Krónikus hepatitis B: patogenezis

Maga a hepatitis B vírus nem citopatogén a hepatocitákkal szemben. A betegség kialakulása a vírusreplikáció fázisában bekövetkező változásoktól, az immunválasz jellegétől és súlyosságától, az autoimmun mechanizmusok súlyosságától, a máj kötőszövetének aktiválódásától és a lipidperoxidáció aktiválódási folyamataitól függ.

1. A hepatocitákban bekövetkező változások a vírusreplikáció fázisa során

Miután a hepatitis B vírus bejutott a véráramba, pre-Sl és S2 fehérjék segítségével behatol a hepatocitába, ahol a vírus replikációs fázisa zajlik le, azaz nagyszámú új vírusrészecske termelődik a hepatocitákban.

A vírusreplikációs fázis során a hepatociták változásokon mennek keresztül, egyes esetekben „mutáns hepatociták” jelennek meg, azaz mind a vírusos, mind a vírus által indukált neoantigének megjelennek a hepatociták felszínén.

Erre válaszul a szervezet immunválasza a hepatociták károsodásával alakul ki, ami meghatározza a krónikus hepatitisz formáját.

2. A szervezet immunválaszának jellege és súlyossága

A vírusos etiológiájú krónikus hepatitiszben immunreakciók alakulnak ki, amelyek expressziójának mértéke nagymértékben függ az immunválasz genetikai jellemzőitől, valamint a HLA-rendszer jellemzőitől; különösen a HLA-B8 jelenléte _hajlamosít egy kifejezettebb immunválaszra.

A hepatológiában régóta vitatott kérdés, hogy melyik a hepatocita membránján expresszált fő vírusantigén, és melyik szolgál célpontként a citotoxikus effektor T-limfociták számára. Bármelyik hepatitis B vírusantigén alkalmas lehet erre a szerepre. Hosszú ideig a HBsAg-t tekintették ilyen antigénnek.

Jelenleg a krónikus vírusos hepatitisz immunagressziójának fő célpontja a HBcAg, amelyre a T-limfocita citotoxicitás és az antitestfüggő sejtes citotoxicitás irányul. Emellett hatalmas szerepet játszik a második antigén, a HBeAg, amely valójában a HBcAg alkomponense.

A hepatocitákkal kapcsolatban kialakuló immunopatológiai reakció fő típusa a késleltetett típusú túlérzékenység (DTH) a HBeAg-vel, HBcAg-vel szemben.

A krónikus hepatitis egyik vagy másik változatának kialakulása a DTH súlyosságától, valamint a reakcióban részt vevő T-limfocita alpopulációk arányától függ.

A krónikus perzisztáló hepatitiszt (CPH) a szervezet gyenge immunválasza jellemzi a hepatitisz B vírus antigénjeire. CPH esetén a T-helperek funkciója némileg csökken, a T-szupresszorok funkciója megmarad, az immunociták alacsony szenzitizációja a vírusantigénekkel és a máj lipoproteinnel szemben, a T-killerek alulműködése, a természetes ölősejtek (NK) normális működése figyelhető meg. Ebben az esetben létrejönnek a feltételek a hepatitisz B vírus perzisztenciájához (antivirális antitestek elégtelen képződése), nincsenek kifejezett autoimmun folyamatok (alacsony és átmeneti szenzitizáció specifikus máj lipoproteinnel szemben, a T-szupresszorok megőrzött funkciója), nincs kifejezett citolízis szindróma (a T-killerek és az NK funkciója nem fokozódik).

Krónikus aktív hepatitis B (CAH) esetén a T-szupresszorok funkciójának csökkenése, a T-limfociták vírusantigének és májspecifikus lipoproteinnek való fokozott szenzitizációja, az ellenük termelődő antitestek fokozott termelése, valamint a T-killerek és az NK-sejtek funkciójának fokozódása figyelhető meg. Ezek a körülmények megteremtik a feltételeket az aktív immun-gyulladásos folyamat kialakulásához a májban, a kifejezett citolízis szindrómához. Magas aktivitású CAH esetén az immunválasz feszült, az RHT nagyon kifejezett, és a májszövet jelentős nekrózisa alakul ki.

