A lymphohistiocytosis kezelése

Az esetek túlnyomó többségében a betegség halálos kimenetelű. Az egyik első, a hemofagocitás limfohisztiocitózissal foglalkozó áttekintés szerint a betegség tüneteinek megjelenésétől számított medián túlélés körülbelül 6-8 hét volt. A modern kemo- és immunszuppresszív terápiás protokollok, valamint a csontvelő-áttét (BMT/HSCT) bevezetése előtt a medián túlélés 2-3 hónap volt.

G. Janka 1983-as irodalmi áttekintésében bemutatott adatai szerint 101 betegből 40 halt meg a betegség első hónapjában, további 20 a második hónapban, a betegeknek csak 12%-a élt több mint hat hónapot, és csak 3 gyermek élte túl.

A hemofagocitás limfohisztiocitózis első igazi terápiás sikere az epipodofillotoxin VP16-213 (VP-16) alkalmazása volt két gyermeknél, amely lehetővé tette a teljes remisszió elérését (1980). Később azonban mindkét gyermeknél relapszus alakult ki központi idegrendszeri károsodással, ami a diagnózis felállítása után 6 hónappal, illetve 2 évvel halállal végződött. Mivel a VP-16 nem hatol át a vér-agy gáton, A. Fischer és munkatársai 1985-ben négy gyermek kombinált kezelését végezték VP-16-tal, szteroidokkal és intrathekális metotrexáttal kombinálva, vagy koponya besugárzással. Mind a négy gyermek remisszióban volt a publikáció időpontjában, 13-27 hónapos követéssel.

Az epipodofillotoxin-származékok nagy dózisainak alkalmazása a másodlagos daganatok kialakulásának lehetősége miatt vita tárgyát képezi, de a szakirodalomban a mai napig csak egyetlen beszámoló található a mielodiszpláziás szindróma (MDS) kialakulásáról egy primer hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő gyermeknél, aki összesen 6,9 g/m2 etopozidot kapott intravénásan és 13,6 g/m2 orálisan, valamint 3,4 g/m2 ^tenipozidot. Ezenkívül a hemofagocitás limfohisztiocitózisból eredő halálozás kockázata sokkal nagyobb, mint a másodlagos daganat kialakulásának lehetősége a jövőben, ezért az etopozid továbbra is a limfohisztiocitózis kezelésének alapvető gyógyszere.

1993-ban J. L. Stephan beszámolt az immunszuppresszív gyógyszerek, az angiotenzin-hiányos globulin (ATG) és a ciklosporin A sikeres alkalmazásáról primer limfohisztiocitózisban szenvedő betegeknél. A 6 ATG-t és ciklosporin A-t kapó gyermek közül 5-nél remissziót értek el, egy beteg súlyos, progresszív központi idegrendszeri károsodásban halt meg. A kezelési protokollok további javulását az immunszuppresszív gyógyszerek – a ciklosporin A és az ATG, beleértve az utóbbit is – bevonása eredményezte a transzplantáció előtti kondicionáló kezelés egyik összetevőjeként (a buszulfán és a ciklofoszfamid mellett).

Meg kell jegyezni, hogy a kombinált immunszuppresszív terápia alkalmazásával a klinikai remisszió elérésének nagy valószínűsége ellenére a betegség egyéni klinikai vagy biológiai jelei mindig fennállnak (hepato- vagy splenomegalia, vérszegénység, hipertrigliceridémia, az NK-sejtek csökkent aktivitása, az aktivált limfociták szintjének emelkedése a vérben stb.), ami nem teszi lehetővé, hogy a hemofagocitás limfohisztiocitózis teljes, hanem csak részleges remissziójáról beszéljünk. Az egyetlen radikális kezelési módszer az allogén donorból történő csontvelő-transzplantáció.

