A vér megnövekedett kalciumszintjének okai (hiperkalcémia)

Napjainkban számos betegség és állapot kapcsolódik a megemelkedett vérkalciumszinthez. Ez különösen igaz, mivel a rutinszerű populációs szűrővizsgálat a vérszérum teljes vagy ionizált kalciumszintjének meghatározása.

A hiperkalcémia, vagyis a vér megnövekedett kalciumszintje olyan állapot, amelyben a teljes plazmakalcium koncentrációja meghaladja a 2,55 mmol/l-t (10,3 mg/dl). A kalcium-anyagcsere fiziológiája szerint a megnövekedett extracelluláris kalciumszint közvetlen oka a csontszövetből való fokozott mobilizációja oszteoreszorpciós folyamatok miatt, a kalcium fokozott felszívódása a bélben, vagy a vesék általi fokozott reabszorpció.

Az átlagnépességben a vérben megemelkedett kalciumszint fő oka az elsődleges hiperparatireózis, amely a vérben megemelkedett kalciumszint összes esetének több mint 80%-át teszi ki. A kórházban kezelt betegek körében a rosszindulatú daganatok a hiperkalcémia vezető okai (50-60%).

Az elsődleges hiperparatireózis leggyakrabban a nőket, különösen a posztmenopauzális nőket érinti.

A másodlagos hiperparatireózis a mellékpajzsmirigyek hosszan tartó stimulációjának eredményeként alakul ki a vérben lévő kalciumszint csökkenése miatt (kezdetben kompenzációs folyamatként). Ezért ezt a betegséget, amely a legtöbb esetben krónikus veseelégtelenséggel jár, nem hiperkalcémia, hanem hipo- vagy normokalcémia jellemzi. A vérben megnövekedett kalciumszint a másodlagos hiperparatireózisból a tercierbe való átmenet szakaszában jelentkezik (azaz a hiperplasztikus vagy adenomatózusan megváltozott mellékpajzsmirigyek autonómiájának kialakulása során a régóta fennálló másodlagos hiperparatireózisban - ebben az esetben a visszacsatolás és a mellékpajzsmirigyhormon megfelelő szintézise elvész). Ezenkívül a másodlagos hiperparatireózisban a mellékpajzsmirigyek kompenzációs hiperpláziájának és hiperfunkciójának folyamatának felfüggesztésére irányuló kísérletek kalciumkészítmények és nagy dózisú aktív D3-vitamin felírásával gyakran iatrogén hiperkalcémiához vezetnek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A vérben megnövekedett kalciumszint fő okai

• Elsődleges hiperparatireózis
  • Izolált primer hyperparathyreosis;
  • Elsődleges hiperparatireózis a MEN 1, MEN 2a részeként;
• harmadlagos hiperparatireózis
• Rosszindulatú daganatok:
  • vérképzőszervi betegségek: myeloma multiplex, Burkitt limfóma, Hodgkin limfóma
  • csontáttétekkel járó szilárd daganatok: emlőrák, tüdőrák
  • csontáttétek nélküli szilárd daganatok: hipernefróma, laphámsejtes karcinóma
• Granulomatózis
  • Szarkoidózis, tuberkulózis
• Iatrogén okok
  • Tiazid diuretikumok, lítiumkészítmények, D-vitamin-mérgezés, A-hipervitaminózis;
  • Tej-alkáli szindróma;
  • Rögzítés
• Familiáris hipokalciuriás hiperkalcémia
• Endokrin betegségek
  • Tireotoxikózis, pajzsmirigy-alulműködés, hiperkorticizmus, hipokorticizmus, feokromocitóma, akromegália, túlzott szomatotropin és prolaktin

Rosszindulatú daganatok

Kórházi kezelés alatt álló betegeknél a hiperkalcémia leggyakoribb oka a különféle rosszindulatú daganatok. A rosszindulatú daganatokban a vérben megnövekedett kalciumszint okai nem ugyanazok, de a vérbe jutó kalcium fokozott forrása szinte mindig a csontreszorpció.

A hematológiai daganatos betegségek - mielóma, bizonyos limfóma típusok és limfoszarkóma - a csontszövetet egy speciális citokincsoport termelésével befolyásolják, amelyek stimulálják az oszteoklasztokat, csontreszorpciót, oszteolitikus elváltozások kialakulását vagy diffúz oszteopéniát okozva. Az ilyen oszteolízisgócokat meg kell különböztetni a súlyos hiperparatireózisra jellemző fibrocisztás osteitistől. Általában egyértelműen meghatározott határokkal rendelkeznek, gyakran kóros törésekhez vezetnek.

A rosszindulatú daganatokban a hiperkalcémia leggyakoribb oka a csontáttétekkel járó szilárd daganatok. A malignus daganattal összefüggő hiperkalcémia összes esetének több mint 50%-át távoli csontáttétekkel járó emlőrák okozza. Ilyen betegeknél az oszteoreszorpció vagy az oszteoklaszt-aktiváló citokinek vagy prosztaglandinok helyi szintézise, vagy a csontszövet áttétes daganat általi közvetlen pusztulása miatt következik be. Az ilyen áttétek általában többszörösek, és röntgennel vagy szcintigráfiával kimutathatók.