Ebben az esetben kifejezett makrofágsejtes reakció figyelhető meg, amelynek célja a nekrotikus hepatociták fokozott felszívódása. A vírus teljes eliminációja azonban nem következik be.

Nagy aktivitású CAH esetén kiterjedt immunkomplex reakciók is kialakulnak: vaszkulitisz (venulitisz, kapillaritisz, arteriolitisz, arteritisz). Ezek a vaszkulitiszek különböző szervekben és szövetekben alakulnak ki a hepatitis B vírus extrahepatikus replikációja és az immunkomplexek erek károsodása miatt. Ezen reakciók tükrében alakul ki CAH esetén ízületi gyulladás, polimiozitisz, Sjögren-szindróma, szívizomgyulladás és fibrotizáló alveolitisz.

Így a CAH-B esetében a kóros immunválasz a hepatociták károsodását okozza (kifejezett citolízis szindróma), HBV-mutációhoz vezet (azaz egy olyan mutáns vírus megjelenéséhez, amely nem eliminálható, és ezért támogatja a hepatociták pusztulását), valamint immunkomplex patológia kialakulásához, ami a CAH-B extrahepatikus manifesztációit okozza.

3. Az autoimmun mechanizmusok expressziója

Az autoimmun reakciók a krónikus autoimmun hepatitiszben rendelkeznek a legnagyobb kóros jelentőséggel, de a krónikus vírusos hepatitis B-ben is jelentős szerepet játszanak.

Az autoimmun mechanizmusok kialakulásának kiváltó oka a T-szupresszor funkció hiánya, amely lehet veleszületett (gyakoribb) vagy szerzett hiba. A T-szupresszor aktivitás hiánya különösen gyakori a HIABg esetében.

A CAH-B esetében a legfontosabb az autoimmun reakciók kialakulása a májspecifikus lipoproteinnel (LSP) és a májmembrán antigénekkel szemben. A májspecifikus lipoproteint először Meyer és Buschenfeld izolálta 1971-ben.

Az LSP egy heterogén anyag, amely hepatocita membránokból származik, és 7-8 antigén determinánst tartalmaz, amelyek közül néhány májspecifikus, mások nem specifikusak. Normális esetben az LSP nem hozzáférhető a limfociták számára, de a citolízis során válik hozzáférhetővé. Az LSP elleni antitestek autoimmun reakciót váltanak ki, ami a hepatociták antitest-függő sejtes citolízisének kialakulásához vezet.

Krónikus vírusos májbetegségekben az LSP-re való szenzibilizáció gyakorisága 48-97% között van.

Más antitestek (antinukleáris, simaizom, mitokondriális) ritkábban fordulnak elő a CAH-B-ben; ezek jelentős szerepet játszanak az autoimmun jellegű CAH-ban.

Így a CAH-B-ben a vírusantigénekre szenzibilizált T-limfociták idegenként érzékelik a vírus által specifikus antigén LSP-determinánsokkal módosított hepatocitákat. A hepatociták immun T-sejtes citolízise mellett kialakul az LSP-re való autoszenzitizáció, amely fenntartja a gyulladásos folyamatot a májban.

4. A kötőszövet aktiválódása a májban

Krónikus hepatitisz esetén a máj kötőszövete aktiválódik. Az aktiváció oka nem tisztázott, de feltételezik, hogy a hepatociták, a máj parenchyma elhalása okozza.

Az aktivált kötőszövet káros hatással van az ép hepatocitákra, ami hozzájárul a fokozatos nekrózis kialakulásához és az aktív hepatitisz önprogressziójához.

