Metasztatikus prosztatarák: kezelés

A definíció szerint a lokálisan előrehaladott és metasztatikus prosztatarák nem állhat radikális kezelésnek. Történelmileg a legtöbb beteget a betegség ezen formájával képviselték. Mindazonáltal a PSA szűrési korszak megjelenésével a helyzet jobbra változott, mindazonáltal ennek ellenére sok ember van a világon, akik későbbi szakaszában diagnosztizálják a betegséget.

A lokálisan előrehaladott prosztatarák a kapszulán túl terjed a távoli metasztázisok és metasztázisok jelenléte nélkül a regionális nyirokcsomókban. Metasztatikus prosztatarák: a nyirokcsomók metasztázisai, csontáttétek vagy metasztázisok a lágy szövetekben

A lokálisan előrehaladott és metasztatikus prosztatarákos betegek kezelésének fő módja a hormonkezelés.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Prosztatarák hormonális kezelése

A metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek hormonális kezelésének (operatív kasztráció és ösztrogén beadásának) hatékonyságát 1941-ben mutatták be.

Ettől a pillanattól kezdve a hormonterápia a prosztatarákban előrehaladott formákban szenvedő betegek kezelésének egyik fő módszere. Jelenleg a hormonterápia alkalmazása nem korlátozódik a betegség metasztatikus formájával rendelkező betegcsoportra, monoterápiaként vagy multimodális kezelés részeként a nem metasztatikus prosztatarákról

A prosztata hormonális kontrolljának molekuláris alapja

A prosztata sejtek növekedése, funkcionális aktivitása és proliferációja megfelelő androgén stimulációval lehetséges. A fő androgén, a vérben keringő, a tesztoszteron. Nem rendelkezik onkogén tulajdonságokkal, a tumorsejtek növekedéséhez szükséges.

Az androgének legfontosabb forrása a férfi herékben, az androgének körülbelül 5-10% -a szintetizálja a mellékveséket. A tesztoszteron több mint fele egy nemi hormonhoz kötődik a vérben, körülbelül 40% az albuminnal. Funkcionálisan aktív. A tesztoszteron független formája csak 3%.

A sejtmembránon keresztül történő passzív diffúzió után a tesztoszteron átalakul dihidrotesztoszteronként az 5-a-reduktáz enzim hatására. Annak ellenére, hogy a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron fiziológiás hatásai hasonlóak, az utóbbi 13-szor nagyobb aktivitást mutat. Mindkét anyag biológiai hatása a sejtek citoplazmájában található androgénreceptorokhoz kötődik. Később a ligand-receptor komplexum a sejt magjába lép, ahol csatlakozik a gének specifikus promoter zónáihoz.

A tesztoszteron szekréciója a hypothalamus-hipofízis-gonadális tengely szabályozó hatása alatt áll. A hypothalamus által szekretált LHRH stimulálja az LH és FSH elválasztását az elülső agyalapi mirigyben. Az LH hatása a testoszteron intersticiális Leydig sejtjeinek stimulálására ösztönöz.

A hypothalamus negatív visszajelzéseit androgének és ösztrogének biztosítják, amelyek az androgénekből származnak a biotranszformáció eredményeképpen, és a vérben keringenek.

Szabályozása androgén-szintézis a mellékvesék keresztül történik a tengely „hipotalamusz (kortikotropin-felszabadító faktor), az agyalapi mirigy (adrenokortikotrop hormon) - mellékvese (androgének)” visszacsatolási mechanizmus. A mellékvesékben szinte allogén androgének albuminhoz kötött állapotban vannak, funkcionális aktivitása rendkívül alacsony a tesztoszteronhoz és a dihidrotesztoszteronhoz képest. Az androgének szintje. A mellékvese által szekretált, a bilaterális ortohektóma után ugyanazon a szinten marad.

A prosztata sejtek androgénterhelését az apoptózis (programozott sejtes halál) kiegészíti.

Androgén blokád létrehozása

Jelenleg két fő alapelvet használnak az androgén blokád létrehozásához:

• a heréknek az androgén szekréciója a kábítószer vagy az operatív kasztráció miatt;
• a vérben keringő androgén működésének gátlása a prosztata sejtekben a receptor kölcsönhatás szintjén (antiandrogének).

E két elv kombinációját tükrözi a "maximum (vagy teljes) androgén blokád"

[9], [10], [11], [12],

A tesztoszteron koncentrációjának csökkentése a vérben (kasztráció)

Kétoldalú orchiectomia

A kétoldalú orchiectomia rövid idő alatt 50 ng / dl-nél kevesebb tesztoszteronszint csökkenést eredményez (a műveletek eredményei alapján ezt a szintet kasztrációnak tekintjük). Az operatív kasztráció után 24 órával a tesztoszteron koncentrációja 90% -kal csökken. Figyelembe véve ezt, a bilaterális orchiectomiát "arany" szabványnak kell tekinteni az androgén blokád létrehozásához, és az összes többi módszer hatékonyságát értékeljük e művelettel összehasonlítva.

