Vérképző őssejt-transzplantáció: eljárás, prognózis

A vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) egy gyorsan fejlődő technológia, amely potenciálisan gyógyíthatja a rosszindulatú vérképzőszervi betegségeket (leukémia, limfóma, mielóma) és más hematológiai betegségeket (pl. primer immunhiány, aplasztikus anémia, mielodiszplázia). A vérképző őssejt-transzplantáció lehet autológ vagy allogén; perifériás vagy köldökzsinórvérből izolált őssejtek használhatók. A perifériás vért gyakrabban használják a HSC forrásaként, mint a csontvelőt, különösen az autológ vérképző őssejt-transzplantáció során. Mivel az őssejteket könnyebb izolálni a perifériás vérből, a neutrofilek és a vérlemezkék száma gyorsabban helyreáll. A köldökzsinórvérből származó HSCT csak gyermekek számára engedélyezett, mivel a HSC-k száma alacsony.

Az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációnak nincsenek ellenjavallatai. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció ellenjavallatai a recipiens számára a súlyos betegségek vagy olyan állapot, amely nem teszi lehetővé a preoperatív kondicionálást (kémiai gyógyszerek és sugárterápia, amelyek célja a saját vérképzés és az immunrendszer működésének teljes elnyomása). Az ideális donor egy HLA-azonos testvér, akinek a valószínűsége a recipiens testvéreinek 25%-a. A teljesen HLA-azonos, egymással nem rokon donorokból származó HSC-k átültetése hasonló eredményeket ad a hatékonyság tekintetében. Két véletlenszerűen kiválasztott egyén HLA-azonosságának valószínűsége 1:1 000 000-3 000 000 között változik (a recipiens etnikai hovatartozásától függően). A probléma megoldása több millió nemzetközi nyilvántartás létrehozása a egymással nem rokon önkéntes donorokból. 2009-ben világszerte körülbelül 15 000 000 egymással nem rokon önkéntes donor volt regisztrálva, akik készen álltak HSCT adományozására. A rokon HLA-inkompatibilis HSCT alkalmazásának nincsenek jelentős előnyei a hasonló inkompatibilitási szintű, egymással nem rokon donorokkal szemben. A köldökzsinórvérből izolált hematopoietikus őssejtek transzplantációjának technológiáját hatékonyan alkalmazzák a gyermekgyógyászati onkohematológiában.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoietikus őssejt-transzplantációs eljárás

A csontvelői őssejtek izolálásához 700-1500 ml (maximum 15 ml/kg) csontvelőt szívnak le a donor hátsó csípőlapátjából helyi vagy általános érzéstelenítésben. A perifériás vérből történő őssejtek izolálásához a donornak rekombináns növekedési faktorokat (granulocita-kolónia stimuláló faktor vagy granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor) injektálnak az őssejtek proliferációjának és mobilizációjának serkentése érdekében, majd 4-6 nap elteltével standard vérvételt végeznek. Ezután fluoreszcencia alapú sejtválogatást végeznek az őssejtek azonosítására és izolálására.

Az őssejteket 1-2 óra alatt infundálják egy nagy átmérőjű centrális vénás katéteren keresztül. Hemopoietikus malignus betegségek esetén végzett hematopoietikus őssejt-transzplantáció során a recipiens immunszuppresszív gyógyszereket kap [pl. ciklofoszfamid 60 mg/(kg x nap) intravénásan 2 napig teljes test besugárzással, buszulfán 1 mg/kg orálisan naponta 4 alkalommal 4 napig, és ciklofoszfamid teljes test besugárzás nélkül] a remisszió kiváltása és az immunrendszer elnyomása érdekében, hogy megelőzzék a graft kilökődését. Hasonló kezelési módokat alkalmaznak allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció során, még akkor is, ha a malignus betegség nem indokolt, a kilökődés és a kiújulás előfordulásának csökkentése érdekében; ilyen kezelési mód nem javallt autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációban. A nem mieloablatív immunszuppresszív kezelési módok csökkenthetik a morbiditás és a mortalitás kockázatát, és hasznosak idősebb betegeknél, társbetegségekben szenvedőknél és a graft-versus-tumor hatásokra hajlamosaknál (pl. myeloma multiplex).

A transzplantáció után a recipiens kolóniastimuláló faktorokat kap a transzplantáció utáni leukopénia időtartamának csökkentése érdekében, profilaktikus gyógyszerkúrát a fertőzések elleni védelem érdekében, és allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció esetén legfeljebb 6 hónapig tartó profilaktikus immunszuppresszáns kúrát (általában metotrexátot és ciklosporint) a donor T-limfocitáknak a recipiens MHC-molekuláival szembeni reakciójának megelőzésére (graft versus host betegség - GVHD). A széles spektrumú antibiotikumokat általában nem adják be, kivéve, ha a beteg lázas. A graft beágyazódása általában a hematopoietikus őssejt-transzplantáció után 10-20 nappal következik be (perifériás vérből történő őssejt-transzplantáció esetén korábban), és az 500 x 10 ⁶ /l-nél nagyobb abszolút neutrofilszám alapján határozható meg.

