A lymphohistiocytosis diagnózisa

A limfohisztiocitózis legfontosabb laboratóriumi jellemzői a következők: a perifériás vérkép változásai, néhány biokémiai paraméter változásai és a cerebrospinális folyadék mérsékelt pleocitózisa limfocita-monocita jellegű. Leggyakrabban vérszegénységet és trombocitopéniát észlelnek. Az anémia általában normocitás, elégtelen retikulocitózissal, amelyet a vörösvértestek intramedulláris pusztulása és a TNF gátló hatása okoz. A trombocitopénia diagnosztikailag jelentősebb elem, amely lehetővé teszi a szindróma aktivitásának mértékének és a kezelés aktivitásának felmérését. A leukociták száma változhat, de leggyakrabban 1000/μl-nél kisebb neutrofilszinttel rendelkező leukopéniát észlelnek; a leukocita-képletben gyakran kimutathatók hiperbazofil citoplazmájú atipikus limfociták.

A perifériás vér citopéniája általában nem jár együtt a csontvelő hipocellularitásával vagy diszpláziájával. Épp ellenkezőleg, a csontvelő gazdag sejtes elemekben, kivéve a betegség késői stádiumait. G. Janka szerint a 65 beteg 2/3-ánál nem mutatkoznak változások a csontvelőben, vagy specifikus változások az érés és a hipocellularitás zavara nélkül. A hemofagocitózis jelensége nem minden betegnél észlelhető, és gyakran csak a csontvelő és más érintett szervek ismételt vizsgálata teszi lehetővé a hemofagocita sejtek kimutatását.

A vér biokémiai összetételében bekövetkező változások változatosabbak. Ezek közül a dominánsak a lipidanyagcsere és a májfunkció zavarait jellemző mutatók. Így a betegek 90-100%-ánál kimutatott lipidanyagcsere-zavarokat a trigliceridszint emelkedése, a IV. vagy V. típusú nagyon alacsony sűrűségű prelipoproteinek frakciójának növekedése és a nagy sűrűségű lipoproteinek csökkenése okozza, ami valószínűleg a lipoprotein lipáz TMF-szintézisének elnyomásával jár, amely a trigliceridek lipidhidrolízisének megvalósításához szükséges. A megnövekedett trigliceridszint a betegség aktivitásának megbízható kritériuma.

A hipertranszaminémia (a normálérték 5-10-szerese) és a hiperbilirubinémia (akár 20-szorosa) gyakorisága a gyermekek 30-90%-ánál észlelhető, melyek a betegség előrehaladtával egyre nőnek. Gyakran előfordulnak a különféle gyulladásos folyamatokra jellemző elváltozások, mint például a megnövekedett ferritin- és laktát-dehidrogenáz (LDH) szint, a hiponatrémia és a hipoproteinémia/hipoalbuminémia.

A hemosztázis rendszer paraméterei közül diagnosztikailag jelentős a fibrinogén szint csökkenése, amelyet a gyermekek 74-83%-ánál a betegség korai szakaszában észlelnek. A hipofibrinogenémia feltehetően a makrofágok által termelt plazmagén aktivátorok fokozott termelésével jár. Ugyanakkor a koagulogram paramétereiben olyan eltéréseket, amelyek DIC-szindrómára vagy a protrombin komplex faktorok hiányára utalhatnak, általában nem észlelnek. A hemofagocitás limfohisztiocitózisban a vérzéses szindrómát trombocitopénia és hipofibrinogenémia okozza.

Az immunológiai rendellenességeket a sejtes citotoxicitás aktivitásának csökkenése jelenti, elsősorban az NK-sejtek aktivitásának csökkenése miatt. Remisszió idején működésük részben normalizálódhat, de csak a csontvelő-transzplantáció (BMT) után áll helyre teljesen. A betegség aktív fázisában a vérben megnövekedett számú aktivált limfocitát (CD25+HLA-DR+) és citokint (IFNy, TNF, oldható receptorok IL-2, 1L-J, C-6) határoznak meg.

