Krónikus hepatitis C: kezelés

A krónikus hepatitis C kezelése hosszú távú és komplex kezelést igényel. Sajnos azonban a kezelés nem tekinthető kielégítőnek. A betegek 50%-ánál a kezelés során a szérum transzamináz aktivitás normalizálódása figyelhető meg; ugyanakkor 50%-uknál később súlyosbodások jelentkeznek, így stabil hatás csak a betegek 25%-ánál érhető el. Ha a szérum HCV-RNS szintjét használják a monitorozáshoz, a krónikus hepatitis C kezelés hatékonysága alacsonyabb lesz.

Az eredményeket az ALT aktivitásának dinamikájának meghatározásával lehet értékelni. Sajnos ez a mutató nem tükrözi pontosan a krónikus hepatitis C kezelésének hatását. A HCV-RNS dinamikájának meghatározása nagy jelentőséggel bír. A kezelés előtti májbiopszia lehetővé teszi a diagnózis megerősítését. A krónikus hepatitis C kezelését nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél a májbiopszia minimális károsodást mutat, és a HCV-RNS hiányzik a PCR-vizsgálatban. Májcirrózisban szenvedő betegeknél a kezeléssel javulás valószínűsége rendkívül alacsony.

A krónikus hepatitis C kezelésére szolgáló betegek kiválasztása nagyon összetett, és számos tényező figyelembevételét igényli. A beteggel kapcsolatos kedvező tényezők közé tartozik a női nem, az elhízás hiánya és a normális szérum GGT-aktivitás, a fertőzés rövid időtartama és a cirrózis szövettani jeleinek hiánya. A vírussal kapcsolatos kedvező tényezők közé tartozik az alacsony virémia, a II-es vagy III-as genotípus és a víruspopuláció homogenitása.

Az 1b genotípussal összefüggő nem kielégítő eredményeket az N55A gén mutációinak tulajdonítják.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Krónikus hepatitis C gyógyszeres kezelése

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

A krónikus hepatitis C interferon-a-val történő kezelésének elfogadott rendje heti 3 alkalommal 6 hónapon keresztül történő 3 millió NE injekció beadását jelenti. Még mindig nem világos, hogy az eredmények javíthatók-e a kezelési rend megváltoztatásával, például az adag vagy a kezelés időtartamának növelésével. Egy kontrollált vizsgálatban krónikus non-A, non-B hepatitisben szenvedő betegek kezdeti interferon-kúrát kaptak heti 3 alkalommal 6 hónapon keresztül, 3 millió NE dózisban. 3 csoportra osztották őket: az első csoportban a terápiát további 6 hónapig folytatták, a másodikban 12 hónapig alacsonyabb dózisban alkalmazták a gyógyszert, a harmadikban pedig placebót írtak fel. A megfigyelést 19-42 hónapig végezték. A 12 hónapon keresztül heti 3 alkalommal 3 millió NE-t kapó betegek jelentős részénél az ALT-aktivitás normalizálódott, a szérum HCV-RNS-negatívvá vált, és a szövettani kép javult.

A krónikus hepatitis C vírusellenes kezelésének jótékony hatásával összefüggő tényezők

Pácienssel kapcsolatos tényezők

• 45 év alatti életkor
• Női nem
• 5 éve nincs elhízás
• A fertőzés kevesebb mint egy éve tart.
• Nincs HBV-társfertőzés
• Immunszuppresszió hiánya
• Az alkoholizmus hiánya
• Az ALT aktivitásának mérsékelt növekedése
• Normális GGT aktivitás
• Májbiopszia: a folyamat alacsony aktivitása
• Cirrózis hiánya

A vírussal összefüggő tényezők

• Alacsony szérum HCV-RNS szint
• II. vagy III. genotípus
• A víruspopuláció homogenitása
• Alacsony vasszint a májban

Háromféle kezelési mód krónikus hepatitis C kezelésére IFN-α-val (kezdő adag 3 millió NE hetente 3 alkalommal 6 hónapon keresztül)

Kezelési taktika	Az ALT normalizálódása, %	A szövettani vizsgálat javulása, %	HCV-RNS eltűnés, %
További 6 hónapos kezelés a kezdőadaggal	22.3	69	65
1 millió NE hetente 3 alkalommal 12 hónapon keresztül	9.9	47	27
A kezelés befejezése	9.1	38 éves	31

Egy másik vizsgálatban a terápia 28 hétről 52 hétre történő meghosszabbítása a tartós javulást mutató betegek arányát 33,3-ról 53,5%-ra növelte. A betegek 38%-a azonban rezisztens volt a krónikus hepatitis C interferonnal történő hosszan tartó kezelésére. A kezelés 60 hétre történő meghosszabbítása szintén növelte a tartós hatást mutató betegek arányát. A krónikus hepatitis C hosszú távú kezelése javallt azoknak a betegeknek, akiknél a kezelést megelőző időszakban magas volt a virémia.

