Interferonok és sclerosis multiplex

Az interferonok előzetes vizsgálata a sclerosis multiplex kezelésében az 1980-as évek elején indult. Az interferonok először Isaacs és Lindemann 1957, mint egy oldható anyag, amely megvédi a sejteket a vírusos fertőzés. Később azt találták, hogy az interferonok fejtenek antiproliferatív és immunmoduláló hatása, és lehet a hatékony tumorellenes szer. Szekretálnak I. Típusú interferonok, melyek közé tartoznak INFa (15 altípus) iINFb * (altípus 1) és a II típusú interferonok, melyek közé tartozik a régi. Ezenkívül két további interferon típusa van: INF-titta és INF-omega. Az I. Típusú interferonok hasonló szerkezeti és funkcionális tulajdonságokkal rendelkeznek, és egy közös receptort tartalmaznak. A II. Típusú interferonok szerkezetükben különböznek egymástól és kölcsönhatásba lépnek egy másik receptorral. Mindazonáltal a tevékenységük biológiai mechanizmusa hasonló. Interferonok kötni sejtfelszíni receptorokhoz, és aktiválja a család transzkripciós szerek nevezett STAT-fehérjék (Signa1 jelátalakítók és aktivátorok of Transcription - jeladók és aktivátorok a transzkripció), amely komplexet képeznek a DNS-kötött fehérje, amely a sejtmagba, és befolyásolják a transzkripciós a interferon-stimuláló gének - ISG. Az I. és II interferonok különböző típusú, aktivált résztvevő fehérjék tirozin foszforilációját STAT-függő protein, amely képes előre meghatározhatják specificitását tevékenységüket.

I. Típusú interferonok. Az INF és az INFB * 166 aminosavból álló glikoprotein, az aminosavszekvencia 34% -a azonos. A génjeiket a 9. Kromoszómán lokalizálják. Az INF-et túlnyomórészt leukociták termelik, és az INFB * fibroblasztok. Egyes sejtek azonban mindkét típusú interferont termelnek. Az interferon termelését kétszeresen krimpelt virális DNS, INF és INF indukálja. A vírusellenes hatást bizonyos enzimek szelektív indukciója biztosítja, amelyet a 2'5'-oligoadeniláton hajtanak végre, ami az interferonaktivitás markere. Az I. Típusú interferonok antiproliferatív hatással is rendelkeznek és elősegítik a sejtek differenciálódását.

Az első fontos lépés a hosszú távú szklerózis multiplex kezelésére készült 1993-ban, amikor az első INFbeta1b citotoxikus gyógyszer, amely képes volt szignifikáns befolyást a pályán a betegséget, és jóváhagyásra került alkalmazásra a sclerosis multiplex. Hatásosság bebizonyosodott egy multicentrikus fázis III vizsgálat azt mutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkent súlyosbodás, csökkenti a időtartamát az első súlyosbodását és súlyosbodását súlyossága és a agykárosodás által MPT adatokat. Ezenkívül az interferonnal kezelt betegeknél a funkcionális hiba mértékének csökkenése irányába mutatott tendencia, szemben a kontroll csoporttal. MRI szolgált fontos markere a támogatás hatásosságát, és bizonyította, hogy a kezelés InFb megfigyelt stabilizációját teljes térfogatának sérüléseket azonosított, T2-súlyozott képeken, míg a kontroll csoportban - száma és volumene gócok nőtt.

Második gyógyszer InFb (InFb 1a) került való használatra jóváhagyott sclerosis multiplexben szenvedő betegek 1996-ban, eredményei alapján a fázis III vizsgálat azt mutatta, hogy a gyógyszer okozza mérsékelten csökken a funkcionális rendellenesség 2 éven belül. Csökkent a betegség aktivitása is, amelyet a gadolinium-kontrasztos gócok MRI-vel számoltak.

