Interferonok és szklerózis multiplex

Az interferonok előzetes vizsgálatai a szklerózis multiplex kezelésében az 1980-as évek elején kezdődtek. Az interferonokat először Isaacs és Lindemann írta le 1957-ben, mint oldható anyagot, amely megvédi a sejteket a vírusfertőzésektől. Később kiderült, hogy az interferonok antiproliferatív és immunmoduláló hatásúak, és hatékony daganatellenes szerként szolgálhatnak. Léteznek I. típusú interferonok, amelyek közé tartozik az INFa (15 altípus) és az INFb* (1 altípus), valamint II. típusú interferonok, amelyek közé tartozik az INFu. Ezenkívül még kétféle interferon létezik - az INF-theta és az INF-omega. Az I. típusú interferonok hasonló szerkezeti és funkcionális jellemzőkkel, valamint közös receptorral rendelkeznek. A II. típusú interferonok szerkezetükben különböznek, és eltérő receptorral lépnek kölcsönhatásba. Biológiai hatásmechanizmusuk azonban hasonló. Az interferonok a sejtfelszínen lévő receptorokhoz kötődnek, és aktiválják a STAT fehérjéknek (Signa1 Transducers and Activators of Transcription) nevezett transzkripciós ágensek családját, amelyek komplexet képeznek egy DNS-hez kötött fehérjével, amelyen keresztül átjutnak a sejtmagba, és modulálják az interferon által stimulált gének (ISG) transzkripcióját. Az I. és II. típusú interferonok eltérően aktiválják a STAT fehérjék tirozin-függő foszforilációjában részt vevő fehérjéket, ami meghatározhatja hatásuk specificitását.

I. típusú interferonok. Az INFa és az INFb* 166 aminosavból álló glikoproteinek, amelyek aminosav-szekvenciájának 34%-a egybeesik. Génjeik a 9. kromoszómán lokalizálódnak. Az INFa-t túlnyomórészt leukociták, az INFb*-t pedig fibroblasztok termelik. Egyes sejtek azonban mindkét típusú interferont termelik. Az interferontermelést kétszálú vírus DNS, az INFa és az INFu indukálja. Az antivirális hatást bizonyos enzimek szelektív indukciója biztosítja, amelyet a 2'5'-oligoadeniláton keresztül hajtanak végre, amely az interferon aktivitásának markere. Az I. típusú interferonok antiproliferatív hatással is rendelkeznek, és elősegítik a sejtek differenciálódását.

A sclerosis multiplex hosszú távú kezelésének első jelentős lépése 1993-ban történt, amikor az INFbeta1b lett az első nem citotoxikus gyógyszer, amely képes volt jelentős hatást gyakorolni a betegség lefolyására, és engedélyezték a sclerosis multiplexben történő alkalmazásra. A gyógyszer hatékonyságát egy multicentrikus III. fázisú vizsgálatban igazolták, amely kimutatta, hogy a kezelés jelentősen csökkentette az exacerbációk gyakoriságát, az első exacerbáció előtti időszak időtartamát, valamint az exacerbációk súlyosságát és az agykárosodás MRI szerint mért mértékét. Ezenkívül az interferonnal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest a funkcionális károsodás mértékének csökkenésére utaló tendenciát figyeltek meg. Az MRI fontos kiegészítő hatékonysági markerként szolgált, és kimutatta, hogy az INFbeta kezelés a T2 súlyozott képeken kimutatott elváltozások teljes térfogatának stabilizálódásával járt, míg a kontrollcsoportban az elváltozások száma és térfogata nőtt.

Egy második INF-β gyógyszert (INF-β 1a) 1996-ban engedélyeztek sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére egy III. fázisú vizsgálat eredményei alapján, amely kimutatta, hogy a gyógyszer 2 év alatt a funkcionális károsodás mérsékelt csökkenését okozta. A betegség aktivitásának csökkenését is megfigyelték, amelyet az MRI-n látható gadolínium-halmozó elváltozások számával mértek.