Egy Olaszországban végzett randomizált vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy stabil hatást gyakrabban figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiket IFN-nel kezeltek, heti háromszor 6 millió egységben, 6 hónapon keresztül, majd az adagot az ALT aktivitásától függően módosították, és a kezelést legfeljebb 12 hónapig folytatták. A betegek közel felénél az ALT aktivitás stabil normalizálódása, a HCV-RNS eltűnése a szérumból, valamint a máj szövettani képének javulása volt megfigyelhető. A betegeket azonban viszonylag fiatal kor, rövid HCV-fertőzés időtartama és alacsony májzsugorodási előfordulás jellemezte. Az elért jó eredmények nem tükrözik az összképet.

Az interferon leghatékonyabb dózisát és a kúra időtartamát még nem határozták meg véglegesen. Egy 20 randomizált vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a legjobb hatékonyság/kockázat arányt heti 3 alkalommal 3 millió NE dózissal és legalább 12 hónapos kúraidőtartammal érték el; a stabil kezelési hatás 1 évig fennmaradt. Ha 2 hónapon belül nem tapasztalható javulás, a kezelést nem szabad folytatni. Az adagok növelésével némileg javuló eredmények érhetők el.

^{Az 5 millió U/ m2} dózist 12 hónapon keresztül kapó gyermekeknél az esetek 43%-ában az ALT-aktivitás tartós normalizálódása és a HCV-RNS eltűnése érhető el.

A krónikus hepatitis C és cirrózis esetén a májfunkció javulásával a hepatocelluláris karcinóma előfordulása csökken.

A pajzsmirigy mikroszóma elleni antitestek jelenléte az interferon-terápia megkezdése előtt kockázati tényező a pajzsmirigy-diszfunkció későbbi kialakulásában. Pajzsmirigy-ellenes antitestek hiányában a pajzsmirigy-diszfunkció kialakulásának kockázata jelentősen alacsonyabb.

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, anti-LKM-pozitív betegeknél a krónikus hepatitis C interferonnal történő kezelése során fokozódik a májat érintő mellékhatások kialakulásának kockázata. Ez a kockázat azonban minimális a várt hatáshoz képest. Azonban ilyen betegeknél a májfunkció gondos monitorozása szükséges.

A krónikus hepatitis C kezelése nehéznek tűnik azoknál a betegeknél, akiknél az interferon-kezelés után súlyosbodás jelentkezett, vagy nem tapasztaltak hatást. Egyes betegeknél javulás érhető el az interferon adagjának heti 3-szor 6 millió egységre történő emelésével. Másoknál az interferonnal és ribavirinnel kombinált terápiát kell mérlegelni. Sok esetben elegendő a pszichológiai támogatás és a rendszeres ellenőrzés.

Interferon és ribavirin kombinációja

A ribavirin egy guanozin analóg, amely széles spektrumú aktivitást mutat az RNS- és DNS-tartalmú vírusok, köztük a flavivírusok családja ellen. Krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél átmenetileg csökkenti az ALT-aktivitást, de csekély hatással van a HCV-RNS-szintre, amely emelkedhet.

A további IFN-kezelés rendjének megváltoztatása a kezdetétől számított 2 hónap elteltével (hetente 3-szor 3 millió NE) az ALT aktivitásától függően

ALT-aktivitás	Kezelési taktika
Normál	3 millió NE dózisban folytatva
Részleges csökkentés	6 millió darabra növelve
Nem csökken	A kezelés befejezése

A ribavirin előnye, hogy szájon át adható; a mellékhatások minimálisak, beleértve az enyhe hasi diszkomfortot, a hemolízist (a szérum hemoglobin- és bilirubinszintjét a krónikus hepatitis C kezelése során ellenőrizni kell), és a hiperurikémia. A hemolízis fokozott vaslerakódáshoz vezethet a májban.