Lehetséges, hogy a művelet végrehajtásához ambuláns helyi érzéstelenítésben a két módszer egyikével: a teljes orchiectomián vagy subcapsularis orchiectomián megőrzésével a mellékhere és a tunica vaginalis zsigeri levél. Subcapsularis orchiectomia lehetővé teszi a betegek, hogy elkerüljék a káros pszichológiai „üres”, a herezacskó, de szükséges a figyelmet urológus teljesen eltávolítani intratesztikuláris tartalmazó szövet Leydig sejtekben. Technikailag helyes működéssel a protézis és a szubkapsuláris orchiectomia eredménye azonos.

Az utóbbi években a korai stádiumban a betegség diatónikájával járó operatív kasztráció előfordulási gyakoriságának csökkenését, valamint a kasztrálás hatékonyságának megfelelő farmakológiai kezelési módszerek használatát mutatjuk be.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

ösztrogének

Az ösztrogének többkomponensű hatásmechanizmussal rendelkeznek:

• az LHRH szekréció csökkenése a visszacsatolási mechanizmus miatt:
• androgén inaktiválás;
• a Leydig sejtfunkció közvetlen szuppressziója:
• közvetlen citotoxikus hatás a prosztata hámra (csak in vitro bizonyított).

A leggyakrabban alkalmazott ösztrogén a dietilstilbestrol. Az ösztrogén miatt korlátozott a magas kockázati szint a kardiotoxicitás és érrendszeri komplikációk (trombogén tulajdonságait ösztrogén metabolitok) még alacsony dózisban (1 mg), bár hasonló a működési hatékonyságát kasztráció.

Jelenleg az ösztrogénterápia iránti érdeklődés három pozícióra épül.

• Az LHRH receptorok agonistáival összehasonlítva az ösztrogének kevésbé költségesek és nem vezetnek veszélyes mellékhatásokhoz (csontritkulás, kognitív rendellenességek).
• Az ösztrogének nagyon hatásosak az androgén refrakter prosztatarákban szenvedő betegeknél.
• Jelenleg felfedezték a beta-ösztrogén ösztrogénekre új receptorokat. Feltételezhetően kapcsolatban áll a prosztata oncogenezisével.

Ahhoz, hogy megakadályozzák az ösztrogén kardiovaszkuláris toxicitás javasolt a parenterális beadási utak (képződésének elkerülése toxikus metabolitok hatására az első áthaladás a máj), valamint kardioprotektív gyógyszerek. Mindazonáltal a vizsgálatok kimutatták, hogy az antikoagulánsok és a vérlemezkegyelemek elleni angioprotektív hatásuk alkalmazása valójában nem csökkenti a thromboemboliás szövődmények kockázatát.

[21], [22],

A felszabadító hormon gátlói

A felszabadító hormon (LHRH) receptorainak agonistái (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) az LHRH szintetikus analógjai. Tevékenységük mechanizmusa az agyalapi mirigy LHRH receptorainak kezdeti stimulálása, valamint az LH és az FSH felszabadulása, ami növeli a tesztoszteron Leydig sejtek termelését. 2-4 hét elteltével a visszacsatolási mechanizmus elnyomja az agyalapi mirigy LH és FSH szintézisét, ami a kasztráció előtti vér tesztoszteron szintjének csökkenéséhez vezet. Mindazonáltal az LHRH receptor agonisták alkalmazása nem teszi lehetővé ezt a megfigyelések mintegy 10% -ában.

Meta-analízise 24 fő bevonásával végzett vizsgálatban körülbelül 6600 betegek, azt mutatta, hogy a betegek életkilátásait prosztatarákkal receptor agonista monoterápiában LHRH feltételeket nem különbözött, hogy a betegek, akik kétoldali orchiectomia.

Egy kezdeti „Flash” koncentrációja LH és a tesztoszteron, illetve, és a vér elkezd 2-3 nappal az injekció beadása után ezek a gyógyszerek és tart, amíg 10-20 nap. Az ilyen "kitörés" a betegség tüneteinek életveszélyes súlyosbodásához vezethet, különösen a gyakori betegeknél. Ezek közül a tünetek kell sorolni csontfájdalom, heveny vizelet-visszatartás, veseelégtelenség miatt elzáródása az ureter, gerincvelő-kompresszió, a súlyos komplikációk a kardiovaszkuláris rendszer seodechno a tendencia, hogy a fokozott véralvadási. Vannak különbségek a "klinikai kitörés" és a "biokémiai kitörés" (PSA szint emelkedése) jelenségei között. A leginkább érintett betegek azok, akiknél nagy mennyiségű csontszöveti elváltozás van, amelyek tünetiek (az Ml-es stádiumú betegek 4-10% -ánál).