Interferon béta-1b. Az INFbéta1b egy nem glikozilált fehérje, amelyet az Escherichia coli termel, és amely rekombináns INFb gént tartalmaz. Az INFbéta1i molekulában a sorozat 17. pozícióját cisztein helyettesíti, ami biztosítja a stabilitását. Szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél a gyógyszert szubkután adják be 8 millió nemzetközi egység (NE), vagyis 0,25 mg dózisban, minden második nap. A gyógyszer szérumkoncentrációja 0,25 mg beadása után 8-24 óra alatt éri el a csúcspontját, majd 48 óra múlva a kezdeti szintre csökken. Az INFbéta1b biológiai aktivitását a béta2-mikroglobulin, a neopterin szérumszintjének, valamint a 2',5'-oligoadenilát-szintetáz aktivitásának mérésével mérik a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Egészséges egyéneknél a gyógyszer egyetlen 8MME injekciója ezen biológiai markerek szintjének emelkedését okozza, amely 48-72 óra elteltével éri el a csúcspontját. A szint stabilan emelkedett marad 1 hét kezelés után, a gyógyszer kétnaponta történő adagolása mellett. Egyetlen injekció beadása után a béta2-mikroglobulin szintje eléri a 2 mg/ml-es csúcskoncentrációt, és 1 hét kezelés után stabilan emelkedett marad.

Az IFN-béta 1b klinikai hatékonyságát a sclerosis multiplex kezelésében egy kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban igazolták, amelyben 372 relapszáló-remissziós sclerosis multiplexben szenvedő beteg vett részt. A csoportban a betegek átlagéletkora 36 év, a betegség átlagos időtartama pedig 4 év volt. A betegek átlagosan 3,5 exacerbációt tapasztaltak a vizsgálatba való bevonás előtti 2 évben. Három csoportot alakítottak ki - az egyikben a betegek 8 MME, a másikban 1,6 MME dózisban kapták a gyógyszert, a harmadikban pedig placebót alkalmaztak. 2 év kezelés után az exacerbációk átlagos száma évente szignifikánsan magasabb volt abban a csoportban, ahol a betegek nagyobb interferon dózist kaptak - a kontrollcsoporthoz képest. Azoknál a betegeknél, akik alacsonyabb gyógyszerdózist kaptak, köztes eredményeket figyeltek meg (az exacerbációk átlagos száma évente 1,27 volt a kontrollcsoportban, 1,17 az 1,6 MME-vel és 0,84 a 8 MME-vel). Azoknál a betegeknél, akik 8 MME-t kaptak, a közepes és súlyos exacerbációk gyakoriságának kétszeres csökkenését figyelték meg. A nagyobb dózist kapó betegek nagyobb részénél 2 év alatt nem jelentkeztek exacerbációk - 36-nál (8 MME) és 18-nál (placebo). Az MRI-adatok is megerősítették a gyógyszer hatékonyságát. MRI-vizsgálatot végeztek minden betegnél évente, egy 52 betegből álló alcsoportban pedig 1 éven keresztül 6 hetente. Mindkét esetben statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg a betegség aktivitásában abban a csoportban, amely nagyobb interferondózist kapott, ami az új gócok számának és a gócok teljes térfogatának csökkenésében nyilvánult meg. Ezen eredmények ellenére a funkcionális károsodás súlyossága, az EDSS-sel mérve, 3 év alatt nem változott szignifikánsan sem az interferon-, sem a kontrollcsoportban. A nagy dózisú interferoncsoportban azonban a funkcionális károsodás csökkenésének tendenciája volt megfigyelhető. Így a vizsgálat nem volt elegendő ahhoz, hogy kimutathassa a funkcionális károsodásra gyakorolt szerény hatást.

Összesen 16 alany lépett ki a vizsgálatból mellékhatások miatt, köztük 10 alany a nagy dózisú interferonnal kezelt csoportból és 5 alany az alacsony dózisú interferonnal kezelt csoportból. A vizsgálatból való kilépés okai a májfunkciós tesztek változásai, az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom, fáradtság, rendellenes szívritmus, allergiás reakciók, hányinger, fejfájás, influenzaszerű szindróma, rossz közérzet és zavartság voltak. Az INFbéta1b-vel kezelt betegek között egy öngyilkosság és négy öngyilkossági kísérlet is történt. Összességében a mellékhatások gyakoribbak voltak a nagy dózisú csoportban: az injekció beadásának helyén reakciókat az esetek 69%-ában, lázat 58%-ában, izomfájdalmat pedig 41%-ában figyeltek meg. Ezek a mellékhatások a kezelés 3 hónapja után általában enyhültek, és 1 év után elérték a kontrollcsoportban megfigyelt gyakoriságot.

