Fanconi-anémia: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A Fanconi-anémia kialakulását először 1927-ben írta le a svájci gyermekorvos, Guido Fanconi, aki három pancitopéniás és testi rendellenességgel rendelkező testvérről számolt be. A Fanconi-anémia kifejezést Naegeli javasolta 1931-ben a familiáris Fanconi-anémia és a veleszületett testi rendellenességek kombinációjának leírására. Ma a Fanconi-anémia diagnózisához nem szükséges veleszületett rendellenességek vagy önmagában a Fanconi-anémia jelenléte. A Fanconi-anémia egy ritka autoszomális recesszív öröklődésű rendellenesség, amelynek előfordulása 360 000 születésből 1, a fiúk javára 1,1:1 aránnyal.

A mai napig több mint 1200 Fanconi-anémia esetet ismerünk, és számuk gyorsan növekszik a laboratóriumi diagnosztikai módszerek bevezetése eredményeként, amelyek lehetővé teszik a betegség diagnózisának megállapítását a Fanconi-anémia beteg testvéreiben még az aplasztikus anémia megnyilvánulása előtt, valamint a jellegzetes rendellenességekkel rendelkező, de hematológiai rendellenességek nélküli betegeknél.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A Fanconi-anémia okai

A Fanconi-anémia egy autoszomális recesszíven öröklődő betegség, változó penetranciával és genetikai heterogenitással. A heterozigóta hordozás 1:300 gyakorisággal fordul elő. A Fanconi-anémia betegek limfocitáinak és fibroblasztjainak kariotipizálása az esetek nagy százalékában kromoszóma-rendellenességeket mutat. Úgy vélik, hogy a szervezet reparatív tulajdonságainak csökkenéséért felelős hibás gének a 22-es és 20-as kromoszómákban találhatók.

[ 5 ], [ 6 ]

A Fanconi-anémia patogenezise

A csontvelőben csökkent sejtszám, az összes vérképző csíra (eritroid, mieloid, megakariocita) elnyomása és a zsírszövet proliferációja észlelhető. A Fanconi-anémia vérképzési hibája az őssejtek szintjén lokalizálódik. A vérképző sejtek érési ideje megnő. A Fanconi-anémia gyermekeknél az eritrociták élettartama jelentősen (2,5-3-szorosára) csökken.

Fanconi-anémia tünetei

A Fanconi-anémia diagnózisának átlagos életkora fiúknál 7,9 év, lányoknál 9 év, a Fanconi-anémia eseteinek 75%-át 3 és 14 éves kor között diagnosztizálják. A Fanconi-anémia miatti aggodalom semmilyen módon nem korlátozódhat az életkorra: a diagnózis felállításakor bekövetkező életkor rendkívül széles skálán mozog, nőknél születéstől 48 évig, férfiaknál pedig születéstől 32 évig.

A Fanconi-vérszegénységben szenvedő betegek klasszikus megjelenési jellemzői az alacsony termet, a kisfejűség, a kisftalmia, a sötét bőrszín ("tartós barnaság"), a bőr és a nyálkahártyák hiper- és hipopigmentált területei, valamint a deformált első ujjak. Fanconi-vérszegénység esetén a különböző szerveket és rendszereket egyenlőtlen mértékben érintik veleszületett rendellenességek és fejlődési rendellenességek. A betegek körülbelül 6%-ánál semmilyen rendellenesség nem tapasztalható. Az ilyen eseteket korábban Estren-Dameshek anémia néven írta le az irodalom - azokról a szerzőkről, akik 1947-ben két, fejlődési rendellenesség nélküli, alkotmányos hipoplasztikus anémiában szenvedő családot írtak le. A Fanconi-anémia diagnózisát kromoszóma-túlérzékenységi vizsgálatokkal kell megerősíteni, különösen mivel a fejlődési rendellenességek gyakoriak lehetnek a Fanconi-anémia és más örökletes aplasztikus anémiák, például a veleszületett diszkeratózis esetében. A rendellenességek súlyossága még egyetlen családon belül is nagymértékben változhat: számos ismert Fanconi-anémia eset létezik testvérek között, akik közül az egyiknek nem voltak rendellenességei, míg a másiknak igen.