LHRH-receptor agonisták alkalmazása során antandrogén hatóanyagokat kell egyidejűleg előírni, ami megakadályozza az emelkedett tesztoszteronszintek mellékhatásainak nemkívánatos hatásait. Antiandrogént használnak 21-28 napig.

A gerincvelő kompressziójának magas kockázatával rendelkező betegek számára olyan eszközöket kell használni, amelyek a vérben a tesztoszteron szintjének gyors csökkenését eredményezik (operatív kasztráció, LHRH antagonisták).

Hormon receptor antagonisták felszabadítása

Cél LHRH receptor antagonisták (cetrorelix) vezet gyors csökkenés tesztoszteronszint miatt blokádja LHRH receptorok a hipofízisben: belül 24 órával a beadás után az LH koncentráció csökkenést a 84%. Figyelembe véve ezt, nincs szükség antiandrogén gyógyszerekre a "flash" jelenség hiánya miatt.

Az LHRH antagonistákkal végzett monoterápia hatékonysága hasonló az LHRH-agonisták antiandrogénekkel kombinálva.

A kábítószerek széles körű használata ebben a csoportban számos tényt bonyolít le. Az LHRH receptorok antagonistáinak nagy része súlyos hisztamin által közvetített allergiás reakciókat okozhat, beleértve egy korábbi sikeres kinevezést. Tekintettel erre. Ezeket a gyógyszereket olyan betegek számára írják fel, akik elutasították az operatív kasztrációt, amelyre a fennmaradó hormonkezelési lehetőség nem lehetséges.

Az orvosi személyzet 30 percen belül figyelemmel kíséri a pácienst a gyógyszer beadása után az allergiás reakciók magas kockázata miatt.

Az androgén szintézis gátlói

A ketokonazol egy orális gombaellenes szer, amely gátolja az androgének szintézisét a mellékvesek és a tesztoszteron által a Leydig sejtek által. Hatás a beadás után lép fel nagyon gyorsan, néha belül 4 órával a beadás után: A ketokonazolnak gyorsan megfordítható, igényel folyamatos (400 mg 8 óránként) adagolási rend fenntartására tesztoszteron alacsony szinten.

A ketokonazol meglehetősen jól tolerált és hatásos gyógyszer, amelyet olyan betegeknek írnak fel, akiknél az első vonal hormonkezelése hatástalanná vált.

Annak ellenére, hogy a virágzó hatás hosszú távú kezelés ketokonazol nélküli betegek egyidejű hormonális moduláció (operatív, gyógyszeres kasztráció) vezet fokozatos növekedése tesztoszteron tartalom a vérben a normális szintre számított 5 hónapon belül.

Jelenleg a ketokonazol alkalmazása az androgén refrakter prosztatarákkal rendelkező betegek csoportjára korlátozódik.
A ketokonazol kezelés mellékhatásai: gynecomastia, letargia, általános gyengeség, májműködési zavar, látászavar, hányinger.
A mellékvese funkció megszüntetése miatt a ketokonazolt általában hidrokortizonnal (napi kétszer 20 mg) kombinálva kell alkalmazni.

Antiandrogén kezelés

Az antiandrogének blokkolják az intracelluláris receptorokat, amelyek nagyobb affinitással rendelkeznek, mint a tesztoszteron, ezáltal elősegítik a prosztata sejtek apoptózisát.

Az orálisan előírt antiandrogének két fő csoportba sorolhatók:

• szteroid szerkezetű antiandrogének (ciproteron, medroxiprogeszteron);
• nem szteroid antiandrogének (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Szteroid antiandrogének is szuppresszív hatást az agyalapi mirigy, amely miatt előfordul, hogy csökken a tesztoszteron szint, míg a kezelés nem szteroid típusú hatóanyagok tesztoszteron szint normális vagy enyhén emelkedett.

[23], [24], [25], [26], [27],

Szteroid antiandrogén

Ciproteron az egyik első és a legismertebb hatóanyag az a csoport, antiandrogének Közvetlen blokkoló hatást az androgén receptorok, szintén csökkentik a tesztoszteron koncentrációja a vérben miatt elnyomása a központi (progesztogén tulajdonságok). A ciproteront szájon át alkalmazzák, az ajánlott adag napi 2-3 alkalommal -100 mg.

A monoterápiás rendszerben a ciproteron hatékonysága hasonló a flutamiddal.

