Az adagolási sémát 4-5 napos időközönként megváltoztathatjuk.

Azok a személyek, akik a negroid fajokat képviselik.

Ebben a betegcsoportban (másokhoz viszonyítva) a biopsziával igazolt akut kilökődés kialakulásának gyakorisága magasabb. A jelenleg rendelkezésre álló korlátozott információk szerint a negrideknek szüksége lehet a Sertikan nagyobb részére ahhoz, hogy hasonló hatást érjenek el, mint más embereknél, akik a szokásos felnőtt dózisokat szedik. A jelenleg rendelkezésre álló információk a gyógyszer biztonságosságáról és hatékonyságáról nem teszik lehetővé az everolimusz negridek alkalmazására vonatkozó specifikus ajánlások kiválasztását.

Alkalmazható májműködési problémák esetén.

Az elégtelenségben szenvedő egyéneknél az everolimusz alapértékeit a teljes vérben szorosan ellenőrizni kell.

A mérsékelt vagy enyhe hiányossági fázisban a gyógyszer dózisát az átlagos dózishoz viszonyítva körülbelül a felére kell csökkenteni olyan helyzetekben, ahol az alábbi indikátorok közül kettő kombinációját alkalmazzuk: a bilirubin> 34 μmol / L (vagy> 2 mg / dl); az albumin <35 g / l (vagy <3,5 g / dl); az MHO értéke> 1,3 (a PV hosszabbítása> 4 másodperc). Az adag későbbi titrálását a gyógyszerfigyelésre vonatkozó információk figyelembevételével végezzük.

Súlyos károsodásban szenvedő betegek nem végeztek vizsgálatokat az everolimusz hatásairól.

Orvosi ellenőrzés.

Szükség van az everolimusz teljes vérben való teljesítményének folyamatos figyelemmel kísérésére. Az expozíció-hatékonysági értékek és az expozíció-biztonság elemzése lehetővé tette, hogy meghatározzuk, hogy a> 3 ng / ml-es C0-értékű embereknél a biopszia során diagnosztizált szív- vagy veseelégtelenség valószínűsége alacsonyabb, mint a C0-értéknél <3 x ng / ml Ajánlott, hogy az everolimusz-gyógyszer maximálisan 8 ng / ml legyen. A 12 ng / ml-nél nagyobb mutatókat nem vizsgálták. Az everolimusz szintjét kromatográfiával detektáltuk.

Rendkívül fontos, hogy a májelégtelenségben szenvedő emberekben az everolimusz vérértékeit figyelemmel kísérjék, ha a CYP3A4 elem erős induktorai vagy inhibitorai kombinálják, amikor más terápiás formára váltunk, vagy ha a ciklosporin mennyisége jelentősen csökken.

A diszpergálódó tabletták beadása során az everolimusz vérmutatói valamivel alacsonyabbak, mint a hagyományos tabletták bevitele esetén. Javasoljuk, hogy a gyógyszer adagolási rendjét az everolimusz C0 értékeinek figyelembevételével, az előző beállítást követő 4-5 nap elteltével rögzítsék. Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, az utóbbi szintje csökkenhet a ciklosporin szignifikáns csökkenése esetén (C0 <50 ng / ml).

Ciklosporin adagolási rend a Certican-nel való kombinációban, veseátültetés után.

A gyógyszer hosszú ideig tilos, hogy teljes adagokban ciklosporinnal használhassa. A ciklosporin dózisának csökkentése a veseátültetés utáni egyénben, bizonyos esetekben a veseműködés javulását eredményezte. Szükséges a ciklosporin egy részének csökkentése közvetlenül a transzplantáció után. Ebben az esetben a ciklosporin ajánlott maradványértékei a vérplazma belsejében a gyógyszer felhasználásától számított 12 óra elteltével (C0 megfigyelés):

• az 1. Hónapig tartó időszakra - 100-200 ng / ml;
• 2-3 hónapig - 75-150 ng / ml;
• 4-5 hónapig - 50-100 ng / ml;
• 0,5-1 évig - 25-50 ng / ml.

A ciklosporin adagjának csökkentése előtt meg kell erősítenünk, hogy a sertican egyensúlyi vérértékei (C0) ≥3 ng / ml.

A ciklosporin megfelelő dózisainak diagramjai, amikor Certikan-val együtt adják be az embereket szívátültetés után.

Azoknak a személyeknek, akiknek a szívét átültették a támasztási szakaszban, a transzplantáció után 1 hónap elteltével csökkenteniük kell a ciklosporin mennyiségét - a vesék működésének javítása érdekében. Ha a veseműködési zavar előrehaladása észlelhető, vagy ha a számított kreatinin-érték <60 ml / perc, a kezelési rendet módosítani kell.