Béta-1b interferon. Az INFBeta1b egy rekombináns INFBb gént tartalmazó Escherichia co1i által termelt nem glikozilált fehérje . A sorozat 17. Pozíciójában lévő INFFet1i molekulát a cisztein váltja fel, ami stabilitást biztosít. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a hatóanyagot naponta 8 millió nemzetközi egység (MME) vagy 0,25 mg dózisban kell beadni minden második napon. A gyógyszer koncentrációja a szérumban a 0,25 mg bevezetése után 8-24 óra után csúcsértéket ér el, majd 48 óra elteltével csökken a kiindulási értékhez. Biológiai aktivitás mérésével INFbeta1b szérum béta2-mikroglobulin, neopterin, és az aktivitás a perifériás vér mononukleáris sejtek 2”, 5'-oligoadenilát-szintetáz. Egészséges egyének 8MME egyetlen a gyógyszer beadása növekedést okoz az ezeknek a biomarkerek, csúcsszezonját után 48-72 órán keresztül. A szint marad stabilan emelkedett, miután 1-hetes kezelés bevezetése a gyógyszer a nap folyamán. Egyszeri injekció után a béta2-mikroglobulin szintje 2 mg / ml csúcskoncentrációt ér el, és 1 hét kezelés után stabilan emelkedik.

Klinikai hatékonyság IFN-béta-1b sclerosis multiplexben kimutatták egy kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban, melyekbe 372, relapszáló-remittáló sclerosis multiplex. A betegek átlagos életkora 36 év volt, a betegség átlagos időtartama 4 év volt. A vizsgálatban való részvételt megelőző 2 évben a betegek átlagban 3,5 súlyosbodást észleltek. Három csoportot alakítottak ki - egy betegben a hatóanyagot 8 MME adagban, egy másikban 1,6 MMU-ban adtuk be a harmadik placebo-csoportban. Kétéves kezelést követően az átlagos exacerbációs szám évente szignifikánsan magasabb volt a csoportban, ahol a betegeket nagyobb dózisú interferonnal oltották be - a kontrollcsoporthoz képest. A kezelt betegeknél az alacsonyabb adagot a gyógyszer, jelölt köztes eredményeket (átlagos száma exacerbációk évente 1,27 a kontroll csoportban, a háttérben a 1.6 MME- 1,17, a háttérben a MME 8-0,84). Azoknál a betegeknél, akik 8 MME-t oltottak be, a közepes és súlyos exacerbációk gyakorisága kétszeresére csökkent. A magasabb dózist injekciózó betegek nagyobb arányban nem észleltek súlyos exacerbációt 2 év alatt, 36 (8 MME) és 18 (placebo esetén). Az MRI adatok megerősítették a gyógyszer hatékonyságát is. Az MRI-t minden beteg esetében évente, 52 beteg alcsoportjában végezték - 6 hetente egy évig. Mindkét esetben a csoportban, magasabb dózist az interferon, a statisztikailag szignifikáns csökkenését betegség aktivitásának, kifejezett számának csökkentése új léziók és a teljes léziók. Ezen adatok ellenére az EDSS-vel mért funkcionális hiba súlyossága nem változott szignifikánsan a 3 év alatt sem az interferonnal vagy a kontrollcsoportban beadott csoportokban. Mindazonáltal a csoport nagyfokú dózisú interferonnal történő funkcionális hibájának csökkentésére hajlamos volt. Így a tanulmány nem volt alkalmas arra, hogy mérsékelt hatást fejtsen ki a funkcionális hiba állapotára.

Mivel a mellékhatások a vizsgálatban 16 személy, 10 személy - a következő csoportból, ahol azt használják a nagy dózisú interferon és 5 - a csoport, ahol a használt interferon alacsony dózisban. Ennek oka az a vizsgálatból való kilépés változások voltak a májfunkciós paraméterek, fájdalom az injekció helyén, fáradtság, szívritmus-zavarok, allergiás reakciók, hányinger, fejfájás, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, zavartság. Az INFBeta1b-vel kezelt betegek közül egy öngyilkosságot és négy öngyilkossági kísérletet figyeltek meg. Általában, a mellékhatások gyakoribbak voltak a csoportban, ahol a gyógyszer alkalmazott nagy dózisú: reakció az injekció helyén megfigyelhető 69% -ában, láz - 58%, myalgia - 41% -ában. Ezek a mellékhatások általában 3 hónapos kezelés után gyengültek, és egy év után elérte a kontrollcsoportban megfigyelt gyakoriságot.