Mellékhatást okozza ciproteron gipogonadnzmom (csökkent libidó, impotencia, fáradtság), legfeljebb 10% a betegnél súlyos komplikációk a kardiovaszkuláris rendszer, amely korlátozza a használja ezt a gyógyszert. A gynecomastia a ciproteront szedő férfiak kevesebb, mint 20% -os mellékhatása. Az irodalomban említésre került a fulmináns hepatotoxicitás ritka megfigyelése.

Nem-szteroid antiandrogének ("tiszta" antiandrogének)

Az androgénreceptorok antiandrogénekkel való blokkolása az LH és a tesztoszteron koncentrációjának körülbelül 1,5-szeres növekedését eredményezi a hipotalamusz pozitív visszacsatolásának mechanizmusa miatt. A tesztoszteron szint csökkenésének hiánya számos hipogonadizmus által okozott mellékhatást eredményez: libidó, rossz egészségi állapot, osteoporosis.

Bár a közvetlen összehasonlítása a három alkalmazott gyógyszerek (a bicalutamid, flutamid, nilutamid) végezzük monoterápiában, nem különböznek a kifejezés a farmakológiai mellékhatások: gynecomastia, az emlőfájdalom, hőhullámok. Azonban a Bnalutamyl kissé biztonságosabb a Nilutamide és a Flutamide esetében.

Gynecomastia, mastodynia, hot flushes okozza perifériás aromatization a felesleges tesztoszteron a zestradiol.
A gastrointestinalis traktus toxicitása (főleg hasmenés) a flutamil-t szedő betegeknél jellemzőbb. A hepatotoxikus (a tüdőtől a fulmináns formáktól) bizonyos mértékig az antiandrogénekre, e tekintetben szükség van a májfunkció rendszeres monitorozására.

Annak ellenére, hogy a "tiszta" antiandrogének hatásmechanizmusa nem jelenti a tesztoszteron csökkentését, az erekciós funkció hosszú távú megőrzése csak minden ötödik betegnél lehetséges.

Nilutamid. A mai napig nem végeztek tanulmányokat a prosztatarák monoterápiás alkalmazásáról a többi antiandrogénnel vagy kasztrálással kapcsolatban.

A nilutamid másodlagos gyógyszerként történő alkalmazása az androgén refrakter prosztata rákos betegek kezelésében nemrégiben végzett vizsgálat jó reakciót mutatott a terápiára.

A nem gyógyszeres mellékhatások közé tartoznak a homályos látás nilutamid (folyamatos sötét adaptáció után káprázást - körülbelül 25% -ánál), 1% -ánál elérhető lesz intersticiális tüdőgyulladás (akár tüdőfibrózis), hepatotoxicitás, hányinger, érzékenyítés alkohol.

A nilutamid felezési ideje 56 óra, elimináció a máj citokróm P450 rendszer részvételével történik. A gyógyszer ajánlott adagja 300 mg naponta egyszer 1 hónapig, majd naponta egyszer 150 mg adagot tartson fenn.

A flutamid az első olyan gyógyszer, amely a "tiszta" antiandrogének családjából származik. A flutamid egy prodrug. Az aktív metabolit, a 2-hidroxi -flutamid felezési ideje 5-6 óra, ez háromszoros napi adagolási rendet igényel (250 mg naponta háromszor). A 2-hidroxi -flutamid kiválasztását a vesék végzik. A szteroid antiandrogénekkel ellentétben a testben a folyadékretenció vagy a tromboembóliás szövődmények következtében fellépő mellékhatások hiányoznak

A flutamid monoterápiában történő alkalmazása az orchiectomia és a maximális androgén blokkoláshoz képest nem befolyásolja a prosztatarákban előrehaladott formákban szenvedő betegek várható élettartamát.

Nem farmakológiai mellékhatások - hasmenés, hepatotoxicitás (ritkán - fulmináns formák).

A bikalutamid nem szteroid antiandrogén hosszú felezési idővel (6 nap). A bicalutamide-ot naponta egyszer írják fel, nagyfokú megfelelés jellemzi.

A "tiszta" antiandrogének közül a bikalutamid a legnagyobb aktivitással és a legjobb biztonsági profildal rendelkezik. A gyógyszer farmakokinetikáját nem befolyásolja az életkor, a vese és a máj elégtelensége az enyhe és mérsékelt súlyosság miatt.

A legtöbb betegben a tesztoszteron szintje változatlan marad a vérben. A bikalutamid 150 mg-os dózisban való alkalmazása a helyi előrehaladott és metasztatikus betegségben szenvedő betegek esetében összehasonlítható a műtéti vagy gyógyszer kasztrációval szemben. Ugyanakkor sokkal jobban tolerálható a szexuális és fizikai aktivitás szempontjából. Azonban a gynecomastia (66,2%) és a mastodynia (72,8%) gyakorisága ebben a betegcsoportban magas.