Patomorfológiai változások

A limfohisztiocitózis morfológiai szubsztrátja a diffúz limfohisztiocitás infiltráció hemofagocitózissal, főként a csontvelőben, a lépben, a nyirokcsomókban, a központi idegrendszerben, a májban és a csecsemőmirigyben.

A hisztiociták érett közönséges makrofágok markereit hordozzák, és nem mutatnak malignitásra vagy fokozott mitotikus aktivitásra utaló citológiai jeleket. A hemofagocitózis a hemofagocitás limfohisztiocitózis fő, de nem specifikus patomorfológiai jele. A betegek 30-50%-ánál a hisztopatológiai vizsgálat nehézkes a betegség korai szakaszában a hemofagocitózis hiánya vagy a terápia hatására történő eltűnése miatt. Egyes szerzők a limfohisztiocitás infiltráció mértékét és a hemofagocitózis jelenlétét a beteg életkorával és a betegség időtartamával társítják.

Általános szabály, hogy a citopénia és a splenomegalia jelenléte miatt, amelyek a hemofagocitás limfohisztiocitózis kötelező jelei, a csontvelőt időben megvizsgálják. A csontvelő kezdeti vizsgálata során a hemofagocitózist csak a betegek 30-50%-ánál észlelik. A trepanobiopszia kötelező a csontvelő-punkció negatív eredménye esetén, de diagnosztikai lehetőségei is korlátozottak. A betegség „előrehaladott” stádiumaiban a csontvelő sejttartalma észrevehetően csökken, ami tévesen aregeneratív vérbetegségek javára vagy a kemoterápia mellékhatásának tekinthető.

A hemofagocitózist a nyirokcsomókban is ritkán észlelik, kivéve a betegség előrehaladott stádiumait. A máj morfológiai vizsgálatának diagnosztikai lehetőségei meglehetősen korlátozottak: a hemofagocitózist ritkán észlelik, a Kupffer-sejtek proliferációja mérsékelt, de az általános szövettani kép, amely a krónikus perzisztáló hepatitiszre emlékeztet, a betegség egyéb megnyilvánulásainak jelenlétében fontos további kritériumává válhat a hemofagocitás limfohisztiocitózis kimutatására. A hemofagocitás aktivitást szinte mindig kimutatják a lépben, de technikai nehézségek miatt a lépbiopsziát rendkívül ritkán végzik.

Meglehetősen élénk és gyakori neurológiai tünetekkel, morfológiai alapját általában az agyhártyák és az agyállomány limfohisztiocitás beszűrődése jelenti. Önmagában semmilyen specifikus tünetet nem mutat. A hemofagocitózis nem mindig kifejezett; különösen súlyos esetekben az agyállomány nekrózisának több góca is kimutatható kifejezett érelzáródás nélkül.

Más szervekben a hemofagocitózis képét ritkán észlelik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnosztika

Amint a fentiekből látható, rendkívül nehéz objektíven megítélni a hemofagocitás limfohisztiocitózis feltételezett diagnózisát. A diagnózis nehézsége a specifikus klinikai és laboratóriumi tünetek hiányával jár. A diagnózis felállításához az összes anamnesztikus, klinikai, laboratóriumi és morfológiai adat alapos és átfogó értékelése szükséges.

A betegség patognomonikus jeleinek hiánya miatt a Hisztocitás Betegségek Tanulmányozásáért felelős Nemzetközi Társaság a következő diagnosztikai kritériumokat javasolta (1991).

A hemofagocitás limfohisztiocitózis diagnosztikai kritériumai, 1991.

Klinikai kritériumok:

1. Láz 7 napon át > 38,5 fok.
2. Splenomegalia 3 cm-rel vagy annál nagyobb távolságra a bordaszéltől.

Laboratóriumi kritériumok:

1. 1. Perifériás vér citopénia legalább 2 csíra károsodásával, hipocelluláris vagy mielodiszpláziás elváltozások hiányában a csontvelőben: (hemoglobin kevesebb, mint 90 g/l, vérlemezkeszám kevesebb, mint 100 x 109 ^/ l, neutrofilszám kevesebb, mint 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hypertrigleciridémia és/vagy hypofibrinogenemia (trigleciridémia > 2,0 mmol/l; fibrinogén < 1,5 g/l).

