Gyógyszer-metabolizmus a májban

1. fázis

A fő gyógyszermetabolizáló rendszer a hepatociták mikroszomális frakciójában található (a sima endoplazmatikus retikulumban). Magában foglalja a vegyes funkciójú monooxigenázokat, a citokróm C-reduktázt és a citokróm P450-et. A kofaktor a citoszolban redukált NADP. A gyógyszerek hidroxiláción vagy oxidáción mennek keresztül, ami fokozza polarizációjukat. Egy alternatív 1. fázisú reakció az etanol acetaldehiddé alakítása az alkohol-dehidrogenázok által, amelyek főként a citoszolban találhatók.

Az enzimindukciót barbiturátok, alkohol, érzéstelenítők, hipoglikémiás és görcsoldó szerek (grizeofulvin, rifampicin, glutetimid), fenilbutazon és meprobamát okozzák. Az enzimindukció a gyógyszeres terápia megkezdése után májmegnagyobbodást okozhat.

2. fázis

A biotranszformáció, amelyen a gyógyszerek vagy metabolitjaik keresztülmennek, kis endogén molekulákkal való konjugációból áll. Az ezt biztosító enzimek nem a májra jellemzőek, de nagy koncentrációban megtalálhatók benne.

Aktív transzport

Ez a rendszer a hepatocita epeúti pólusánál található. A szállítás energiafogyasztással történik, és a szállított anyaggal való telítettség mértékétől függ.

Kiválasztás epével vagy vizelettel. A gyógyszer biotranszformációjának termékei epével vagy vizelettel ürülhetnek ki; a kiválasztás módját számos tényező határozza meg, amelyek közül néhányat még nem vizsgáltak. A nagyon poláris anyagok, valamint a konjugáció után polárisabbá vált metabolitok változatlan formában ürülnek ki az epével. A 200 kDa-nál nagyobb molekulatömegű anyagok szintén epével ürülnek ki. Minél kisebb az anyag molekulatömege, annál nagyobb része ürül ki a vizelettel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Citokróm P450 rendszer

A hepatociták endoplazmatikus retikulumában található P450 hemoprotein rendszer metabolizálja a gyógyszereket, toxikus metabolitokat termelve. A P450 rendszer legalább 50 izoenzimjét azonosították, és kétségtelenül több van belőlük. Ezen enzimek mindegyikét külön gén kódolja. Emberben a gyógyszermetabolizmust három családba tartozó citokrómok biztosítják: P450-I, P450-II és P450-III. Minden citokróm P450 molekulának egyedi szubsztráthelye van, amely képes gyógyszerekhez kötődni (de nem mindegyikhez). Minden citokróm képes több gyógyszer metabolizálására. Az enzim katalitikus aktivitásának genetikai különbségei a gyógyszerrel szembeni idioszinkrázia kialakulását okozhatják. Például a P450-I I-D6 izoenzim rendellenes expressziója esetén a debrisokin (egy antiaritmiás gyógyszer) metabolizmusának romlása figyelhető meg. Ugyanez az enzimrendszer metabolizálja a legtöbb béta-blokkolót és neuroleptikumot. A debrisokin anyagcseréjének károsodása a mutáns citokróm P450-II-D6 gének régióinak polimeráz láncreakció (PCR) segítségével történő kimutatásával azonosítható, ami reményt kelt abban, hogy a jövőben lehetőség lesz a gyógyszerekre adott kóros reakciók előrejelzésére.

A P450-II-E1 izoenzim részt vesz a paracetamol anyagcseréjének elektrofil termékeinek képződésében.

A P450-III-A izoenzim részt vesz a ciklosporin, valamint más gyógyszerek, különösen az eritromicin, a szteroidok és a ketokonazol anyagcseréjében. A P450-II-C izoenzim polimorfizmusa befolyásolja a mefenitoin, a diazepam és számos más gyógyszer anyagcseréjét.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzim indukció és gyógyszerkölcsönhatások

Az indukció következtében a citokróm P450 enzimek tartalmának növekedése a toxikus metabolitok termelésének növekedéséhez vezet. Megállapították, hogy az átültetett májban a P450 enzimek expressziója és fenobarbitál általi indukciója a hepatocitákban megmarad, függetlenül azok acinusban elfoglalt helyétől vagy a sinusoidok állapotától.

Amikor két hatóanyag verseng ugyanazért a kötőhelyért egy enzimen, az alacsonyabb affinitású hatóanyag metabolizmusa lelassul, és hatásának időtartama meghosszabbodik.

Az etanol indukálja a P450-II-E1 szintézisét, és ezáltal növeli a paracetamol toxicitását. A paracetamol toxicitása az izoniaziddal történő kezelés során is fokozódik, amely szintén indukálja a P450-II-E1 szintézisét.

A rifampicin és a szteroidok indukálják a P450-III-A izoenzimet, amely metabolizálja a ciklosporint. Ez magyarázza a ciklosporin vérszintjének csökkenését, ha ezeket a gyógyszereket együttesen alkalmazzák. A ciklosporin, az FK506, az eritromicin és a ketokonazol versengenek a P450-III-A izoenzim kötőhelyéért, így ezeknek a gyógyszereknek a felírása esetén a ciklosporin vérszintje megemelkedik.

Az omeprazol indukálja a P450-IA izoenzimet. Ez az izoenzim fontos szerepet játszik a prokarcinogének, rákkeltő anyagok és számos gyógyszer biotranszformációjában. Lehetséges, hogy az omeprazol szedése növeli a daganatok kialakulásának kockázatát.

A jövőben lehetőség lesz meghatározni a P450 profilokat, és azonosítani azokat az egyéneket, akiknél nagy a kockázata a mellékhatásoknak. Szelektív inhibitorok vagy induktorok alkalmazhatók a P450 profil megváltoztatására.

Immun hepatotoxicitás

A metabolit a májsejtfehérjék hapténje lehet, és immunológiai károsodást okozhat bennük. A P450 rendszer enzimei részt vehetnek ebben a folyamatban. A májsejtek membránján számos P450 izoenzim található, amelyek indukciója specifikus antitestek képződéséhez és a májsejtek immunológiai károsodásához vezethet.

A halotán okozta hepatitisz esetén a gyógyszer által károsított máj mikroszomális fehérjék elleni antitesteket észlelik a betegek szérumában.

A diuretikumokra és a tienilsavra adott idioszinkráziát a máj- és vesemikroszómákkal kölcsönhatásba lépő autoantitestek (anti-LKM II) megjelenése kíséri. Az antigén, amelyre ezek az antitestek irányulnak, a P450-II-C családba tartozik, amely szintén részt vesz a tienilsav metabolizmusában.