A vizsgálat eredményei alapján az INFbeta1b alkalmazását engedélyezték relapszáló-remissziós sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, akik megtartották az önálló mozgás képességét. A betegek kezdeti csoportjának ötéves követése azt mutatta, hogy bár az exacerbációk gyakoriságának csökkenése fennmaradt, a harmadik évben elvesztette statisztikai szignifikanciáját. Megjegyezték, hogy a vizsgálatból kiesett összes csoportban a betegeknél az MRI-adatok szerint magasabb volt az exacerbációk gyakorisága és a betegség progressziója kifejezettebb volt, mint a vizsgálatot befejező betegeknél. Számos vizsgálat értékelte a gyógyszer hatékonyságát másodlagos progresszív sclerosis multiplexben. Az egyik a progresszió ütemének csökkenését figyelte meg mind a klinikai adatok, mind az MRI-adatok alapján, míg egy másikban az INFbeta1b csökkentette az exacerbációk gyakoriságát és javította az MRI-paramétereket, de nem volt statisztikailag szignifikáns hatással a funkcionális károsodás felhalmozódásának sebességére.

Az INFbéta1b mellékhatásai

• Neutropénia 18%
• Menstruációs ciklus zavarai 17%
• Leukopénia 16%
• Rossz közérzet 15%
• Szívdobogás 8%
• Légszomj 8%
• Az injekció beadásának helyén fellépő nekrózis 2%
• Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók 85%
• Influenzaszerű tünetek komplexe 76%
• Láz 59%
• Aszténia 49%
• Hidegrázás 46%
• Izomfájdalom 44%
• Izzadás 23%

Számos tanulmány próbálta tisztázni az INFβ hatásmechanizmusát sclerosis multiplexben. Megjegyezték, hogy in vitro gátolja az aktivált T-limfociták zselatináz szekrécióját, gátolva a mesterséges bazális membránon keresztüli migrációt. Más tanulmányok kimutatták, hogy az INFβ hatása alatt csökken az adhéziós molekulák koncentrációja, fokozódik az IL-10 szekréciója, gátolódik a T-sejt aktivációja, csökken a TNF szintje és stimulálódik az IL-6 termelés.

Interferon-béta1a. Az INFb 1a egy glikozilált rekombináns interferon, teljes aminosav-szekvenciával, amelyet kínai hörcsög petefészek sejtek termelnek. A gyógyszert intramuszkulárisan adják be, hetente egyszer 6 MME1 dózisban. Ennek a dózisnak az egyetlen injekciója egészséges egyéneknek növeli a béta2-mikroglobulin szintjét a szérumban, amely 48 óra elteltével tetőzik, és 4 napig emelkedett marad, bár alacsonyabb szinten. Ezt a dózist azért választották a vizsgálathoz, mert biológiai markereket indukált. A mellékhatások acetaminofennel (paracetamollal) korrigálhatók voltak, ami lehetővé tette a kísérlet vak jellegének fenntartását.

Egy, az INFb1a hatékonyságát és a neurológiai deficitek progressziójának lassítására való képességét vizsgáló klinikai vizsgálatban az EDSS 1 pontos csökkenéséhez szükséges időt és a relapszusarányt használták elsődleges kimeneteli mutatóként. A vizsgálat megállapította, hogy a kezelés 2. évének végére a placebo csoportban a betegek 34,9%-a, a vizsgálati gyógyszercsoportban pedig a betegek 21,4%-a érte el a megállapított végpontot (p = 0,02). A relapszusarány szignifikánsan, 30%-kal csökkent azoknál a betegeknél, akik befejezték a 2 éves vizsgálatot, de az összes betegnél csak 18%-kal. A gadolínium-halmozó elváltozások számának és térfogatának mérése, de nem a teljes elváltozás térfogatának mérése T2 súlyozott képeken, ezen paraméterek jelentős csökkenését mutatta ki az INFb1a-val kezelt betegeknél. A mellékhatások hasonlóak voltak az INFbeta1b esetében megfigyeltekhez, és többek között fejfájás, influenzaszerű tünetek, izomfájdalom, láz, gyengeség és hidegrázás jelentkezett.

Ezen eredmények alapján az INFb 1a alkalmazását engedélyezték relapszusos-remissziós sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Későbbi vizsgálatok szintén megfigyelték a gyógyszer bizonyos kedvező hatását a másodlagos progresszív sclerosis multiplexben, de ez kevésbé volt egyértelmű, mint a relapszusos-remissziós sclerosis multiplex esetében. Nemrégiben kimutatták, hogy az INFb1a lassítja a klinikailag jelentős sclerosis multiplex progresszióját azoknál a betegeknél, akiknél egyetlen demyelinizációs betegség epizódja fordult elő, ami látóideg-gyulladásban, mielitiszben vagy agytörzs-kisagy tünetekben nyilvánult meg.