E vizsgálat eredményei alapján az INFBeta1b-t olyan szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél engedélyezték, akik önállóan mozogtak. A betegek kezdeti kohorszjának ötéves nyomon követése azt mutatta, hogy bár az exacerbációk gyakoriságának csökkenése továbbra is fennáll, a harmadik évben elveszti a statisztikai jelentőségét. Meg kell jegyezni, hogy a csepp ki a vizsgálatban résztvevő betegek minden csoportban volt magasabb rohamok gyakoriságát és kifejezettebb a betegség progresszióját MRI, mint azoknál, akik befejezték a vizsgálatot. Számos tanulmányban a gyógyszer hatásosságát másodlagosan progresszív sclerosis multiplexben is értékelték. Az egyikben ott volt a csökkenés mértéke a progresszió, mind a klinikai adatok és MRI adatok, más - INFbeta1b csökkentette a rohamok gyakoriságát és javítják MRI paraméterek), de nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a felhalmozási ráta a működésbeli hiba.

Az INFBET1b mellékhatásai

• Neutropenia 18%
• A menstruációs ciklus rendellenességei 17%
• Leukopenia 16%
• A 15% -os rossz közérzet
• Palpitáció 8%
• Légszomj 8%
• Az injekció beadásának helyén bekövetkező nekrózis 2%
• Reakciók az injekció beadásának helyén 85%
• 76% -os influenza-szerű tünetek komplexuma
• Láz 59%
• Asthenia 49%
• Chilliness 46%
• Myalgia 44%
• Izzadás 23%

Számos tanulmány megpróbálta felderíteni az INFBb hatásmechanizmusát a sclerosis multiplexben. Megjegyezzük, hogy in vitro gátolja a zselatináz aktivált T-limfociták kiválasztását, ami gátolja a migrációt egy mesterséges bazális membránon keresztül. Más vizsgálatokban azt találták, hogy az INFP hatására a ragasztóanyag koncentrációjának csökkenése, az IL-10 fokozott szekréciója, a T-sejt aktiváció gátlása, a TNF szint csökkenése és az IL-6 termelés stimulálása.

Interferoi-beta 1. Az INFB 1a egy glikozilált rekombináns interferon, amely teljes kínai aminosavszekvenciával rendelkezik kínai hörcsög petefészek sejtjei által. A hatóanyagot intramuszkulárisan adagoljuk 6 MMU1 adagban hetente egyszer. Az egészséges egyéneknek ez az adag egyszeri injekciója növeli a szérumban a béta-2 mikroglobulin szintjét, amely 48 órán belül csúcsosodik meg, és 4 napig emelkedett, bár alacsonyabb szinten. Ezt a dózist választottuk a vizsgálatnak, mivel biológiai markereket indukált. A mellékhatásokat acetaminofénnel (paracetamol) korrigálni lehetett, ami lehetővé tette a kísérlet vak természetének megőrzését.

Egy klinikai vizsgálatban, értékelték a hatásosságát és INFb1a a képessége, hogy lassítja a progresszió a neurológiai rendellenességet, mint a fő kimenetelét alkalmazott indexek időt, amely alatt van egy csökkenése EDSS értékelést 1 pont, valamint a rohamok gyakoriságát. A tanulmány azt mutatta, hogy a végén a 2. évben a kezelés 34,9% -ánál a csoportban, ahol a placebót alkalmaztunk, és 21,4% -ánál fordult elő a kezelt csoportban a vizsgálati készítmények elérte a végpont (p = 0,02). Az exacerbációk gyakorisága 30% -kal jelentősen csökkent a kétéves vizsgálatot befejező betegeknél, és mindössze 18% volt valamennyi betegnél. Mérése száma és volumene elváltozások szembe gadolínium, de nem a teljes elváltozás T2-súlyozott képeken jelentős csökkenést mutatott ezen paraméterek kezelt betegeknél INFb1a. A mellékhatások hasonlóak voltak az INFBet1b esetében észleltekhez, és tartalmazott fejfájást, influenzaszerű tüneteket, izomfájdalmat, lázat, aszténiát és hidegrázást.

Ezen eredmények alapján az INF 1b-t engedélyezték a sclerosis multiplex remissziós formában szenvedő betegek számára. A későbbi vizsgálatokban a gyógyszer egy bizonyos pozitív hatása és a szklerózis multiplex másodlagosan progresszív formája volt, azonban kevésbé volt biztos, mint a remitáló formában. Újabban kimutatták, hogy INFb1a lassítja a fejlődését klinikailag határozott sclerosis multiplex betegeknél egyetlen epizód demieliniziruyushego betegség jellemző látóideg gyulladás, myelitis, vagy szár-kisagyi tüneteket.