A bikalutamid alkalmazása nem javasolt a betegség korlátozott formáival rendelkező betegeknél, mivel ez összefügg a várható élettartam csökkenésével. A hormonkezelésre adott válasz

Az androgénhiányt okozó gyógyszerek felírása után. A hatás többé-kevésbé nyilvánvaló a legtöbb beteg esetében. Mivel a hormonkezelés célpontja az androgénre érzékeny prosztata sejtek, a hiányos vagy törölt hatások azt jelzik, hogy az androgén-refrakter sejtek populációja jelen van. A PSA biológiai markernek van egy bizonyos prediktív képessége a hormonális kezelésre válaszul. Például azoknál a betegeknél, akiknél a PSA halmozódása több mint 80% -kal csökken az 1 hónapos hormonterápia után, a várható élettartam sokkal nagyobb. A prediktív képességek olyan mutatók, mint a nadir PSA és a tesztoszteron szint a kezelés megkezdése előtt.

A prosztatarák androgén refrakter formájának 24 hónapon belüli átkapcsolásának valószínűsége 15-szer magasabb azoknál a betegeknél, akiknél a hormonkezelés hátterében lévő PSA szint nem éri el a vérben kimutatható értékeket. A Gleason pontszámának növekedése 1 ponttal 70% -kal növeli az androgén-refrakciós rák kialakulásának valószínűségét.

A betegség progressziójának valószínűségének kiszámításakor figyelembe kell venni a PSA mennyiségének növekedési dinamikáját a kezelés megkezdése előtt és a hormonkezelés szintjének csökkenését. A PSA szintjének gyors növekedése a kezelés megkezdése előtt és lassú csökkenése prognosztikusan kedvezőtlen tényezők a betegek várható élettartama szempontjából.

Majdnem minden beteg kivétel nélkül, klinikailag már nem reagál a hormonális kezelésre (áttérés androgén-tűzálló forma prosztatarák), akkor képesnek kell lennie az androgén blokád fennmaradó refrakter hiányában androgének, prosztata sejtek érzékenyek a rájuk. Egyes szerzők szerint, prediktorait várható élettartam ezeknél a betegeknél - az általános testi állapot, LDH, alkalikus foszfatáz aktivitást és a szérum hemoglobin szint és a betegség súlyosságától válasz a második vonalbeli kezelést. A prediktorok egyaránt 50% -kal csökkentik a PSA-szinteket a kemoterápia, a belső betegség jelenléte vagy hiánya, az alapszintű PSA szint.

Kombinált hormonkezelés

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimális androgén blokád (perifériás androgén blokád)

Egy 5-a-reduktáz inhibitor és egy nem-szteroid antiandrogén gyógyszer egyidejű alkalmazását feltételezi. A kezelés előnyös tulajdonságai - az életminőség és a szexuális működés megőrzése elfogadható szinten

Amíg a klinikai vizsgálatok végső eredményei nem állnak rendelkezésre, ez a rendszer alkalmazása nem ajánlott.

Maximális androgén blokád

Figyelembe véve, hogy miután a működési vagy orvosi kasztráció vérben tartjuk egy bizonyos alacsony szintű androgének mellékvese kiosztott, a koncepció maximális androgén blokád (kombinációja kasztráció és anti-androgének) érdekes.

Mindazonáltal az ilyen kezelés klinikai előnye megkérdőjelezhető a rutin klinikai gyakorlat keretében.

Szisztematikus áttekintések és meta-analízis a közelmúltban elkészült nagyszabású tanulmányok kimutatták, hogy az 5 éves túlélési arány a betegek a háttérben a maximális androgén blokád magasabb, mint a kezelt betegek monoterápiával (kasztráció) kevesebb, mint 5%.

A maximális androgén blokád alkalmazása a prosztatarákban előrehaladott formákban szenvedő betegeknél a mellékhatások magas gyakoriságával és súlyosságával, valamint a kezelés költségeinek jelentős növekedésével jár együtt.

Folyamatos vagy szakaszos hormonkezelés

Egy idő után, miután a kezelés kezdetétől az androgén megvonási terápia, a rákos sejtek a prosztata androgenrefrakterny Állapot: többé már nem szolgál androgének apoptózis kiváltására bizonyos sejtvonalak.

Az intermittáló hormonkezelés fogalma azon a feltételezésen alapul, hogy. Hogy a hormonterápia eltörlésével a tumor továbbfejlesztése az androgénérzékeny sejtvonal differenciálódásának köszönhető. Ezáltal lehetővé téve az androgén elvonásának jelenség ismételt felhasználását. Ezért lehet a prosztatarák eloszlatása az androgén refrakterre időben elhalasztani.