5. A lipidperoxidációs folyamatok aktiválása

A lipidperoxidáció (LPO) jelentősen aktiválódik krónikus hepatitis B-ben, különösen krónikus autoimmun hepatitisben.

Az LPO aktiválásának eredményeként szabad gyökök és peroxidok képződnek, amelyek serkentik a fibrózis kialakulásának folyamatait a májban és elősegítik a hepatociták citolízisét.

A krónikus hepatitis B extrahepatikus manifesztációinak patogenezise a következő:

• a hepatitis B vírus replikációja nemcsak a hepatocitákban, hanem a perifériás mononukleáris sejtekben, a hasnyálmirigy sejtjeiben, az endotéliumban, a leukocitákban és más szövetekben is;
• különböző lokalizációk mikrotrombózisa, amely az immunkomplexek keringésének eredményeként alakul ki;
• A HBsAg-anti-HBs immunkomplex elsődleges fontosságú, mivel ez a legnagyobb. A HBeAg-anti-HBe immunkomplex és mások kisebb méretűek, ezért kevésbé káros hatásúak;
• a HBV közvetlen gátló hatása egyes szervek és rendszerek működésére.

A kronizálás mechanizmusai

A progresszió a májban folyamatban lévő vírusreplikációtól és a beteg állapotától (különösen az immunrendszertől) függ. A vírusnak nincs közvetlen citopatogén hatása, a fertőzött hepatociták lízisét a gazdaszervezet immunválasza határozza meg. A vírus perzisztenciája egy specifikus T-sejtes defektusnak tudható be, amely megakadályozza a HBV-antigének felismerését.

A krónikus hepatitiszben szenvedő betegeknél a sejtek által közvetített immunválasz nem megfelelő a vírussal szemben. Ha a válasz túl gyenge, a májkárosodás csekély vagy semmilyen, és a vírus a normális májműködés ellenére is tovább szaporodik. Az ilyen betegek általában egészséges hordozók. Jelentős mennyiségű HBsAg van a májukban hepatocelluláris nekrózis nélkül. A kifejezettebb sejtközvetített immunválaszban szenvedő betegeknél hepatocelluláris nekrózis alakul ki, de a válasz nem elegendő a vírus eliminálásához, ami krónikus hepatitiszt eredményez.

A humorális és sejtes immunitás károsodása tehát meghatározza a hepatitis B kimenetelét. Amikor a folyamatban lévő vírusreplikáció hátterében hiba áll fenn, krónikus hordozói állapot alakul ki krónikus hepatitisszel vagy anélkül. Ez különösen fontos leukémiás, veseelégtelenségben szenvedő vagy szervátültetésen átesett betegek, valamint immunszuppresszív terápiában részesülő betegek, AIDS-es homoszexuálisok és újszülöttek esetében.

A vírussal fertőzött májsejtek lizálásának sikertelenségét különböző mechanizmusok magyarázzák. Ennek oka lehet a fokozott szupresszor (szabályozó) T-sejt funkció, a citotoxikus (ölő) limfociták hibája vagy a blokkoló antitestek jelenléte a sejtmembránon. Újszülötteknél a fertőzést az anyai intrauterin anti-HBc okozhatja, amelyet méhen belül nyernek, és amely blokkolja a vírus nukleáris antigénjének expresszióját a májsejtek membránján.

Egyes, felnőttkorban krónikus hepatitis B-t kapó betegeknél csökkent az interferonok (IFN) termelésének képessége, ami megzavarja a HLA I. osztályú antigének expresszióját a májsejtek membránján.

Az IFN-α hiányát azonban nem bizonyították. A májsejtek membránján található virális antigén lehet HBc, HBe vagy HBs.

Citokin-érintettség is lehetséges. Az IFN-α, az interleukin-1 (IL-1) és a tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) lokálisan termelődik a májban aktív HBV-fertőzés során. Ez azonban egyszerűen a gyulladás nem specifikus tünete lehet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]