Jelenleg két terápiás lehetőséget javasolnak a primer hemofagocitás limfohisztiocitózis remissziójának indukciójára: a HLH-94 protokollt, amely magában foglalja az etopozidot, dexametazont, ciklosporin A-t és intrathekális metotrexátot, vagy az 1997-ben N. Oabado (a párizsi Necker Kórház) által javasolt protokollt (az ESID/EBMT Munkacsoport által ajánlott protokoll), amely magában foglalja a metilprednizolont, ciklosporin A-t, ATG-t, valamint intrathekális metotrexátot és depomedrolt. Mindkét protokoll kötelezővé teszi a későbbi allogén csontvelő-átültetést/hisztokémiai transzplantációt (BMT/HSCT) egy rokon, kompatibilis vagy alternatív - inkompatibilis rokon vagy kompatibilis nem rokon - donortól.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker – Enfants Halades), 1997

A diagnózis óta:

1. Metilprednizolon:

• 1. nap -» 2. nap: 5 mg/kg/nap 2 alkalommal (48 óra);
• 3. naptól 4. napig: 3 mg/kg/nap (48 óra);
• 4. nap: 2 mg/kg/nap,
• majd fokozatos csökkentése a leállításig, ha a betegség kontrollálható (1 hónapon belül).

2. ATG nyúl:

• 10 mg/ttkg/nap naponta 5 napig;
• intravénás infúzióként 6-8 óra alatt (50 ml 5%-os glükóz 25 mg ATG-ként), az 1. napon kezdődően.

3. Ciklosporin A:

• az ATG kezdete után 48-72 órával jelentkezik;
• 3 mg/kg/nap folyamatos intravénás infúzióban, amíg a ciklosporinémia szintje el nem éri a 200 ng/ml-t; lehetőség szerint szájon át történő kezelés.

4. Intrathekális MTX:

Adagok: Kor:

6 mg / 0-1 év

8 mg / 1-2 év

10 mg / 2-3 év

12 mg / 3 év

+ 20 mg Depomedrol vagy dexa a megfelelő adagolásban

4. Intrathecalis terápiás kezelés:

• amikor a központi idegrendszer érintett:
  • Hetente kétszer 2 héten keresztül
  • Hetente 1 alkalommal 1 héten keresztül
  • Ezután a válaszreakciótól függően igazítsa az adagot: általában hetente egyszer a HSCT-ig;
• központi idegrendszeri érintettség hiányában:
  • 6 hetente egyszer, a HSCT-ig
  • Az intrathecalis terápiát le kell állítani, ha a közeljövőben nem terveznek HSCT-t.
  • Legfeljebb 8 IT injekció.

2002-ben a Hisztiocitás Betegségek Tanulmányozásáért Nemzetközi Társaság összefoglalta a protokoll eredményeit. A 113 elemzett beteg közül 88-nál a terápia hatékonynak bizonyult: a betegek túlélték a HSCT-t, vagy az utolsó megfigyelés időpontjában remisszióban maradtak. Lenyűgöző adatokat publikáltak 2006-ban Chardin M és munkatársai (egy A. Fischer vezette francia kutatócsoport a Necker-Enfants Malades kórházból) 48 HLH-s beteg HSCT-jének eredményeinek elemzéséről, mind rokon, mind alternatív donoroktól, akiket az ő központjukban végeztek. Az össztúlélés 58,5% volt (medián követési idő 5,8 év, maximális követési idő 20 év). A szerzők szerint a betegség aktív fázisában lévő betegek, akik haploidentikus donortól kapnak HSCT-t, rosszabb prognózissal rendelkeznek, mivel ezekben az állapotokban a HLH a transzplantátum kilökődésének magasabb gyakoriságával jár. Tizenkét beteg kapott 2 transzplantációt kilökődés (n = 7) vagy másodlagos graftveszteség miatt, ami HLH relapszushoz vezetett (n < 5). Stabil remissziót értek el minden olyan betegnél, akinél a donor kimérizmus >20% volt (leukociták alapján). Korábban azt is többször hangsúlyozták, hogy HLH-ban szenvedő betegek esetében (ellentétben a HSCT legtöbb más indikációjával) a kevert kimérizmus elegendő a remisszió fenntartásához és a limfocita/makrofág aktivációs szindróma kiújulásának megelőzéséhez. Ami a HSCT utáni késői hatásokat illeti, a 28 túlélő beteg közül csak 2-nek (7%) voltak enyhe neurológiai rendellenességei. Ez a tanulmány megerősíti az orvosok véleményét, miszerint a HSCT jelenleg az egyetlen radikális módszer a HLH-terápiára, függetlenül az „ideális”, azaz HLA-kompatibilis rokon donor jelenlététől vagy hiányától.