Bizonyos esetekben hiperkalcémia fordul elő csontáttét nélküli rosszindulatú daganatos betegeknél. Ez jellemző a különféle laphámsejtes karcinómákra, vesesejtes karcinómára, emlőrákra vagy petefészekrákra. Korábban úgy gondolták, hogy ezt az állapotot a parathormon ektopikus termelése okozza. A modern vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a rosszindulatú daganatok nagyon ritkán termelnek valódi parathormont. Szintje, amikor standard laboratóriumi módszerekkel meghatározzák, vagy elnyomott, vagy teljesen kimutathatatlan, a hipofoszfatémia, a foszfaturia és a vizeletben megnövekedett nefrogén cAMP jelenléte ellenére. A parathormon-szerű peptidet a közelmúltban izolálták a csontáttét nélküli hiperkalcémiával összefüggő daganatok egyes formáiból. Ez a peptid jelentősen nagyobb, mint a natív parathormon molekula, de láncának N-terminális fragmentumát tartalmazza, amely a csontokban és a vesében található parathormon receptorokhoz kötődik, utánozva annak számos hormonális hatását. Ez a parathormon-szerű peptid jelenleg standard laboratóriumi készletekkel meghatározható. Lehetséges, hogy a peptid más formái is összefüggésben állnak az egyes emberi daganatokkal. Az is lehetséges, hogy egyes daganatok (pl. limfóma vagy leiomioblasztóma) rendellenesen szintetizálják az aktív 1,25(OH)2-D3-vitamint, ami fokozott kalciumfelszívódást eredményez a bélben, ezáltal növelve a vér kalciumszintjét, bár a rosszindulatú szilárd daganatokban a vér D-vitamin szintjének csökkenése jellemző.

Szarkoidózis

A szarkoidózis az esetek 20%-ában hiperkalcemiával, akár 40%-ában pedig hiperkalciuriával társul. Ezeket a tüneteket más granulomatózus betegségekben, például tuberkulózisban, leprában, berylliosisban, histioplasmosisban és coccidioidomycosisban is leírták. A hiperkalcémia oka ezekben az esetekben nyilvánvalóan az alacsony aktivitású 25(OH)-Dg-vitamin szabályozatlan, túlzott átalakulása az erős 1,25(OH)2D3 metabolittá, ami az 1a-hidroxiláz expressziójának köszönhető a granulómák mononukleáris sejtjeiben.

Endokrin betegségek és a vérben megnövekedett kalciumszint

Számos endokrin betegség is előfordulhat mérsékelt hiperkalcémia mellett. Ilyenek például a tireotoxikózis, a pajzsmirigy-alulműködés, a hiperkorticizmus, a hipokorticizmus, a feokromocitóma, az akromegália, a szomatotropin és a prolaktin túlzott termelése. Továbbá, ha a hormonok túlzott termelése elsősorban a mellékpajzsmirigy-hormon szekréciójának stimulálásával fejti ki hatását, akkor a hormonhiányuk a csontmineralizációs folyamatok csökkenéséhez vezet. Ezenkívül a pajzsmirigyhormonok és a glükokortikoidok közvetlen oszteoreszorpciós hatást fejtenek ki, serkentik az oszteoklasztok aktivitását, ami a vér kalciumszintjének növekedését okozza.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gyógyszerek

A tiazid diuretikumok serkentik a kalcium újrafelszívódását, és ezáltal növelik a vér kalciumszintjét.

A lítiumkészítmények hatása még nem teljesen tisztázott. Úgy vélik, hogy a lítium kölcsönhatásba lép mind a kalciumreceptorokkal, csökkentve azok érzékenységét, mind közvetlenül a mellékpajzsmirigy sejtekkel, hosszan tartó használat esetén serkentve azok hipertrófiáját és hiperpláziáját. A lítium a pajzsmirigysejtek funkcionális aktivitását is csökkenti, ami hipotireózishoz vezet, amelyben a hiperkalcémia más, hormonális mechanizmusai is szerepet játszanak. Ennek az elemnek ez a hatása vezetett a primer hiperparatireózis egy külön formájának - a lítium által kiváltott hiperparatireózisnak - az azonosításához.

Az úgynevezett tej-alkáli szindróma, amely a kalcium és az alkáliák túlzott bevitelével jár az élelmiszerrel, reverzibilis hiperkalcémiához vezethet. Általában a vér kalciumszintjének emelkedése figyelhető meg azoknál a betegeknél, akik kontrollálhatatlanul kezelik a hiperacid gasztritiszt vagy a peptikus fekélyt lúgosító gyógyszerekkel és friss tehéntejjel. Metabolikus alkalózis és veseelégtelenség figyelhető meg. A protonpumpa-gátlók és a H2-blokkolók alkalmazása jelentősen csökkentette ennek az állapotnak a valószínűségét. Tej-alkáli szindróma gyanúja esetén nem szabad megfeledkezni a peptikus fekély (tartós, súlyos lefolyású), a gasztrinóma és a primer hiperparatireózis lehetséges kombinációjáról a MEN 1 szindróma variánsa vagy a Zollinger-Ellison szindróma keretében.