A súlyos korai (< 100 nap) szövődmények közé tartozik a beágyazódás elmaradása, a kilökődés és az akut GVHD. A beágyazódás elmaradása és a kilökődés a betegek kevesebb mint 5%-ánál fordul elő, és tartós pancitopénia vagy a vérsejtszám visszafordíthatatlan csökkenése jellemzi. A kezelés glükokortikoidokkal történik több héten keresztül.

Akut GVHD allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél, inkompatibilis testvérektől származó sejteket kapó betegek 40%-ánál, és nem rokon donoroktól származó sejteket kapó betegek 80%-ánál fordul elő. Jellemzői a láz, kiütés, hiperbilirubinémiával járó hepatitisz, hányás, hasmenés, hasi fájdalom (bélelzáródás kialakulásával) és fogyás. A kockázati tényezők közé tartozik a HLA és a nemek közötti inkompatibilitás; a nem rokon donor; a recipiens, a donor vagy mindkettő előrehaladott életkora; a korábbi donorszenzitizáció; és a nem megfelelő GVHD profilaxis. A diagnózis a kórelőzményből és a fizikális vizsgálatból egyértelmű; a kezelés 2 mg/kg metilprednizolon intravénás adagolása naponta egyszer, amelyet 10 mg/kg-ra emelnek, ha 5 napon belül nem tapasztalnak javulást.

A súlyos késői szövődmények közé tartozik a krónikus GVHD és a betegség kiújulása. A krónikus GVHD önállóan is előfordulhat, akut GVHD-ből fejlődhet ki, vagy az akut GVHD megszűnése után jelentkezhet. A krónikus GVHD általában 4-7 hónappal a hematopoietikus őssejt-transzplantáció után kezdődik (az időtartam 2 hónaptól 2 évig változhat). A krónikus GVHD allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesülő recipienseknél figyelhető meg, a recipiensek 35-50%-ánál, akik HLA-kompatibilis testvérektől kaptak sejteket, 60-70%-ánál pedig nem rokon donoroktól. A betegség elsősorban a bőrt (pl. lichenoid kiütés, szkleroderma) és a nyálkahártyákat (pl. keratoconjunctivitis sicca, periodontitis, orogenitális lichenoid reakciók), valamint a gyomor-bél traktust és a májat érinti. A fő jellemző az immunhiány; a tüdőtranszplantációnál megfigyelthez hasonló obliteráló bronchiolitis is kialakulhat. Végső soron a betegek 20-40%-a hal meg GVHD-ben; a halálozás magasabb a súlyosabb reakciók esetén. A kezelés opcionális mucocutan betegség esetén; Súlyosabb esetekben a kezelés hasonló az akut GVHD esetén alkalmazotthoz. Monoklonális antitestek vagy mechanikus szeparáció alkalmazásával az allogén donor graftban a T-sejtek számának csökkentése csökkenti a GVHD előfordulását és súlyosságát, de mérsékli a graft-versus-tumor hatást is, ami fokozhatja a sejtek proliferációját, javíthatja a beágyazódást és csökkentheti a kiújulási arányt. Az allogén HSC-k esetében a kiújulási arány magasabb emiatt, és mert a keringő tumorsejtek átültethetők. Az autológ transzplantáció előtt izolált tumorsejteket ex vivo vizsgálják.

Krónikus GVHD nélküli betegeknél az összes immunszuppresszáns adagolása 6 hónappal a hematopoietikus őssejt-transzplantáció után abbahagyható; így a késői szövődmények ritkák ebben a betegcsoportban.

A hematopoietikus őssejt-transzplantáció prognózisa

A prognózis az indikációtól és az elvégzett beavatkozástól függően változik. Összességében a betegség az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesülők 40-75%-ánál, az allogén transzplantációban részesülők 10-40%-ánál relapsál. A sikerességi arány (a csontvelő rosszindulatú sejtektől mentes) 30-40% a relapszusos kemoterápiára érzékeny limfómában szenvedő betegeknél, és 20-50% akut leukémiában szenvedő remisszióban lévő betegeknél; a kemoterápiával önmagában összehasonlítva a hematopoietikus őssejt-transzplantáció javítja a túlélést a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A sikerességi arány alacsonyabb az előrehaladottabb betegségben vagy reaktív szilárd rákos megbetegedésekben (pl. emlőrák, csírasejt-daganatok) szenvedő betegeknél. A kiújulási arány csökken a GVHD-ben szenvedő betegeknél, de az összhalálozás megnő, ha a GVHD súlyos. Az intenzív gyógyszeres terápia, a hatékony GVHD-profilaxis, a ciklosporin alapú kezelés és a megfelelő támogató ellátás (pl. antibiotikumok, herpes simplex vírus és citomegalovírus profilaxis) növeli a hematopoietikus őssejt-transzplantáció utáni hosszú távú túlélést relapszus nélkül.