Ezenkívül a szakaszos hormonkezelés javíthatja a betegek életminőségét a terápiás ciklusok között, valamint csökkenti a kezelés költségeit.

A metasztatikus prosztatarákos betegek kezelésében időszakos és folyamatos megközelítések egyenértékűségét, valamint a radikális kezelés utáni relapszust számos klinikai vizsgálat igazolta.

Egy vizsgálatban a nadir PSA, amelyet a bevezető hormonkezelés 9 hónapja után érte el, önálló prognosztikai tényező volt a betegek várható élettartama során. Csökkentése PSA-szint az indukálás után kezelési ciklus kevesebb, mint 0,2 ng / ml, kevesebb mint 4 ng / ml, 4 ng / ml-megfelelt átlagos várható élettartam a betegek leggyakoribb formája a prosztatarák 75 hónap, 44 hónap és 13 hónap, ill.

[33], [34], [35], [36]

Azonnali vagy késleltetett hormonkezelés

Jelenleg nincs egyértelmű vélemény a hormonkezelés kialakulásának időzítéséről. A korábban javasolt rezsimek arra utalnak, hogy a terápia beindulása közvetlenül a radikális kezelés meghiúsulása után és a metasztázis klinikai tüneteinek megjelenése után is megkezdődhet.

Ez a helyzet azzal a hiányossággal függ össze, hogy nincs lehetőség a klinikai vizsgálatok eredményeinek extrapolálására a mindennapi gyakorlat korlátozása miatt.

A prosztatarák lefolyása és a hormonkezelés alkalmazása számos tényt jellemez.

Először is, még a férfiaknál is, akik érintetlenek a hormonális tervben, a prosztatarák progressziója hosszú időt vesz igénybe. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a prosztatarák előfordulása a metasztázis előtt 8 év. Még 5 évvel a metasztázis pillanatától a páciens haláláig.

Másodszor, a férfiak 20% a háttérben a hormonális kezelések prosztatarák halál okát nem lesz a betegséghez kapcsolódó, míg a fennmaradó halálok - rák hormon rezisztens átmenet alakja. Egy lehetséges, randomizált vizsgálat mutat. Hogy a betegcsoportban a hormonális kezelés kezdete után 10 év múlva csak 7% maradt életben. Az átlagos várható élettartam a hormonterápia kezdete után 4,4 év, 8 év elteltével, a betegek 4,5% -a él.

Harmadszor, a hormonális kezelés semmiképpen sem ártalmatlan. A terápia mellékhatásainak figyelembevétele nélkül a prosztatarák hormonkezelését végző férfiak sokkal gyorsabban öregednek, ami az életkorhoz kapcsolódó okok korai halálához vezet.

E tekintetben a prosztatarákban szenvedő betegek hormonális kezelésének időzítéséhez ésszerű megközelítésre van szükség.

Jelenleg határozott álláspont van a helyi prosztatarákban szenvedő betegek hormonális kezelésére vonatkozóan. A betegcsoportok várható élettartama hormonterápiás körülmények között jóval alacsonyabb, mint a halasztott kezelési stratégia esetében. Ez annak köszönhető. Hogy a hormonkezelés kijelölése olyan betegek gyors öregedéséhez vezet, akiknek a kockázata a prosztatarákból való halálozás veszélye és olyan alacsony.

Ebben a helyzetben a hormonkezelés kijelölését részletesen meg kell vitatni a pácienssel.

A regionális nyirokcsomók metasztázisaiban előforduló prosztatarák

Az eredmények azonnali és késleltetett kezelés hormonális terápia stádiumú PNL-H-betegség (szövettani vizsgálat után RP), a kutatók egy csoportja megvizsgálta az Eastern Cooperative Oncology Grour (az ECOG) és az Európai Szervezet Research and Treatment of Cancer a húgyhólyag.

Az első vizsgálatban kimutatták, hogy a haláleset kezelésben részesülő betegek csoportjában a halálozás a 7,1 éves követés után meghaladta az azonnali hormonterápiában részesülő betegek csoportját. A tanulmányt követő információk frissítése azt mutatta, hogy az átlagos kezelés várható élettartama 13,9 év, szemben a betegség késleltetett terápiájában szenvedő betegek 11,3 évével. Annak ellenére, hogy a nem prosztatarákkal kapcsolatos okok (55 és 11% között a halasztott terápiás csoportban) a magas mortalitás ellenére a hormonkezelés azonnali alkalmazása kétségtelenül klinikai előnyt jelentett.