A klinikai vizsgálatok során nyert adatok alapján megállapítható, hogy ebben a betegcsoportban az everolimusz alkalmazása esetén a ciklosporin célplazma értékei a C0-megfigyelések jelzése szerint:

• 200–300 ng / ml az átültetést követő első hónapban;
• 150-250 ng / ml - 2 hónap után;
• 100-200 ng / ml - 3-4 hónap után;
• 75-150 ng / ml - 5-6 hónap után;
• 50-100 ng / ml - 7-12 hónap után.

A ciklosporin adagjának csökkentése előtt pontosan meg kell állapítani, hogy az everolimusz (C0) egyensúlyi vér indexe 3 ng / ml vagy nagyobb.

Szívátültetés esetén a transzplantáció utáni 1 év elteltével a C0-ciklosporin 50-100 ng / mg-os C0-ciklosporin-értékű gyógyszerek adagolására vonatkozóan kevés információ áll rendelkezésre.

A gyógyszerek tabletta formájának használatára szolgáló rendszerek.

A tablettákat egészben, őrlés nélkül fogyasztják; miközben a gyógyszert sima vízzel leöblítjük (1 csésze).

Használjon 10 ml térfogatú orális fecskendőt.

Diszpergálható tablettaforma bevezetése esetén orális fecskendőt használhatunk - a gyógyszer belsejébe kerül. A fecskendő belsejében lévő folyadék térfogatú diszperzió készítéséhez 10 ml (ez a teljes kapacitása) legfeljebb 1,25 mg hatóanyag használható.

A pirula bevitele után adjunk hozzá vizet a fecskendőhöz az 5 ml-es indikátorhoz, majd 1,5 percig várjuk, majd egy kicsit rázva a fecskendőt. Amikor diszperziót képez, az anyagot közvetlenül a fecskendőből injektáljuk a szájba. Ezután a fecskendőt öblítjük, beírjuk 5 ml sima vízzel, és befecskendezzük a szájba. Ezután 10-100 ml tiszta vizet kell inni.

Használjon műanyag poháron.

Használható diszpergálható tabletta forma is használható műanyag pohár. Ezzel a módszerrel a tablettákat egy pohárba helyezzük, amelyet előzetesen 25 ml normál vizet öntöttünk. Ezzel a folyadékmennyiséggel a diszperziót tartalmazó gyógyszeranyag indikátora nem haladhatja meg az 1,5 mg-ot. Egy csésze vizet és tablettát körülbelül 120 másodpercig hagyunk diszperzió képzése céljából; Mielőtt elkezdené, fel kell rázni a folyadékot a pohárban, hogy feloldja az anyagot. Ezután öblítse ki a poharat, öntsön még egy 25 ml sima vizet, majd inni.

Használjon nazogasztikus csővel.

A diszpergálható tabletták nazogasztikus csövön keresztül is beadhatók. A gyógyszert egy kis orvosi pohárba helyezik, amelybe 10 ml normál vizet öntenek. Ezután várjon 1,5 percet, enyhén rázza meg az üveget. Ezután a diszperziót a fecskendő belsejében összegyűjtöttük, és alacsony sebességgel (40 másodpercig) egy nazogasztikus csőön keresztül injektáljuk. Az üveggel ellátott fecskendőt 3-szor öblítjük, minden alkalommal 5 ml tiszta vizet véve, majd a szondán keresztül injektáljuk. Ezután a szondát 10 ml folyadékkal mossuk. A gyógyszer használata után a nazogasztrikus csövet legalább fél órán át be kell szorítani.

A ciklosporin nazogasztrikus szondán keresztüli bevezetésével és mikroemulziójával ezt az eljárást a Sertikan alkalmazása előtt kell elvégezni. Ezek a gyógyszerek nem keverhetők.

[12]

Terhesség Everolimusz alatt történő alkalmazás

Nincs információ a Sertikan terhes nőknél történő alkalmazásáról.

A kísérleti vizsgálatok során a reprodukcióra gyakorolt toxikus hatások (feto- és embriotoxicitás) jelenlétét figyelték meg. Nincs információ arról, hogy van-e kockázat az emberi testre. Tilos a gyógyszert a megadott időszakban használni, kivéve azokat a helyzeteket, amikor a kezelés várható előnye nagyobb várható, mint a magzatra gyakorolt negatív következmények kockázata.

A reproduktív korú betegeknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Certican-kezelés aktív szakaszában és a befejezésétől számított 2 hónapig.

Nincs bizonyíték arra, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az anyatejbe.

Kísérleti vizsgálatok során azt találták, hogy az everolimusz vagy metabolikus elemei gyorsan átjutnak a patkányok tejébe. Emiatt a szoptatás a kezelés alatt tilos.

