Metasztatikus prosztatarák - Kezelés

Definíció szerint a lokálisan előrehaladott és áttétes prosztatarák nem alkalmas radikális kezelésre. Korábban a legtöbb betegnél a betegségnek ez a formája fordult elő. A PSA-szűrés korszakának megjelenésével azonban a helyzet jobbra fordult. Ennek ellenére azonban még mindig sok férfi van a világon, akinél a betegséget késői stádiumban diagnosztizálják.

A lokálisan előrehaladott prosztatarák azt jelenti, hogy a prosztata tokon túlra terjedt távoli áttétek vagy regionális nyirokcsomó-áttétek nélkül. Az áttétes prosztatarák nyirokcsomó-áttéteket, csontáttéteket vagy lágyrész-áttéteket jelent.

A lokálisan előrehaladott és áttétes prosztatarákban szenvedő betegek fő kezelési módja a hormonterápia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonális kezelés prosztatarák esetén

A hormonális kezelés (sebészeti kasztráció és ösztrogén adagolás) hatékonyságát áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél először 1941-ben igazolták.

Azóta a hormonterápia az előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegek kezelésének egyik fő módszere. Jelenleg a hormonterápia alkalmazása nem korlátozódik a betegség áttétes formáiban szenvedő betegek csoportjára; monoterápiaként vagy multimodális kezelés részeként történő alkalmazását nem áttétes prosztatarák esetén is megvitatják.

A prosztata hormonális szabályozásának molekuláris alapjai

A prosztatasejtek növekedése, funkcionális aktivitása és proliferációja megfelelő androgén stimulációval lehetséges. A vérben keringő fő androgén a tesztoszteron. Bár nincsenek onkogén tulajdonságai, szükséges a tumorsejtek növekedéséhez.

A férfi testben az androgének fő forrása a herék, az androgének körülbelül 5-10%-át a mellékvesék szintetizálják. A vérben lévő tesztoszteron több mint fele nemi hormonhoz, körülbelül 40%-a albuminhoz kötődik. A funkcionálisan aktív, szabad tesztoszteronforma mindössze 3%.

A sejtmembránon keresztüli passzív diffúzió után a tesztoszteront az 5-α-reduktáz enzim dihidrotesztoszteronná alakítja. Bár a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron fiziológiai hatásai hasonlóak, az utóbbi 13-szor aktívabb. Mindkét anyag biológiai hatását a sejtek citoplazmájában található androgénreceptorokhoz való kötődés révén valósítja meg. Ezt követően a ligand-receptor komplex a sejtmagba kerül, ahol a gének specifikus promóterzónáihoz kapcsolódik.

A tesztoszteronszekréciót a hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely szabályozó hatása alatt áll. A hipotalamusz által kiválasztott LHRH serkenti az LH és az FSH szekrécióját az agyalapi mirigy elülső lebenyében. Az LH hatása a tesztoszteronszekréció serkentésére irányul a herékben található intersticiális Leydig-sejtek által.

A hipotalamusz negatív visszacsatolását a vérben keringő androgének és ösztrogének biztosítják, amelyek az androgénekből képződnek biotranszformáció eredményeként.

A mellékvesékben az androgénszintézis szabályozása a "hipotalamusz (kortikotropin-felszabadító faktor) - agyalapi mirigy (adrenokortikotrop hormon) - mellékvesék (androgének)" tengelyen keresztül történik egy visszacsatolási mechanizmus révén. A mellékvesék által kiválasztott szinte az összes androgén albuminhoz kötött állapotban van, funkcionális aktivitásuk rendkívül alacsony a tesztoszteronhoz és a dihidrotesztoszteronhoz képest. A mellékvesék által kiválasztott androgének szintje a kétoldali hereeltávolítás után is változatlan marad.

A prosztatasejtek androgénhiánya apoptózissal (programozott sejthalállal) végződik.