Mindazonáltal világos értelmezése és objektivitásának E tanulmány eredményei miatt korlátozott a kis csoport a vizsgált betegek (100 férfi), hiányzik a korrelációs számítás várható élettartam és a mértéke differenciálódásának, nincs meg az a betegcsoport, akik csak hormonális kezelést.

Által végzett kutatás egy csoportja az Európai Szervezet Research and Treatment of Cancer a hólyag (302 stádiumú pN1-Z-betegség. M0 anélkül, hogy először kezeljük a mögöttes kandalló) azt mutatja, hogy a várható élettartama részesülő betegek hormonális kezelés után azonnal diagnózis 7.8 6,2 évvel a késleltetett terápiában részesülő betegek csoportjában.

Helyileg és tünetmentes metasztatikus prosztatarák

Az egyik vizsgálatban a Medical Research Council Prosztatarák munkacsoport nyomozók Group (934 beteg), 1997-ben elindított Több godu (2004 eredmények kiértékelése egy év alatt), azt mutatja, hogy ebben a csoportban a betegek azonnali megbízás hormonkezelés pozitív hatással van mind a rakovo- specifikus várható élettartammal és a prosztatarákkal kapcsolatos tünetek súlyosságával kapcsolatban. Azonban a háttérben hosszú távú nyomon követése a betegek teljes túlélése, attól függően, hogy a start hormonterápia nem változott jelentősen.

Megállapítások

• A hormonális kezelés nem alkalmazható a lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiaknál, mivel ez nem vezet a várható élettartam növekedéséhez, csak a többi ok miatt halálozási arányt romolva.
• Betegek esetében mestnorasprostranonnym, tünetmentes és tünetekkel áttétes, de nem prosztatarák stalirovannym használatát azonnali hormonkezelés vezet jelentős növekedést a rák-specifikus túlélés, anélkül, hogy a teljes túlélés tekintetében.
• Az RP-es stádiumú prosztatarákos betegek esetében az átlagos várható élettartam szignifikánsan magasabb az azonnali hormonkezelés alkalmazásával, az elsődleges kezelés nélküli betegeknél, a várható élettartam növekedése nem szignifikáns.

Prosztata rákos betegek megfigyelése hormonkezeléssel

• A betegeket a kezelés megkezdése után 3 és 6 hónappal vizsgálják. A vizsgálat minimális mennyisége: a PSA szintjének meghatározása, a digitális rektális vizsgálat és a tünetek gondos értékelése, amelynek célja a kezelés hatékonyságának és mellékhatásainak bizonyítása.
• A páciens megfigyelése egyedi alapon történik, figyelembe véve a tüneteket, prognosztikai tényezőket és az előírt kezelést.
• Az M0 betegségben szenvedő betegeknél a kezelésre adott jó választ (6 hónapos gyakorisággal) (tünetek, digitális végbélvizsgálat, PSA meghatározás) vizsgálják.
• Stádiumú M1 betegség egy jó a kezelésre adott válasz, vizsgáljuk (értékelés a tünetek, a digitális rektális vizsgálat, PSA, az általános klinikai vérkép, kreatinin, alkalikus foszfatáz) 3-6 havonta.
• Azokban az esetekben, amikor a betegség előrehaladásának jelei vagy a kezelésre nehezedő reakciók vannak, az ellenőrzéshez egyéni megközelítésre van szükség.
• Nem ajánlott az instrumentális vizsgálati módszerek (ultrahang, MRI, CT, osteoscintigrafia) rutinszerű használata stabil beteg státusszal.

Prosztatarák hormonális kezelésének szövődményei

A rákos betegek hormonális kezelésének mellékhatásai már régóta ismertek (33-19. Táblázat). Néhányuk a koszinushoz negatívan befolyásolja a betegek életminőségét, különösen a fiatalokat, míg mások jelentősen növelhetik az életkorral kapcsolatos változásokhoz kapcsolódó egészségügyi problémák kockázatát.

A hormonkezelés mellékhatásai

kasztrálás
Mellékhatások	Kezelés / megelőzés
Csökkent libidó	Nincs
Impotencia	Foszfodiészteráz-5 inhibitorok, intracavernous injekció, lokális negatív nyomás kezelés
Forró hullámok (a betegek 55-80% -a)	Ciproteron, klonidin. Venlafaxin
Gynecomastia, mastodynia (50% maximális androgén blokád, 10-20% kasztráció)	Megelőző sugárterápia, métakéreg, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Súlygyarapodás	Testmozgás
Izomgyengeség	Testmozgás
Anaemia (súlyos a maximális androgén blokádban szenvedő betegek 13% -ában)	Eritropoetinkészítmények
Osteopenia	Gyakorlat, kalcium és D-vitamin készítmény, biszfoszfonát
Kognitív rendellenességek	nincs
A kardiovaszkuláris rendszer patológiája (szívinfarktus, szívelégtelenség, stroke, mélyvénás trombózis, tüdőembólia)	Parenterális adagolás, antikoagulánsok
Antiandrogenı
szteroid
Farmakológiai mellékhatások: csökkent libidó, impotencia, ritkán gynecomastia
Non-farmakológiai
nem-szteroid
Farmakológiai mellékhatások: mastodynia (40-72%), hot flash (9-13%), gynecomastia (49-66%)	Megelőző sugárterápia, métakéreg, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Non-farmakológiai