Egyéb interferonok. Bár az INFa-t mind relapszáló-remissziós, mind másodlagos progresszív SM-ben tesztelték, az Egyesült Államokban nem engedélyezett SM-ben történő alkalmazása. Egy kis tanulmány a relapszusok arányának és a betegség progressziójának jelentős csökkenését mutatta ki MRI-vel mérve.

Az INFt abban különbözik az I. típusú interferonoktól, hogy szekrécióját nem indukálják olyan intenzíven vírusok vagy kétszálú DNS. Kevésbé toxikus, és szintézise elnyújtottabb. Először kérődzőkben, például juhokban és tehenekben azonosították a vemhesség hormonális markereként. Az INFt az I. típusú interferonokhoz hasonlóan immunmoduláló aktivitással rendelkezik, és blokkolja a szuperantigén aktiváció által kiváltott EAE kialakulását.

Interferonokkal kezelt betegek kezelése. Az INFb sclerosis multiplexben történő alkalmazásának indikációit klinikai vizsgálatok tervei alapján fogalmazták meg. Így az INFb 1b alkalmazása relapszáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél ajánlott, akik megtartották az önálló mozgás képességét, a klinikai exacerbációk gyakoriságának csökkentése érdekében. Az INFb 1a alkalmazása relapszáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére ajánlott a funkcionális defektus kialakulásának lassítása és a klinikai exacerbációk gyakoriságának csökkentése érdekében. Egyik gyógyszer sem hivatalosan engedélyezett másodlagos progresszív vagy elsődleges progresszív sclerosis multiplexben történő alkalmazásra. Továbbá, bár ezek a gyógyszerek különböznek a mellékhatások gyakoriságában és súlyosságában, az adagban és az alkalmazás módjában, nincs konszenzus abban, hogy mikor kell az egyik vagy a másik gyógyszert előnyben részesíteni.

1994-ben egy különleges szakértői csoportot hívtak össze annak eldöntésére, hogy helyénvaló-e INFb 1b-t felírni súlyosabb betegségben vagy a vizsgálatban részt vevőktől eltérő betegségformában szenvedő betegeknek. A csoport arra a következtetésre jutott, hogy az INFb 1b hasznos lehet relapszáló-remissziós szklerózis multiplex esetén, ha a beteg 50 év feletti, vagy elvesztette az önálló mozgás képességét, gyakori exacerbációk esetén. A csoport azt is megállapította, hogy az interferon-kezelés hatékony lehet progresszív-relapszusos lefolyású betegeknél is. Megjegyzendő, hogy ugyanazok a kritériumok alkalmazhatók az INFb 1b-kezelés leállításának kritériumaként, mint a vizsgálatban.

Mellékhatások. Az interferonok mellékhatásai dózisfüggőek, és a folyamatos kezeléssel általában csökkennek. Ilyenek például az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, az influenzaszerű tünetek, affektív zavarok, a csökkent vérsejtszám és a megnövekedett májenzimszintek. A fokozatos dózisemelés, a beteg vagy gondozója általi megfelelő injekciós technika betanítása, valamint a betegek gyakoribb ellenőrzése a kezelés kezdetén hozzájárul az interferon-kezelés sikeréhez. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók gyakran különösen zavaróak a betegek számára. Az enyhe eritémától a bőrnekrózisig terjedhetnek. Az injekció beadásának helyén végzett biopszia leukocita infiltrátumokat és érrendszeri trombózist mutatott ki. Az oldat melegítése és a lassabb injekciós sebesség csökkenti az azzal járó kellemetlenségeket. Az influenzaszerű tünetek csökkenthetők acetaminofen (paracetamol), nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek vagy pentoxifillin alkalmazásával, valamint a gyógyszer olyan időpontban történő beadásával, amikor a beteg kevésbé aktív (pl. lefekvés előtt). Az enyhe depresszió gyógyszeres szerekkel korrigálható. Az orvosnak azonban figyelnie kell a tartós vagy súlyos depresszióra vagy érzelmi labilitásra. A rövid távú gyógyszerszünetek segítenek meghatározni az interferon hozzájárulását az affektív zavarok kialakulásához. Ha az egyik INFb-gyógyszer nem tolerálható, a beteg átállítható egy másik gyógyszerre.

A szakértői csoport azt javasolta, hogy az interferon 1b hasznos lehet azoknál a betegeknél, akiket segítettek, vagy akik elvesztették a mozgásképességüket, valamint a progresszív-relapszáló lefolyású és 50 év feletti betegeknél.