Androgén blokád létrehozása

Jelenleg két fő elvet alkalmaznak az androgén blokád létrehozására:

• az androgén szekréció elnyomása a herék által orvosi vagy sebészeti kasztráció révén;
• a vérben keringő androgének hatásának gátlása a prosztatasejtek receptor-kölcsönhatásának szintjén (antiandrogének).

E két elv kombinációja tükröződik a „maximális (vagy teljes) androgénblokád” fogalmában.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Csökkent vér tesztoszteronszint (kasztrálás)

Kétoldali hereeltávolítás

A kétoldali hereeltávolítás rövid idő alatt 50 ng/dl alá csökkenti a tesztoszteronszintet (a műtétek eredményei alapján ezt a szintet kasztrációnak tekintik). A sebészeti kasztráció után 24 órával a tesztoszteronkoncentráció 90%-kal csökken. Ennek fényében a kétoldali hereeltávolítást tekintik az androgénblokád létrehozásának „arany” standardjának, az összes többi módszer hatékonyságát ehhez a műtéthez képest értékelik.

Ez a műtét ambulánsan, helyi érzéstelenítésben végezhető el kétféle módszerrel: teljes hereeltávolítás vagy szubkapszuláris hereeltávolítás a mellékhere és a hüvely zsigeri rétegének megőrzésével. A szubkapszuláris hereeltávolítás lehetővé teszi a betegek számára, hogy elkerüljék az „üres” herezacskó negatív pszichológiai hatását, de urológus beavatkozását igényli a Leydig-sejteket tartalmazó hereszövet teljes eltávolításához. Ha a műtétet technikailag helyesen végzik, a propoi és a szubkapszuláris hereeltávolítás eredménye azonos.

Az utóbbi időben megfigyelhető a sebészeti kasztráció prevalenciájának csökkenése, ami a betegség korai stádiumában fennálló diatonikus jellegével, valamint a kasztrációval egyenértékű hatékonyságú farmakológiai kezelési módszerek alkalmazásával jár.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ösztrogének

Az ösztrogének többkomponensű hatásmechanizmussal rendelkeznek:

• az LHRH szekréció csökkenése a visszacsatolási mechanizmus miatt:
• androgén inaktiváció;
• A Leydig-sejtek működésének közvetlen gátlása:
• közvetlen citotoxikus hatás a prosztata hámjára (csak in vitro bizonyított).

A leggyakrabban használt ösztrogén a dietil-sztilbesztrol. Az ösztrogének alkalmazása korlátozott a magas kardiotoxicitás és az érrendszeri szövődmények kockázata (az ösztrogén metabolitjainak trombogén tulajdonságai) miatt, még alacsony dózisok (1 mg) esetén is, annak ellenére, hogy hatékonyságuk összehasonlítható a sebészeti kasztrációval.

Jelenleg az ösztrogénterápia iránti érdeklődés három állásponton alapul.

• Az LHRH receptor agonistákkal összehasonlítva az ösztrogének olcsóbbak és nem okoznak veszélyes mellékhatásokat (csontritkulás, kognitív károsodás).
• Az ösztrogének rendkívül hatékonyak androgén-refrakter prosztatarákban szenvedő betegeknél.
• Új béta-osztályú ösztrogénreceptorokat fedeztek fel, amelyek feltehetően összefüggésben állnak a prosztatarák kialakulásával.

Az ösztrogének kardiovaszkuláris toxicitásának megelőzése érdekében a gyógyszer parenterális adagolási módját javasolják (a májon keresztüli első passzív hatás miatti toxikus metabolitok képződésének kizárása érdekében), valamint kardioprotektív gyógyszereket. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy az antikoagulánsok és a vérlemezke-gátló szerek angioprotektív hatásuk alapján történő alkalmazása valójában nem csökkenti a tromboembóliás szövődmények kockázatát.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonfelszabadító inhibitorok

A felszabadító hormon receptor agonisták (LHRH) (buszerelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) az LHRH szintetikus analógjai. Hatásmechanizmusuk az agyalapi mirigy LHRH receptorainak kezdeti stimulációjából és az LH és FSH szekréciójából áll, amelyek fokozzák a Leydig-sejtek tesztoszterontermelését. 2-4 hét elteltével a visszacsatolási mechanizmus elnyomja az agyalapi mirigy LH és FSH szintézisét, ami a vér tesztoszteronszintjének a kasztrációs szintre való csökkenéséhez vezet. Az LHRH receptor agonisták alkalmazása azonban az esetek körülbelül 10%-ában nem éri el ezt a hatást.