Ellenjavallatok

Ez ellenjavallt, ha a sirolimusszal szembeni intoleranciát everolimusz vagy más kábítószer-elemekkel szemben alkalmazzák.

Óvatosság szükséges az ilyen esetekben:

• súlyos májkárosodás a májban (mivel az everolimusz hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták a májelégtelenségben szenvedő embereknél), ezért szorosan ellenőrizni kell a plazma indikátorait;
• ritka örökletes betegségek - galaktoszémia, súlyos laktóz intolerancia vagy glükóz-galaktóz malabszorpció;
• gyógyszerek kombinációja más gyógyszerekkel, amelyek negatív hatást gyakorolnak a vesék munkájára.

Minden betegnek folyamatosan figyelnie kell a vesék munkáját. Ha a szérum kreatininszint emelkedését észlelik, az immunszuppresszív kezelési rendszer változásaira vonatkozó problémát meg kell oldani - például a ciklosporin mennyiségének csökkentése érdekében.

[11]

Mellékhatások Everolimusz

A mellékhatások között szerepel:

• fertőző természetű károsodások: gyakran fertőzések, amelyek bakteriális, vírusos vagy gombás eredetűek. Néha a sebgyulladások alakulnak ki;
• a nyirok- és hematopoetikus funkcióval kapcsolatos rendellenességek: a leukopenia a leggyakoribb ¹. Gyakran fordul elő koagulopathia, és ezen túlmenően az ¹ anaemia ¹ trombocitopénia ¹, TTP vagy HUS. Néha hemolízis történik;
• endokrin rendellenességek: a férfiaknál néha hipogonadizmust figyeltek meg (az LH értékek növekedése és a tesztoszteronszint csökkenése);
• a cserefunkcióval kapcsolatos problémák: elsősorban hiperlipidémia vagy koleszterinémia alakul ki. A hipertrigliceridémia is igen gyakori;
• a vaszkuláris aktivitás megsértése: a vénás trombózist gyakran említik, a vérnyomás vagy a lymphocele ³ növekedése;
• a légzőszervi elváltozások: a tüdőgyulladást gyakran észlelik. Ezenkívül interstitialis tüdőpatológia vagy alveoláris tüdőproteinózis is előfordulhat;
• emésztési funkció tünetei: gyakran hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás és hányinger;
• hepatobiliáris aktivitással kapcsolatos tünetek: néha hepatitisz, sárgaság, májfunkciós rendellenességek és az AST értékek emelkedése ALT és GGT esetén;
• a szubkután szövet és az epidermisz rendellenességei: A pattanásokban gyakran észleltek a pattanások, az angioödéma ⁴ és a szövődmények. Néha kiütések jelennek meg;
• izom-csontrendszeri rendellenességek: néha megfigyelhető myalgia;
• a húgyúti traktusokat érintő elváltozások: gyakran jelentkeznek a vizeletcsatornákat gyakran érintő fertőzések. Néha van pyelonefritisz vagy vese tubuláris nekrózis;
• mások: gyakran fordul elő fájdalom vagy duzzanat.

¹  dózisfüggő hatás jelenléte; vagy ezt a hatást leggyakrabban olyan embereknél figyelték meg, akik naponta 3 mg-os dózist alkalmaztak.

²  szívátültetésben szenvedő személyeknél.

³  veseátültetésben szenvedő embereknél.

⁴  elsősorban a Certikan ACE-gátlóval kombinált személyekben.

Overdose

Kísérleti vizsgálatok során az everolimusz gyenge potenciálja mutatkozott a toxicitás akut formájához viszonyítva. Ha orálisan adták be a gyógyszer egyszeri adagolását 2000 mg / kg adagban, egereken nem volt halál vagy súlyos mérgezés.

Az emberekre vonatkozó mérgezési esetekre vonatkozó információk rendkívül korlátozottak. Egységes üzenet jelenik meg, melyet egy 2 éves gyermek 1,5 mg hatóanyag véletlen lenyelésével szed, de negatív tünetek nem merültek fel. Egyszeri, egyszeri, 25 mg-ig terjedő adagban történő beadás után a transzplantáció után az ember normál tolerálhatóságát figyelték meg.

A túladagolás általános jellegű támogató eljárások végrehajtását igényli.

[13], [14], [15], [16]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Az everolimusz metabolizmusa főként intrahepatikus úton van; a folyamat egy része a bélfal belsejében történik, CYP3A4 izoenzim alkalmazásával. Ugyanakkor az anyag a P-glikoproteint hordozó fehérje szubsztrátjaként működik. Ezért a CYP3A4 vagy P-glikoproteinnel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek befolyásolhatják ezen komponens felszívódását és további eliminációját. Tilos a Sertikan kombinációja a CYP3A4 komponens hatásos induktorával vagy inhibitorával. A P-glikoprotein-gátló szerek gyengíthetik a gyógyszer komponensek bélsejtekből történő felszabadulását, valamint növelhetik a szérumindexeket.

