A kábítószerek metabolizmusa a májban
Utolsó ellenőrzés: 23.04.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
1. Fázis
A kábítószereket metabolizáló fő rendszer a hepatocyták mikroszómális frakciójában található (a sima endoplazmatikus retikulumban). Ez magában foglalja a vegyes funkciójú monooxigenázokat, a citokróm C-reduktázt és a citokróm P450-et. A kofaktor a citoszolban csökkentett NADPH. A gyógyszerek hidroxilezésnek vagy oxidációnak vannak kitéve, ami növeli polarizációját. Az 1. Fázis alternatív reakciója az etanol alkoholos dehidrogenázok alkalmazásával történő átalakítása, amely főként a citoszolban észlelhető.
Enzimindukció okozott barbiturát, alkohol, érzéstelenítők, görcsoldók, és hipoglikémiás (grizeofulvin, rifampicin, glutetimid), fenilbutazon és meprobamát. Az enzimek indukálása okozhatja a máj megemelkedését a gyógyszerterápia megkezdése után.
2. Fázis
A biotranszformáció, amelyhez a gyógyszerek vagy metabolitjaik ki vannak téve, a kis endogén molekulákkal való konjugációjukból áll. Az enzimek nem specifikusak a májra nézve, de magas koncentrációban találhatók benne.
Aktív közlekedés
Ez a rendszer a hepatocita epe pólusán helyezkedik el. A szállítás energiafogyasztással történik, és attól függ, hogy mennyire telített a szállított anyag.
Izommentesség epével vagy vizelettel. A gyógyszerek biotranszformációjának termékei epével vagy vizelettel ürülhetnek; Az izolálási módszert számos tényező határozza meg, amelyek közül néhányat még nem vizsgáltunk. A nagyon poláros anyagok, valamint a konjugáció után polárisabbvá váló metabolitok változatlan formában ürülnek az epével. A 200 kDa feletti molekulatömegű anyagok szintén ürülnek az epével. Minél kisebb az anyag molekulatömege, annál inkább ürül a vizelettel.
A citokróm P450 rendszere
Az endoplazmás hepatocita hálózatban elhelyezkedő P450 hemoprotein rendszer a kábítószerek metabolizmusát biztosítja; ugyanakkor toxikus metabolitok képződnek. A P450 rendszer legalább 50 izoenzimét azonosították, és kétségtelen, hogy még több ilyen. Mindegyik enzimet egy külön gén kódolja. Emberekben a gyógyszerek metabolizmusát három családból származó citokrómok biztosítják: P450-I, P450-II és P450-III. Mindegyik citokróm P450 molekulának egyedülálló helye van a szubsztrátnak, amely képes kötődni a gyógyszerek (de nem mindegyik). Minden citokróm képes több gyógyszer metabolizálására. Ebben az esetben az enzim katalitikus aktivitásában mutatkozó genetikai különbségek idioszinkráziát okozhatnak a gyógyszeren. Például a P450-I-D6 izoenzim abnormális expressziója a debrisoquin (antiarrhythmiás szer) metabolizmusának romlását mutatja. Ugyanazt az enzimrendszert a legtöbb béta-blokkoló és antipszichotikum metabolizálja. A debrisoquin metabolizmusának zavarát a citokróm P450-II-D6 mutáns génjeinek polimeráz láncreakcióval (PCR) való kimutatásával lehet meghatározni. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy reménykedjünk abban, hogy a jövőben lehetőség nyílik a kábítószerekre gyakorolt kóros reakciók előrejelzésére.
A P450-II-E1 izoenzim részt vesz a paracetamol metabolizmus elektrofil termékének kialakításában.
Az Isozyme P450-III-A részt vesz a ciklosporin, valamint más gyógyszerek, különösen az eritromicin, a szteroidok és a ketokonazol metabolizmusában. A P450-II-C izoenzim polimorfizmusa befolyásolja a mephenitoin, diazepam és sok más gyógyszer metabolizmusát.
[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],
Az enzimek és a gyógyszer kölcsönhatások indukciója
A citokróm P450 enzim enzim tartalmának növekedése az indukció eredményeképpen a toxikus metabolitok termelésének növekedéséhez vezet. Kiderült, hogy az expresszió a beültetett máj P450 enzim rendszert és annak fenobarbitál indukció a májsejtekben felhalmozott függetlenül azok pozícióját a acinus vagy állapot szinuszoidok.
Ha két hatóanyag versenyez az egyik kötőhelyen az enzimben, akkor a kevésbé affinitású gyógyszer metabolizmusa lelassul és időtartamát megnő.
Az etanol a P450-II-E1 szintézisét indukálja, ezáltal megnöveli a paracetamol toxicitását. A paracetamol toxicitása szintén növekszik az izoniazzal, ami szintén előidézi a P450-II-E1 szintézisét.
A rifampicin és a szteroidok a P450-III-A metabolizáló ciklosporint indukálják. Ez megmagyarázza a ciklosporin szintjének csökkenését a vérben, amikor ezeket a gyógyszereket kombinálják. A kötőhely izoenzim P450-III-versenyez a ciklosporin A, az FK506, eritromicin és ketokonazol, azonban amikor hozzárendelése ezeket a gyógyszereket a ciklosporin szintjét a vérben megnő.
Az omeprazol P450-IA-t indukál. Ez az izoenzim fontos szerepet játszik a procarcinogének, karcinogének és számos gyógyászati anyag biotranszformációjában. Az omeprazol szedése valószínűleg növeli a daganatok kialakulásának kockázatát.
A jövőben lehetővé válik a P450 profil azonosítása és azonosítani azokat a személyeket, akiknél a kóros mellékhatások magasak. A P450 profil módosításához szelektív inhibitorokat vagy induktorokat alkalmazhatunk.
Immun-hepatotoxicitás
A metabolit lehet haptén a májsejtek fehérjéi számára és immunveszteséget okozhat. A P450 rendszer enzimei részt vehetnek ebben a folyamatban. A hepatociták membránján számos P450 izoenzim van, amelyek indukciója specifikus antitestek kialakulását és a hepatocita károsodását okozhatja.
A halotán által okozott hepatitisben a májprotein mikroszómák antitestjei, amelyeket ez a gyógyszer károsít, a betegek szérumában észlelhetők.
A diuretikumokkal és a tienil-savval szemben idioszinkráziához kapcsolódik a máj- és vese-mikroszómákkal (anti-LKM II) kölcsönhatásban lévő autoantitestek megjelenése. Az antigén, amelyhez ezek az antitestek irányulnak, a P450-II-C családba tartozik, amely részt vesz a tienil-sav metabolizálásában.