Hisztopatológiai kritériumok:

1. Hemofagocitózis a csontvelőben, a lépben vagy a nyirokcsomókban.
2. Nincsenek rosszindulatú daganatra utaló jelek.

Megjegyzés: A familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis diagnózisa csak családi kórtörténet vagy vérrokon házasságok esetén állítható fel.

Megjegyzések: további kritériumként alkalmazható a mononukleáris pleocitózis jelenléte az agy-gerincvelői folyadékban, a krónikus perzisztáló hepatitisz típusú szövettani kép a májban és a természetes ölősejtek csökkent aktivitása. Egyéb klinikai és laboratóriumi jelek, amelyek más tünetekkel kombinálva a hemofagocitás limfohisztiocitózis diagnózisa mellett szólhatnak, a következők: meningoencephalitis típusú neurológiai tünetek, nyirokcsomó-gyulladás, sárgaság, kiütés, emelkedett májenzimszintek, hiperferritinémia, hipoproteinémia, hiponatrémia. Ha a hemofagocitózis tüneteit nem találják, folytatni kell a morfológiai megerősítés keresését. A felhalmozott tapasztalatok azt mutatják, hogy ha a csontvelő punkciója és/vagy trefinbiopsziája nem diagnosztikus, akkor egy másik szerv (lép vagy nyirokcsomó) punkciós biopsziáját kell elvégezni, és a diagnózis megerősítéséhez ismételt csontvelő-vizsgálatok indokoltak.

Ezen diagnosztikai kritériumok szerint 5 kritérium szükséges a primer hemofagocitás limfohisztiocitózis diagnosztizálásához: láz, citopénia (3 sorban 2-ben), splenomegalia, hipertrigliceridémia és/vagy hipofibrinogenémia, valamint hemofagocitózis. A betegség familiáris formájának megerősítéséhez pozitív családi kórtörténet vagy vérrokonság szükséges.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differenciáldiagnózis

A hemofagocitás limfohisztiocitózistól elkülöníthető betegségek köre meglehetősen széles. Ezek lehetnek vírusfertőzések, bakteriális fertőzések, leishmaniasis; vérbetegségek - hemolitikus és aplasztikus anémia, mielodiszpláziás szindróma, kombinált immunhiányos állapotok. A hemofagocitás limfohisztiocitózis súlyos központi idegrendszeri elváltozások álcája alatt is előfordulhat.

A hisztiocitózis és más típusok differenciáldiagnózisában a legnagyobb figyelmet a Langerhans-sejtes hisztiocitózis variánsára kell fordítani, amely többszisztémás elváltozásokkal fordul elő. Mind a hemofagocitás limfohisztiocitózis, mind a hemofagocitás limfohisztiocitózis többszisztémás variánsa csecsemőket és kisgyermekeket érint, de a hemofagocitás limfohisztiocitózisnak soha nincs családi anamnézise. A klinikai különbségek közül a legjellemzőbbek a hemofagocitás limfohisztiocitózisban előforduló csontléziók, amelyek soha nem fordulnak elő hemofagocitás limfohisztiocitózisban, valamint a jellegzetes kiütés (szeborreához hasonlóan), amely szintén nem fordul elő limfohisztiocitózisban. A központi idegrendszeri károsodás, amely a hemofagocitás limfohisztiocitózis eseteinek 80%-ában fordul elő, rendkívül ritka hemofagocitás limfohisztiocitózisban. A PHHLH és az LCH közötti egyik legmegbízhatóbb különbség a morfológiai és immunhisztokémiai jellemzők. A hemofagocitás limfohisztiocitózis infiltrátumában a CL monoklonális proliferációja figyelhető meg, limfociták és hisztiociták keveréke nincs, valamint limfoid atrófia és hemofagocitózis jelei is láthatók. A sejtek CDla antigént, S-100 fehérjét és Brenbek granulátumot tartalmaznak.

[ 14 ], [ 15 ]