Egyéb interferonok. Annak ellenére, hogy az INF-et a remittáló betegeknél, valamint a másodlagosan progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél vizsgálták, az MS-ben nem engedélyezett az Egyesült Államokban. Egy kis vizsgálat eredményei a súlyosbodás gyakoriságának és az MRI-adatok alapján becsült betegség progressziójának jelentős csökkenését jelzik.

Az INFT különbözik az I. Típusú interferonoktól, mivel szekrécióját nem olyan intenzíven indukálják vírusok vagy kettős krimpelt DNS. Kevésbé mérgező, és szintézise hosszabb ideig tart. Először a kérődző állatok hormonális markere volt a terhességnek, mint például juh vagy tehén. Az INFT immunmoduláló aktivitással rendelkezik, mint az I. Típusú interferonok, és blokkolja az EAE kifejlesztését, melyet szuperantigén aktiválás okoz.

Az interferonos betegek kezelése. A szklerózis multiplexben szenvedő INFBb-kezelésre utaló jelek a klinikai vizsgálatok kialakítása alapján készülnek. Ezért az INFBb 1b-t ajánlott olyan relapszus multiplex szklerózisban szenvedő betegeknél alkalmazni, akik megtartották a független mozgás képességét, csökkentve a klinikai exacerbációk gyakoriságát. Az INFB 1a ajánlott a multiplex sclerosis remittáló formájú betegek kezelésére, hogy lassítsa a funkcionális hiány kialakulását és csökkenti a klinikai exacerbációk gyakoriságát. Egyik gyógyszer sem hivatalosan nem engedélyezett másodlagosan progresszív vagy elsősorban progresszív szklerózis multiplexben való alkalmazásra. Továbbá, noha ezek a gyógyszerek a mellékhatások gyakoriságával és súlyosságával, adagolásával és beadás módjával különböznek egymástól, nincs konszenzus arról, hogy mely esetekben előnyös ez vagy egy másik gyógyszer.

1994-ben egy szakértői csoportot különítettek el, hogy eldöntsék, ajánlott-e IFNbb 1b-t szedni súlyos betegségben vagy a betegség más formáival, mint a vizsgálatban résztvevő betegek. A csoport arra a következtetésre jutott, hogy az INFBb 1b hasznos lehet a sclerosis multiplex kezelésében, amikor a páciens életkora meghaladja az 50 évet, vagy elvesztette önálló képességét, ha gyakori exacerbációk tapasztalhatók. A csoport azt is megállapította, hogy a fokozatosan visszatérő betegeknél az interferon-kezelés hatékony lehet. Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatban szereplő kritériumok az INFBb 1b kezelés megszakításának kritériumaként is alkalmazhatók.

Káros hatások. Az interferonok mellékhatásai dózisfüggők, és a kezelés folyamatosan gyengülnek. Ezek közé tartoznak az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, influenza-szerű tünetek, affektív rendellenességek, a vérsejtek számának csökkenése, a májenzimszintek emelkedése. A fokozatos dózisnövelés, a betegek vagy gondozók képzése, a megfelelő injekciós technikák, a kezelés kezdetén gyakoribb betegek monitorozása hozzájárul az interferonok sikeres kezeléséhez. Az injekció beadásának helyén kialakult reakciók gyakran különös aggodalomra adnak okot a betegek számára. Ezek az enyhe erythema és a bőr necrosis között terjednek. A bevezetés helyén biopsziásan leukoclasztos infiltrátumokat és hajók trombózisát tárják fel. Az oldat felmelegedése és a lassabb befecskendezési sebesség csökkenti a társuló kényelmetlenséget. Influenza-szerű tünetek csökkenteni lehet acetaminofen (paracetamol), nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek vagy pentoxifillin and Drug Administration az időszakban, amikor a beteg kevésbé aktív (például lefekvéskor). Az egyszerű depresszió orvosolható farmakológiai ágensekkel. Az orvosnak azonban óvatosnak kell lennie a tartós vagy súlyos depresszió vagy érzelmi zavarás ellen. A rövid távú gyógyszeres vakáció segít meghatározni az interferon hozzájárulását az affektív rendellenességek kialakulásához. Ha az egyik kábítószerrel szembeni intolerancia, a beteg INFF-je átvihető egy másik gyógyszerre.

A szakértői csoport azt javasolta, hogy az 1b interferon hasznos lehet azoknál a betegeknél, akik mozogni vagy elvesztették mozgásképességüket, valamint olyan betegeknél, akiknél progradizáló-relapszulási és 50 évnél idősebb betegek voltak.