Egy 24 nagyméretű, körülbelül 6600 beteget magában foglaló metaanalízis kimutatta, hogy az LHRH receptor agonistákkal önmagában kezelt prosztatarákos betegek túlélése nem különbözött a kétoldali hereeltávolításon átesett betegekétől.

Az LH-koncentráció, és ennek megfelelően a vér tesztoszteronszintjének kezdeti „fellángolása” ezen gyógyszerek injekciója után 2-3 nappal kezdődik, és akár 10-20 napig is tart. Egy ilyen „fellángolás” a betegség tüneteinek életveszélyes súlyosbodásához vezethet, különösen a széles körben elterjedt formákban szenvedő betegeknél. Az ilyen tünetek közé tartozik a csontfájdalom, az akut vizeletretenció, a húgyvezetékek elzáródása miatti veseelégtelenség, a gerincvelő összenyomódása, valamint a hiperkoagulációra való hajlam miatti súlyos szív- és érrendszeri szövődmények. Különbségek vannak a „klinikai fellángolás” és a „biokémiai fellángolás” (megnövekedett PSA-szint) jelenségei között. A nagy mennyiségű, tünetekkel járó csontszövet-károsodásban szenvedő betegek (az M1 stádiumú betegségben szenvedő betegek körülbelül 4-10%-a) a leginkább fogékonyak a „klinikai fellángolás” jelenségére.

LHRH receptor agonisták alkalmazása esetén egyidejűleg antiandrogén gyógyszereket is fel kell írni, amelyek megakadályozzák a megnövekedett tesztoszteronszint leírt nemkívánatos hatásait. Az antiandrogéneket 21-28 napig alkalmazzák.

A gerincvelő-kompresszió magas kockázatának kitett betegeknél olyan szereket kell alkalmazni, amelyek a vér tesztoszteronszintjének gyors csökkenéséhez vezetnek (sebészeti kasztráció, LHRH antagonisták).

Felszabadító hormon receptor antagonisták

Az LHRH receptor antagonisták (cetrorelix) adagolása a tesztoszteronszint gyors csökkenését eredményezi az agyalapi mirigy LHRH receptorainak blokkolása miatt: a beadást követő 24 órán belül az LH koncentrációja 84%-ra csökken. Ennek fényében nincs szükség antiandrogén gyógyszerek adagolására a „fellángolás” jelenségének hiánya miatt.

Az LHRH-antagonistákkal monoterápia hatékonysága összehasonlítható az antiandrogénekkel kombinált LHRH-agonisták hatékonyságával.

A gyógyszerek széles körű alkalmazásának lehetőségét ebben a csoportban számos tény bonyolítja. A legtöbb LHRH receptor antagonista képes súlyos hisztamin által közvetített allergiás reakciókat kiváltani, beleértve a korábbi sikeres alkalmazást is. Ennek fényében ezeket a gyógyszereket olyan betegeknek írják fel, akik elutasították a sebészeti kasztrációt, és akiknél a hormonkezelés más gyógyszeres lehetőségei lehetetlenek.

Az orvosi személyzetnek a gyógyszer beadása után 30 percig megfigyelés alatt kell tartania a beteget az allergiás reakciók magas kockázata miatt.

Androgénszintézis-gátlók

A ketokonazol egy orális gombaellenes gyógyszer, amely gátolja az androgének szintézisét a mellékvesékben és a tesztoszteron szintézisét a Leydig-sejtekben. A gyógyszer beadása utáni hatás nagyon gyorsan jelentkezik, néha már 4 órán belül: a ketokonazol hatása is gyorsan visszafordítható, ezért állandó (400 mg 8 óránként) adagolási rend szükséges a tesztoszteronszint alacsony szinten tartásához.