A mellékhatások valószínűségének csökkentése érdekében ajánlott a gyógyszert a kezelés első 2-4 hetében fél adagban beadni, 4 órával az injekció beadása előtt, az injekció beadásakor és 4 órával az injekció beadása után lázcsillapítót/fájdalomcsillapítót (acetaminofent, aszpirint vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszert) felírni, és a gyógyszert este beadni. A betegeket meg kell tanítani a helyes injekciózási technikára.

A gyógyszer átmeneti leállítása lehetséges a transzamináz aktivitás enyhe emelkedése esetén, amíg az vissza nem tér a kezdeti szintre, ezt követően a kezelést a teljes adag negyedével folytatják, majd a tolerálhatóságtól függően növelik az adagot. A transzamináz aktivitás tartós és magas emelkedése (a normális érték tízszerese vagy annál többszöröse) esetén a gyógyszer leállítása szükséges.

Azoknál a betegeknél, akiket 1 éve folyamatosan kezelnek, ha a súlyosbodások gyakoribbá válnak, vagy állapotuk bármilyen más módon romlik, neutralizáló antitest teszt elvégzése javasolt (a tesztkészletet a Veleh laboratórium gyártja). Két pozitív eredmény 3 hónapos időközönként neutralizáló antitestek termelődését jelzi.

Az enyhébb depresszió antidepresszánsokkal és pszichoterápiával kezelhető. A szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók előnyösek lehetnek, mivel kevesebb fáradtságot okoznak.

Enyhe injekció beadásának helyén fellépő reakció esetén a kezelés folytatható. Időről időre egy szakképzett egészségügyi szakembernek ellenőriznie kell, hogy az injekciókat helyesen adják-e be. Az injekció beadásának helyén fellépő bőrelhalás vagy az injekció beadásának helyén fellépő egyéb súlyos reakciók (pl. fasciitis) a gyógyszer átmeneti vagy teljes leállítását igénylik.

Neutralizáló antitestek a cIFN/f ellen. Neutralizáló antitestek mind a cIFNbéta1b, mind a cIFNb1a esetében előfordulnak. Klinikai vizsgálatokban a cIFNbéta1b-vel kezelt betegek 38%-ánál mutattak ki neutralizáló antitesteket. Az antitestekkel rendelkező betegeknél az exacerbációk gyakorisága megegyezik vagy magasabb, mint a placebo csoportban tapasztalt exacerbációk gyakorisága. A neutralizáló antitestekkel rendelkező betegek százalékos aránya megközelítőleg megegyezik az 1,6 MME és 8 MME dózisú cIFNb 1b-vel kezelt betegeknél. Az antitestekkel rendelkező betegeknél a mellékhatások ugyanolyan gyakorisággal fordultak elő, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem mutattak ki antitesteket. A cIFNb-kezelésben részesülő betegeknél ajánlott neutralizáló antitestekre vonatkozó vizsgálatot végezni azokban az esetekben, amikor a kezelés 1 évig tart, és gyakori exacerbációk jelentkeznek, vagy a betegség progressziója észlelhető. Ha a kezdeti vizsgálat eredménye pozitív vagy kétséges, 3 hónap elteltével ismételt vizsgálat ajánlott.

Az INFb1a-val végzett kezelés során a betegek 14%-ánál mutattak ki neutralizáló antitesteket a vizsgálat 1. évének végére, és 22%-ánál a 2. év végére – a placebo csoportban pedig csak a betegek 4%-ánál. Az előzetes adatok szerint azokban az esetekben, amikor neutralizáló antitesteket mutatnak ki, az INFb1a hatékonysága mind klinikailag, mind MRI-adatok szerint csökken.

Megfigyelték, hogy az INFb-kezelés kezdetén megnő az exacerbációk kockázata, valószínűleg az INFy-szekréció indukciója miatt. Ez a feltételezés azokon az adatokon alapul, amelyek az INFb 1b-kezelés megkezdése utáni első 2 hónapban az INFy-t kiválasztó mononukleáris sejtek számának növekedését mutatják a perifériás vérben. Az INFb 1a-kezelés első 3 hónapjában az exacerbációk gyakoriságának növekedését és új gócok megjelenését is megfigyelték az MRI-n. Az INFbSh klinikai vizsgálatában az exacerbációk gyakoriságának csökkenését mindössze 2 hónappal a kezelés megkezdése után figyelték meg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]