Az in vitro elem használata során az everolimusz olyan versenyképes anyag volt, amely lelassítja a CYP3A4 CYP2D6 hatását, ami potenciálisan növeli a gyógyszerek plazma értékeit, amelyek kiválasztása ezen enzimek segítségével történik. Emiatt nagyon óvatosan kell kombinálni a gyógyszereket a CYP3A4 és a CYP2D6 komponensek szubsztrátjaival, amelyeknek szűk gyógyszerindexük van. Minden in vivo típusú interakciós tesztet ciklosporinnal való kombináció nélkül végeztünk.

Ciklosporin, lassítva a CYP3A4 vagy P-glikoproteint.

Az everolimusz biológiai hozzáférhetősége jelentősen nő, ha ciklosporinnal együtt alkalmazzák. A ciklosporin mikroemulzió 1-szeres részének önkéntesekben történő vizsgálatakor 168% -kal (46% -ról 365% -ra) növelte az everolimusz AUC-értékeit, ugyanakkor a Cmax-értékek 82% -kal (25% -ról 158% -ra) nőttek az adagoláshoz képest. Kizárólag Sertikana. A ciklosporin adagolási mód korrekciója esetén szükség lehet az everolimusz adagolási értékeinek változására is.

A hatóanyagnak a ciklosporin farmakokinetikai jellemzőire gyakorolt hatása a transzplantált vesékben vagy szívben szenvedő emberekben az utóbbi mikroemulzióját alkalmazva minimális.

Rifampicin, amely a CYP3A4 elem aktivitásának induktora.

Az önkéntesek, akik korábban rifampicint használtak több tételben, a Sertikan további adagolásával 1-szeres dózisban, majdnem háromszorosára nőttek az everolimusz Cl értékei, valamint az AUC 63% -kal, a C max 58% -kal. Ezért a drog és a rifampicin kombinálása tilos.

A fentiekben leírt gyógyszerekre vonatkozó ajánlásoknak megfelelően figyelemmel kell kísérni a HMG-CoA reduktáz aktivitását lassító anyagokat használó embereket a rabdomiolízis és más negatív jelek megjelenése tekintetében.

Egyéb lehetséges terápiás kölcsönhatások.

Azok a szerek, amelyek mérsékelten gátolják a CYP3A4 P-glikoproteinnel való hatását, növelhetik az everolimusz (például antimycotics - flukonazol, makrolid antibiotikumok - eritromicin és BPC - nikardipin verapamillal és diltiazemrel együtt) vérindexét, amelyek lassítják a proteáz antifaccin - antifaccin - antifaccin - gombaellenes szereket diltiazem és diltiazem segítségével. ).

A CYP3A4-aktivitást kiváltó elemek képesek fokozni az everolimusz cserefolyamatát és csökkenteni a vérszintjét (például az orbáncfű, a görcsoldók (fenobarbitál karbamazepinnel és fenitoinnel) és a HIV-ben (nevirapin és efavirenz) alkalmazott gyógyszereket).

A grapefruitlé és maga is befolyásolja a P450 hemoprotein, valamint a P-glikoprotein aktivitását, ezért a Certican-kezelés során el kell utasítania a bevitelét.

Védőoltás.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a szervezetnek a vakcinákra adott válaszát, így a gyógyszerek alkalmazásakor a vakcináció hatása gyengülhet. Meg kell tagadni az élő vakcinák bevezetését.

[17], [18]

Tárolási feltételek

A tanúsítványt sötét, száraz helyen, kisgyermekektől védve kell tartani. Hőmérsékleti értékek - legfeljebb 25 ° C

[19]

Szavatossági idő

A tanúsítvány a gyógyszer értékesítése óta a 36 hónapos időtartam alatt érvényesíthető.

[20]

Gyermekeknél

Túl kevés információ áll rendelkezésre a gyógyszerek gyermekgyógyászatban történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért ez a betegcsoport számára általában nem ajánlott. Bár a veseátültetés során a gyermekek számára a gyógyszer bevezetéséről kevés információ áll rendelkezésre.

Analógok

A gyógyszer analógjai Arava, Mifortik, Xelianz és Baksmun, a Moofilet és a Zenapax, valamint a Panimmun, az Imusporin, a Remikeid és a Neo-Leum és a Lifemun. A listán Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept, Ekvorel és Raptiva a Tizabri-val.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]