Ahhoz, hogy csökkentsük annak valószínűségét, a mellékhatások ajánlott az első 2-4 hét kezelés fele alkalmazható a adag gyógyszert, hogy kijelölje lázcsillapító / fájdalomcsillapító (acetaminofen, aszpirin vagy más, nem-szteroid gyulladásgátló szer) 4 órán injektálás előtt, abban a pillanatban a befecskendezés és 4H az injektálás után, adja be a gyógyszert este. A beteget a helyes injekciós technikának kell tanítani.

Lehetséges, hogy a transzaminázok aktivitásának enyhe emelkedésével leállíthatja a hatóanyagot, mielőtt visszatér a kiindulási értékre, majd a kezelést a teljes dózis egynegyedéből folytatják, és a tolerálhatóság függvényében tovább növelik a dózist. A transzamináz szintjének tartós és magas emelkedésével (10-szer és többször magasabb a normálisnál), meg kell szüntetni a hatóanyagot.

Kimutatták, hogy a betegek, akik tartósan 1 éves kezelésben részesültek fokozott exacerbációval vagy egyéb állapotromlással, ellenőrizték a semlegesítő antitesteket (a tesztkészlet a Velekh laboratóriumból elérhető). Két pozitív eredmény 3 hónapos intervallummal jelzi a semlegesítő antitestek termelését.

Az antidepresszánsokkal és pszichoterápiával könnyebb depresszió lehet korrigálni. A szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók előnyei lehetnek, mivel kevésbé valószínű, hogy fáradtságot okoznak.

Az injekció beadásának helyén enyhe reakciót követően a kezelés folytatható. Időnként egy szakképzett egészségügyi szakembernek ellenőriznie kell az injekciók helyességét. A bőrnek az injekció beadásának helyén bekövetkező nekrózisa vagy az injekció beadásának helyén más expresszált reakciók (pl. Fasciitis) szükségessé teszik a gyógyszer ideiglenes vagy teljes abbahagyását.

A cINF / f semlegesítő antitestek. Semlegesítő antitestek mind INFBeta1b, mind INFP1a beadásakor jelentkeznek. A klinikai vizsgálatok során az INFBeta1b-vel kezelt betegek 38% -ában semlegesítő antitesteket észleltek. Az antitestekben szenvedő betegeknél jelentkező exacerbációk gyakorisága megegyezik vagy nagyobb, mint a placebóval kezelt csoportban jelentkező exacerbációk gyakorisága. A neutralizáló antitestek aránya megközelítőleg azonos az INFBb 1b-vel kezelt betegeknél 1,6 MIU és 8 MME dózisban. Az antitestben szenvedő betegek mellékhatásai olyan gyakorisággal fordultak elő, hogy az antitesttel nem rendelkező betegeket észlelték. Az INFB-kezelésben szenvedő betegeknél javasolt az antitestek semlegesítésére irányuló vizsgálat elvégzése olyan esetekben, amikor 1 évig tart, a betegség gyakori súlyosbodásával vagy progressziójával. Ha a kezdeti vizsgálat eredményei pozitívak vagy megkérdőjelezhetőek, 3 hónap elteltével ajánlott egy utóvizsgálat.

Az INFB1a kezelésében a betegek 14% -ában semlegesítő antitesteket észleltek 1 év végére, a betegek 22% -ánál a vizsgálat második évének végére - és a placebóval kezelt csoportban csak a betegek 4% -ánál. Az előzetes adatok szerint az antitestek semlegesítése esetén az INFB1a hatékonysága mind a klinikai, mind az MRI adatokban csökken.

Megállapították, hogy az INFBb kezelés kezdetén nő az exacerbáció kockázata, valószínűleg az INF szekréciójának indukálása miatt. Ez a feltételezés azon adatokon alapul, amelyek az INF-ből származó, mononukleáris sejtek perifériás vérben történő növekedését mutatják, ami az INFBb 1b kezelés megkezdését követő első két hónapban kimutatható. Az első 3 hónapban az INF 1a kezelése az exacerbációk gyakoriságát és az új gócok MRI-megjelenés növekedését is mutatja. Az INFIb klinikai vizsgálatában az exacerbációk gyakoriságának csökkenése csak a kezelés megkezdése után két hónappal történt meg.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]