Kromoszóma törés szindrómák

Az immunhiány és a kromoszómális instabilitás az ataxia-telangiektázia (AT) és a Nijmegen-töréses szindróma (NBS) markerei, amelyek a Bloom-szindrómával és a xeroderma pigmentosummal együtt a kromoszómális instabilitással járó szindrómák csoportjába tartoznak. Az AT és az NBS kialakulását okozó gének az ATM (Ataxia-Teleangiektázia Mutált) és az NBSl. Az ATM az azonos nevű kináz szintézisét, az NBSl pedig a nibrint kódolja. Mindkét fehérje részt vesz a kétszálú DNS-törések javításában és a sejtciklus szabályozásában. Az AT-ben és az NBS-ben szenvedő betegek sejtjei hasonló fenotípusúak, és fokozott sugárzásérzékenység, sejtciklus-hibák jellemzik őket, de a klinikai tünetek és az immunológiai rendellenességek jelentős különbségeket mutatnak, bár mindkét betegségre jellemző a rosszindulatú daganatok fokozott előfordulása, valamint a spontán kromoszómális instabilitás és a kromoszómális törések, amelyek főként a 7-es és 14-es kromoszómát érintik.

Ismert, hogy a sejtciklus 4 fázisra oszlik: mitózisra (M) és DNS-szintézisre (S), amelyeket két törés, a G1 és G2 választ el egymástól. A sejtciklus sorrendje a következő: G1-S-G2-M. Ionizáló sugárzásnak való kitettség után kétszálú DNS-törések következnek be. Ha a DNS-t javítják, a sejtciklus helyreáll, ha nem, a sejt apoptózissal elpusztul, vagy mutáns klón alakul ki. Normális esetben a sejtciklus két kritikus ponton blokkolható sugárzás hatására - a G1-ből S és/vagy G2-ből M fázisba való átmenetnél. Az AT és az NBS hatására a sejtciklus szabályozása a kritikus pontokon megszakad. Az ATM fehérje kritikus szerepet játszik a sejtciklus-szabályozó útvonalak aktiválásában, amelyek mind a G1, mind a G2 fázisban előfordulnak. Az NBS1 gén kódolja a nibrin fehérjét, amely az ATM-hez hasonlóan részt vesz a sejtciklus szabályozásában.

Normális esetben a kétszálú DNS-törések az immunglobulin gének és a T-sejt receptor V(D)J rekombinációja, a crossing over és a meiózis során következnek be. Az immunglobulin gének rekombinációjához hasonló folyamatok az agy neuronjainak érése során zajlanak le. Nyilvánvaló, hogy az NBS-ben és AT-ben szenvedő betegeknél számos klinikai és immunológiai manifesztáció, például az immunglobulinok szintézisének zavarai, a nemi szervek és az idegrendszer működésének zavarai, ezekben az esetekben DNS-reparációs hibákkal járnak.

A klasszikus AT fenotípus, a mikrokefália és az ATM-mutációk egy nagyon ritka kombinációját találták meg, ezt a szindrómát „AT-Fresno”-nak nevezték. Lényegében az AT-Fresno egy olyan fenotípus, amely az AT és a Nijmegen-szindróma közötti összefüggést tükrözi.