Tanulmányok szerint a ribavirin interferonnal kombinálva történő alkalmazása fokozza a vírusellenes hatást, különösen azoknál a betegeknél, akiknél az interferon önmagában nem sikerült stabil hatást elérni. A ribavirint napi 1000-1200 mg-os dózisban, két részletben írják fel. Az interferon dózisa 3 millió NE hetente háromszor. Mindkét gyógyszert 24 hétig írják fel. A krónikus hepatitis C kezelését az ALT-aktivitás csökkenése, a betegek 40%-ánál a HCV-RNS tartós eltűnése, valamint a gyulladásos és nekrotikus folyamat aktivitásának csökkenése kíséri a májbiopszia adatai szerint. Ezen gyógyszerek kombinációja hatékonynak bizonyult a cirrózis nélküli betegek interferon-kezelése utáni relapszusokban is. Az interferonnal önmagában, a ribavirinnel önmagában és kombinációjukkal végzett kezelés eredményeinek összehasonlítása azt mutatja, hogy a ribavirin átmeneti hatást fejt ki, míg gyógyszerek kombinációjának felírásakor gyakrabban érhető el teljes és tartós hatás, mint az interferon önmagában történő alkalmazásával. Egy másik vizsgálatban a krónikus hepatitis C 6 hónapos interferonnal és ribavirinnel történő kezelése a betegek 78%-ánál a szérum transzamináz aktivitás normalizálódásához vezetett, ami a kezelés után 5 hónapig is fennállt. Interferonnal önmagában kezelve a transzamináz aktivitás normalizálódása 33%-nál valósult meg, míg a ribavirin monoterápia mellett a transzamináz aktivitás nem normalizálódott.

Az említett vizsgálatokat kis számú betegen végezték. Jelenleg többközpontú vizsgálatokat szerveznek, amelyekbe bevonják azokat a betegeket, akik először kapnak interferont, azokat a betegeket, akiknél az interferon hatástalan volt, és azokat a betegeket, akiknél az interferon-kezelés után exacerbáció alakult ki. Még nem tisztázott, hogy az interferon és a ribavirin drága kombinációja hatékony-e a krónikus hepatitis C kezelésében, és hogy jobb-e a jelenleg elérhető szerekhez képest.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Urzodeoxikólsav

Az ursodeoxikólsav javíthatja a májfunkciót krónikus hepatitiszben szenvedő betegeknél. Hatása különösen kedvező az "epeúti" komponens tekintetében: csökken a szérum transzaminázok és a GGT aktivitása, a duktuláris metaplázia mértéke, az epevezeték-károsodás és a citoszkeletális változások.

Az ursodeoxikólsav interferonterápiához történő hozzáadása jelentősen megnöveli azt az időszakot, amely alatt az ALT-aktivitás a normál tartományon belül marad. Ez azonban nem vezet a HCV-RNS eltűnéséhez a vérből, és nem javítja a máj szövettani képét.

A vas eltávolítása a májból

Krónikus hepatitis C esetén, melynek kezelése interferonnal hatékonynak bizonyult, a májban a vas koncentrációja alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak erre a kezelésre. A megnövekedett vastartalom befolyásolhatja az oxidatív folyamatok állapotát, és sebezhetővé teheti a sejtet. A vas eltávolítására irányuló vérvétel interferon adagolással kombinálva növelheti a kezelés hatékonyságát (amint azt az ALT aktivitása és a szérum HCV-RNS szintje alapján megítélhetjük), és csökkentheti a súlyosbodások valószínűségét.

Új vírusellenes szerek

Az új vírusellenes szerek és vakcinák fejlesztését akadályozta, hogy nem sikerült megfelelő sejtkultúrát létrehozni a HCV számára. A HCV molekuláris biológiájának ismerete azonban a vírus bizonyos régióihoz kapcsolódó specifikus funkciók azonosításához vezetett. Ezek közé tartozik egy feltételezett riboszomális belépési hely az 5' nem kódoló régióban, a proteáz és helikáz aktivitás helyei az NS3 régióban, valamint egy NS5-höz kapcsolódó RNS-függő RNS-polimeráz. Amint elérhetővé válnak ezeknek a funkcióknak a vizsgálatára szolgáló technikák, lehetővé válik az új vegyületek specifikus gátló aktivitásának vizsgálata is.