A ketokonazol egy viszonylag jól tolerálható és hatékony gyógyszer; olyan betegeknek írják fel, akiknél az első vonalbeli hormonkezelés hatástalannak bizonyult.

A gyorsan fejlődő hatás ellenére a ketokonazollal végzett hosszú távú kezelés egyidejű hormonális moduláció (sebészeti, gyógyszeres kasztráció) nélküli betegeknél a vér tesztoszteronszintjének fokozatos emelkedéséhez vezet a normál értékekhez 5 hónapon belül.

Jelenleg a ketokonazol alkalmazása az androgén-refrakter prosztatarákban szenvedő betegek egy csoportjára korlátozódik.
A ketokonazol-kezelés mellékhatásai közé tartozik a gynecomastia, letargia, általános gyengeség, májműködési zavar, látáskárosodás és hányinger.
A mellékvese-funkció elnyomása miatt a ketokonazolt általában hidrokortizonnal kombinálva (napi kétszer 20 mg) írják fel.

Antiandrogén kezelés

Az antiandrogének nagyobb affinitással blokkolják az intracelluláris receptorokat, mint a tesztoszteron, ezáltal a prosztatasejtek apoptózisát okozva.

Az orálisan alkalmazott antiandrogének két fő csoportba sorolhatók:

• szteroid szerkezetű antiandrogének (ciproteron, medroxiprogeszteron);
• nem szteroid antiandrogének (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

A szteroid antiandrogének szintén elnyomják az agyalapi mirigy működését, aminek következtében a tesztoszteronszint csökken, míg nem szteroid gyógyszerek alkalmazása esetén a tesztoszteronszint normális vagy enyhén emelkedett marad.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Szteroid antiandrogének

A ciproteron az antiandrogének csoportjának egyik első és legismertebb gyógyszere, amely közvetlenül blokkolja az androgénreceptorokat, és a központi szupresszió (progesztogén tulajdonságok) miatt csökkenti a tesztoszteron koncentrációját a vérben. A ciproteront szájon át kell bevenni, az ajánlott adag napi 2-3 alkalommal 100 mg.

Monoterápiában a ciproteron hatékonysága összehasonlítható a flutamidéval.

A ciproteron mellékhatásait a hipogonadizmus (csökkent libidó, impotencia, fokozott fáradtság) okozza, a betegek akár 10%-ánál is súlyos szív- és érrendszeri szövődmények jelentkezhetnek, ami korlátozza a gyógyszer alkalmazását. A ginekomasztia a ciproteront szedő férfiak kevesebb mint 20%-ánál jelentkezik mellékhatásként. Az irodalom ritka megfigyeléseket említ a fulmináns májkárosodásról.

Nem szteroid antiandrogének ("tiszta" antiandrogének)

Az androgénreceptorok antiandrogénekkel történő blokkolása körülbelül 1,5-szeresére növeli az LH és a tesztoszteron koncentrációját a hipotalamusz pozitív visszacsatolásának mechanizmusa miatt. A tesztoszteronszint csökkenésének hiánya lehetővé teszi a hipogonadizmus által okozott számos mellékhatás elkerülését: libidócsökkenés, rossz közérzet, csontritkulás.

Annak ellenére, hogy a három monoterápiában alkalmazott gyógyszer (bikalutamid, flutamid, nilutamid) közvetlen összehasonlítását nem végezték el, a farmakológiai mellékhatások súlyosságát tekintve gyakorlatilag azonosak: gynecomastia, mastodynia, hőhullámok. A bkalutamil azonban némileg biztonságosabb a nilutamidhoz és a flutamidhoz képest.