[37], [38], [39], [40], [41]

Csontritkulás

A csonttörések valószínűsége a prosztatarákban hormonkezelésben részesülő betegek csoportjában szignifikánsan magasabb, mint a populációban. Hormonális kezelés 5 év alatt növeli a törések kockázatát 1,5-szer, 15 év alatt - több mint 2-szer.

Az oteoporózis diagnózisa a röntgen abszorpciómérés elvégzéséből áll, amely meghatározza a combcsont csontsűrűségét, amelyet minden hormonkezelést végző férfi végez.

Javítása ásványi sűrűségét teszi lehetővé a rendszeres testmozgás, dohányzásról való leszokás, a kalcium és a D-vitamin csontritkulás megelőzése használatával gyógyszerek csoportjából biszfoszfonátok Biszfoszfonátok (előnyösen zoledronsav) kell beadni, hogy az összes férfiak megerősítette csontritkulás.

Forró hullámok

A forró hullámok szubjektív hőérzést jelentenek a felsőtestben és a fejben. Objektíven kísérve a túlzott izzadás.

Feltehetően az oka ennek a komplikáció fokozott hang adrenerg központok a hipotalamuszban, patológiás változások a koncentrációja béta-endorfinok, a peptidek hatását, a génnel rokon kalcitonin, a hőszabályozó központ a hipotalamuszban.

Hőhullámok kezelésére hő elvégzéséhez szükséges csak olyan betegeknél, akik nem toleráns ez a mellékhatás a hormonális kezelésre.

A ciproteron (kezdő adagja 50 mg / nap további titrálás 300 mg / napig), progestagén hatása miatt jelentősen csökkenti a forróhullások gyakoriságát.

Az ösztrogének (dietilstilbestrol minimális dózisban vagy ösztradiolban transzdermális formában történő alkalmazása) a leghatékonyabb (90% feletti hatékonyság). Mindazonáltal a ösztrogén beadása miatt súlyos mastodynia és tromboembóliás szövődmények korlátozzák használatukat.

Az antidepresszánsok (különösen a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók, a venlafaxin) 50% -kal csökkentik a hőhullámok előfordulását.

Szexuális funkció

A hormonkezelésben részesülő betegek körülbelül 20% -a szenved a szexuális funkciót. A Libido-t hátrányosan érintik. A betegek mindössze 5% -a tartja magasan a szexuális érdeklődést.

A betegek egy bizonyos csoportjában az 5-ös típusú orális foszfodiészteráz-inhibitorok, az alprostadil intracaverno-injekciói hatásosak.

Gynecomastia

A gynecomastia a szervezet túlzott mértékű ösztrogének (ösztrogénterápia, az androgének és ösztrogének perifériás átalakulása az ösztrogének kezelésére antiandrogenikus gyógyszerek kezelésében) okozza; a bikalutamiddal kezelt betegek legfeljebb 66% -a 150 mg-os adagban. Kimutatják a gynecomastia-t, amelyből 72% -ig fájdalmat jeleznek az emlőmirigyekben.

A fájdalmas gynecomastia megelőzésére vagy kiküszöbölésére vizsgálták a sugárterápia (10 Gy) használatának lehetőségét, ami hatástalan, ha a gynecomastia már manifesztálódott. A zsírleszívás és mastectomia szintén alkalmazzák ezt a szövődményt. A mastodin súlyosságának csökkentése érdekében használja a tamoxifent.

Vérszegénység

Normokrómiás, normocitikus anémia a prosztatarák hormonkezelését végző betegek 90% -ánál fordult elő. Általánosságban elmondható, hogy a hemoglobin-tartalom körülbelül 10% -kal csökken. A hemoglobin koncentrációja 1 hónap után csökken. A legtöbb férfi (87%) 24 hónap után visszatér a kiindulási értékekre a kompenzációs mechanizmusok miatt.

A vérszegénység kezelésére, az etiológiától függetlenül rekombináns eritropoetin készítményeket alkalmaznak. Az anémia visszafordítható a hormonterápia egy év elteltével.

[42], [43], [44]