A Fanconi-anémia laboratóriumi jelei

A háromvonalas aplázia a Fanconi-anémia legjellemzőbb megnyilvánulása, de a kezdetben hematológiailag ép homozigóták megfigyelései kimutatták, hogy a trombocitopénia vagy leukopénia gyakran megelőzi a pancitopénia kialakulását. A Fanconi-anémia első hematológiai rendellenességeit rendszeresen légúti vírusfertőzések, oltások és néha hepatitisz után észlelik, ahogyan az az idiopátiás aplasztikus anémiákra jellemző. Már a preanémiás fázisban is a Fanconi-anémiát kifejezett makrocytosis jellemzi, amelyet a magzati hemoglobin szintjének jelentős emelkedése kísér. A csontvelő-punkció általában kimeríti a hematopoietikus sejtes elemeket, a limfociták dominálnak, plazmasejtek, hízósejtek és stromális elemek találhatók - ez a klinikai kép nem különböztethető meg az idiopátiás aplasztikus anémiától. A csontvelő-aspirátumok gyakran diszmielopoézist és diszeritropoézist mutatnak, különösen megaloblasztoidizmust, ami miatt Fanconi ezt az anémiát "pernicioziosformnak" nevezte. A betegség korai szakaszában végzett csontvelő-biopsziák az aktív reziduális hematopoézis hipercelluláris területeit mutatják ki, amelyek a betegség előrehaladtával eltűnnek.

A Fanconi-anémiás betegek vérsejtjeire jellemző egyik alapvető jelenség, hogy hajlamosak specifikus kromoszóma-rendellenességeket - törések, testvércserék, endoreduplikációk - kialakítani in vitro sejtkultúra során. A Fanconi-anémiás betegek PHA-stimulált limfocitáinak inkubálása bifunkciós alkilezőszerekkel, amelyek DNS-keresztkötést okoznak az egy és két komplementer láncon elhelyezkedő guanidinbázisok között - nitrogénmustár, platinakészítmények, mitomicin és különösen diepoxibután -, jelentősen megnöveli az aberrációk számát. Ez a klasztogén hatásnak nevezett jelenség a Fanconi-anémia modern diagnosztikájának és differenciáldiagnosztikájának alapját képezi, mivel a spontán aberrációk hiányozhatnak a Fanconi-anémia betegeknél, vagy más szindrómákban, különösen Nijmegen-szindrómában szenvedő betegeknél is jelen lehetnek. A bifunkciós alkilezőszerek hatására a sejtciklus lelassul: a Fanconi-anémiás betegek sejtjei a mitotikus ciklus G2 fázisában megállnak, ami alapul szolgált egy másik, áramlási fluorimetriás módszerrel végzett Fanconi-anémia diagnosztikai teszt kidolgozásához.

A Fanconi-anémia első megjelenésének életkora egy családban gyakran egybeesik, de jelentősen is változhat, beleértve az egypetéjű ikrek esetében is. A múltban, specifikus kezelés (androgének vagy csontvelő-transzplantáció) hiányában és csak vérátömlesztés esetén a betegség folyamatosan progrediált: a betegek 80%-a halt meg a pancitopénia szövődményei miatt 2 éven belül az aplasztikus anémia diagnózisa után, és szinte az összes beteg 4 év után meghalt. Meg kell említeni, hogy számos spontán javulásról, sőt a hematológiai paraméterek teljes helyreállásáról is beszámoltak.

A Fanconi-anémia második leggyakoribb hematológiai megjelenési formája az akut leukémia és a mielodiszpláziás szindrómák. A Fanconi-anémia betegek körülbelül 10%-ánál, akiknek klinikai eseteiről az irodalomban beszámoltak, később akut leukémia alakult ki. 2 kivétellel minden esetben a leukémia myeloid volt. Vannak olyan esetek is, amikor Fanconi-anémiát diagnosztizáltak olyan betegeknél, akiknél sok évvel az AML sikeres kemoterápiája után reziduális citopéniában szenvedtek. A mielodiszpláziás szindrómák gyakorisága valamivel alacsonyabb - körülbelül 5%, és ezeknek a betegeknek csak 1/5-énél sikerült nyomon követni az MDS további AML-be történő átalakulását, és több MDS-ben szenvedő beteg több mint 10 évig élt. A Nemzetközi Fanconi-anémia nyilvántartás tanulmányai szerint az AML vagy MDS kialakulásának kockázata a Fanconi-anémia betegeknél 40 éves korra 52%. Gyakran kimutathatók kariotípusos rendellenességek (7-es monoszómia, 21-es triszómia, 1-es deléció), amelyek lehetővé teszik az AML és az MDS másodlagosként való besorolását a Fanconi-anémia betegeknél. Érdekes módon, bár a kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező betegeknél az MDS/AML kialakulásának kockázata körülbelül tízszer nagyobb, mint az ilyen rendellenességek nélküli betegeknél, a kromoszóma-rendellenességek jelenléte nem feltétlenül jelenti az MDS kialakulását. A rendellenességeket hordozó klónok spontán eltűnhetnek, vagy egymást helyettesíthetik.