Iatrogén okok

A hosszan tartó immobilizáció állapota, különösen a teljes immobilizáció, hiperkalcémiához vezet a felgyorsult csontreszorpció miatt. Ez a nem teljesen magyarázható hatás a gravitáció és a csontvázra nehezedő terhelés hiányával jár. A vérben megnövekedett kalciumszint az ágynyugalom kezdete után 1-3 héten belül alakul ki ortopédiai beavatkozások (gipsz, csontvázhúzás), gerincsérülések vagy neurológiai rendellenességek miatt. A fiziológiai terhelések visszatérésével a kalcium-anyagcsere állapota normalizálódik.

Az iatrogén okok közé tartozik a D- és A-vitamin túladagolása, a tiazid-diuretikumok és a lítiumkészítmények hosszú távú alkalmazása.

A D-hipervitaminózis, amint azt fentebb már említettük, hiperkalcémiát okoz a kalcium felszívódásának fokozásával a bélben és az osteoreszorpció stimulálásával mellékpajzsmirigyhormon jelenlétében.

Hiperkalcémiához vezető örökletes betegségek

A jóindulatú familiáris hipokalciuriás hiperkalcémia egy autoszomális domináns örökletes patológia, amely a kalcium-érzékeny receptorok mutációjával jár, növelve azok érzékenységi küszöbét. A betegség születéstől fogva jelentkezik, a vérrokonok több mint felét érinti, enyhe, klinikailag jelentéktelen lefolyású. A szindrómát hiperkalcémia (kifejezett), hipokalciuria (kevesebb, mint 2 mmol/nap), a kalcium-clearance és a kreatinin-clearance arányának csökkenése (kevesebb, mint 1%), a parathormon mérsékelten emelkedett vagy a normálérték feletti szintje a vérben jellemzi. Néha a mellékpajzsmirigyek mérsékelt, diffúz hiperpláziája is előfordulhat.

A csecsemőkori idiopátiás hiperkalcémia egy ritka genetikai rendellenesség, amelyet a bélből fokozott kalciumfelszívódás jellemez. A megnövekedett kalciumszint az enterocita receptorok D-vitaminnal szembeni fokozott érzékenységének vagy D-vitamin-mérgezésnek köszönhető (általában vitamin-kiegészítőket szedő szoptató anya szervezetén keresztül).

Az elsődleges hiperparatireózis és más hiperkalcémiák differenciáldiagnózisa gyakran komoly klinikai problémát jelent, de néhány alapvető rendelkezés lehetővé teszi számunkra, hogy élesen szűkítsük a patológia lehetséges okainak körét.

Először is figyelembe kell venni, hogy az elsődleges hiperparatireózist a mellékpajzsmirigy-hormon szintjének nem megfelelő emelkedése jellemzi a vérben (ami ellentmond az extracelluláris kalcium emelkedett vagy felső normálértékének). A kalcium és a mellékpajzsmirigy-hormon szintjének egyidejű emelkedése a vérben az elsődleges hiperparatireózis mellett tercier hiperparatireózisban és familiáris hipokalciuriás hiperkalcémiában is kimutatható. A másodlagos és ennek megfelelően a későbbi tercier hiperparatireózisnak azonban hosszú története és jellegzetes kezdeti patológiája van. A familiáris hipokalciuriás hiperkalcémia esetén csökken a kalcium kiválasztása a vizelettel, a betegség familiáris jellege, korai kezdete, magas kalciumszint a vérben a mellékpajzsmirigy-hormon szintjének enyhe emelkedésével jár, ami atipikus az elsődleges hiperparatireózisra.

A hiperkalcémia egyéb formái, kivéve a rendkívül ritka, más szervek neuroendokrin daganatai által okozott ektopikus parathormon-szekréciót, a vérben lévő parathormon szintjének természetes elnyomásával járnak. Csontáttétek nélküli rosszindulatú daganatok humorális hiperkalcémia esetén a vérben parathormon-szerű peptid mutatható ki, míg a natív parathormon szintje közel nulla lesz.

Számos, a kalcium bélből történő fokozott felszívódásával összefüggő betegség esetén laboratóriumban kimutatható az emelkedett 1,25(OH)2-D3-vitamin szint a vérben.

Az instrumentális diagnosztika egyéb módszerei lehetővé teszik számunkra, hogy kimutathassuk a csontokban, a vesékben és a mellékpajzsmirigyekben bekövetkező változásokat, amelyek jellemzőek az elsődleges hiperparatireózisra, ezáltal segítve megkülönböztetni a hiperkalcémia más változataitól.