A hematológiai rendellenességek mellett a Fanconi-anémiában szenvedő betegek hajlamosabbak a daganatok kialakulására. A Fanconi-anémiában szenvedő betegeknél a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata 10%, ebből 5% májdaganat és 5% egyéb daganat. A daganatok ritkábban fordulnak elő gyermekeknél - a májdaganatok diagnosztizálásának átlagéletkora 16 év, más daganatok esetében pedig 23 év. A májdaganatok (hepatocelluláris karcinóma, hepatóma, adenoma stb.), valamint a peliózis ("vértavak") gyakoribbak férfiaknál (1,6:1 arány), és az androgének alkalmazása növeli előfordulásuk kockázatát. Ugyanakkor az extrahepatikus daganatok gyakoribbak nőknél (3:1 arány), még a nőgyógyászati szféra daganatainak kizárása után is. A Fanconi-anémiában a leggyakoribb rákformák a nyelv laphámsejtes karcinómája és a nyelőcsőrák, amelyek a Fanconi-anémiában előforduló összes extrahepatikus daganat több mint 30%-át teszik ki; más daganatok 5-7-szer ritkábban fordulnak elő.

Fanconi-anémia kezelése

Amint már említettük, az aplasztikus anémia tüneti kezelése Fanconi-anémia esetén nem képes gyökeresen megváltoztatni a betegség prognózisát. Az első és a mai napig egyetlen gyógyszercsoport, amely javíthatja a Fanconi-anémia rövid és középtávú prognózisát, az androgének. Ezeket Shahidi és Diamond alkalmazta először sikeresen a Fanconi-anémia kezelésére 1959-ben. Nyugaton a legnépszerűbb, viszonylag elfogadható mellékhatásokkal járó androgén az oximetolon (2-5 mg/kg dózis), Ukrajnában még mindig a methandrostenolont alkalmazzák (0,2-0,4 mg/kg dózis). Androgénekkel kezelve a betegek körülbelül 50%-ánál változó minőségű hematológiai választ érnek el. Az androgének hatása 1-2 hónap után jelentkezik, majd megnő a leukociták száma, és végül a vérlemezkék száma nő, és gyakran 6-12 hónapba telik, mire a vérlemezke-válasz platóvá válik. Az androgének elhagyásakor a betegség szinte minden betegnél kiújul; Az androgén elhagyása utáni pancitopénia kiújulásának hiányát csak kis számú betegnél írták le, és általában a pubertás kezdetével járt együtt. Ezért a maximális hematológiai javulás elérése után az androgén dózisát óvatosan csökkenteni kell, anélkül, hogy teljesen le kellene állítani. Az androgén alkalmazása jelentősen növeli a várható élettartamot azoknál a betegeknél, akik reagáltak a kezelésre: a medián várható élettartam a diagnózis után 9 év, szemben azokkal a betegekkel, akiknél az androgénkezelés hatástalan volt. Korábban a növekedési zónák idő előtti lezárásának megelőzése érdekében a prednizolont 5-10 mg dózisban, minden második nap androgénekkel együtt írták fel; azonban a glükokortikoszteroidoknak nincs önálló értékük a Fanconi-anémia kezelésében.

Jelenleg a Fanconi-anémia hematológiai szindrómájának egyetlen végleges gyógyítási módja az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT). Összesen több mint 250 hematopoietikus sejttranszplantációt végeztek világszerte Fanconi-anémia miatt.

A leukémia és mielodiszpláziás szindrómák kezelésének problémája Fanconi-anémiában szenvedő betegeknél különösen nehéz, mivel ezeknek a betegeknek a szöveteinek fokozott érzékenysége számos kemoterápiás szerrel szemben, valamint a csökkent csontvelő-tartalék hajlamosít a súlyos zsigeri és hematológiai toxicitás kialakulására. A mai napig a több mint 100, leukémiával és mielodiszpláziás szindrómával küzdő Fanconi-anémiás beteg túlnyomó többsége meghalt. A halál általában a leukémia diagnózisát követő 2 hónapon belül következik be, bár a Fanconi-anémia diagnózisának esetei az akut leukémia sikeres kezelése után sok évvel is legalább elméletileg a sikeres kemoterápia lehetőségét jelzik. Optimistább prognózis az AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél tapasztalható, akik korábbi kemoterápia nélkül allogén HSCT-en estek át.

Mi a Fanconi-anémia prognózisa?

Sikeres csontvelő-átültetés nélkül a Fanconi-vérszegénység prognózisa súlyos. A betegek nem vérszegénységben szenvednek többet és halnak meg gyakrabban, hanem a neutropénia és az immunhiány miatti opportunista fertőzésekben, vagy a trombocitopénia miatti fokozott vérzésben. A Fanconi-vérszegénységben szenvedő gyermekeknél fokozott a nem limfoid leukémia kialakulásának kockázata (5-10%).