A gynecomastia, a mastodynia és a hőhullámok a felesleges tesztoszteron ösztradiollá történő perifériás aromatizációjának következményei.
A gyomor-bélrendszeri toxicitás (elsősorban hasmenés) gyakoribb a flutamilt szedő betegeknél. Minden antiandrogén különböző mértékben májkárosító hatású (enyhétől a fulmináns formáig), ezért a májfunkció időszakos ellenőrzése szükséges.

Annak ellenére, hogy a "tiszta" antiandrogének hatásmechanizmusa nem jár a tesztoszteronszint csökkenésével, az erekciós funkció hosszú távú megőrzése csak minden ötödik betegnél lehetséges.

Nilutamid: Jelenleg nincsenek vizsgálatok a gyógyszer prosztatarák monoterápiában történő alkalmazásáról más antiandrogénekkel vagy kasztrációval összehasonlítva.

A nilutamid második vonalbeli gyógyszerként való alkalmazásáról szóló legújabb vizsgálatok androgén-refrakter prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében jó terápiás választ mutattak.

A nilutamid nem farmakológiai mellékhatásai közé tartozik a látáskárosodás (a sötétséghez való elhúzódó alkalmazkodás erős fény után - a betegek körülbelül 25%-ánál), intersticiális tüdőgyulladás (akár tüdőfibrózisig) a betegek 1%-ánál lehetséges, májkárosodás, hányinger és alkoholérzékenység.

A nilutamid felezési ideje 56 óra. Az elimináció a máj citokróm P450 rendszerének részvételével történik. A gyógyszer ajánlott adagja napi egyszer 300 mg 1 hónapon keresztül, majd napi egyszer 150 mg fenntartó adag.

A flutamid az első gyógyszer a „tiszta” antiandrogének családjából. A flutamid egy prodrug. Az aktív metabolit, a 2-hidroxiflutamid felezési ideje 5-6 óra, ami napi 3-szori adagolási rendet (napi 3-szor 250 mg) tesz szükségessé. A 2-hidroxiflutamid a veséken keresztül ürül ki. A szteroid antiandrogénekkel ellentétben nincsenek folyadékretenció vagy tromboembóliás szövődmények miatti mellékhatások.

A flutamid monoterápiaként történő alkalmazása az orchiectomiához és a maximális androgénblokádhoz képest nem befolyásolja a túlélést előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél.

Nem farmakológiai mellékhatások - hasmenés, hepatotoxicitás (ritkán - fulmináns formák).

A bikalutamid egy nem szteroid antiandrogén, hosszú felezési idővel (6 nap). A bikalutamidot naponta egyszer írják fel, és a beteg magas szintű együttműködést mutat.

A bikalutamid a legnagyobb aktivitással és a legjobb biztonságossági profillal rendelkezik a „tiszta” antiandrogének között. A gyógyszer farmakokinetikáját nem befolyásolja az életkor, az enyhe vagy közepes vese- és májelégtelenség.

A legtöbb betegnél a vér tesztoszteronszintje változatlan marad. A bikalutamid 150 mg-os dózisban történő alkalmazása a betegség lokálisan előrehaladott és áttétes formáiban szenvedő betegeknél hatékonyságát tekintve összehasonlítható a sebészeti vagy gyógyszeres kasztrációval. Ugyanakkor sokkal jobban tolerálható a szexuális és fizikai aktivitás tekintetében. A gynecomastia (66,2%) és a mastodynia (72,8%) előfordulása azonban magas ebben a betegcsoportban.

A bikalutamid nem ajánlott korlátozott betegségben szenvedő betegek számára, mivel a várható élettartam csökkenésével jár.

Az androgénmegvonást okozó gyógyszerek beadása után a hatás a legtöbb betegnél többé-kevésbé nyilvánvaló. Tekintettel arra, hogy a hormonkezelés célpontjai az androgénérzékeny prosztatasejtek, a hiányos vagy törlődő hatás az androgénrefrakter sejtek populációjának jelenlétére utal. A PSA, mint biológiai marker, bizonyos prediktív képességgel rendelkezik a hormonkezelésre adott válasz tekintetében. Például azoknál a betegeknél, akiknél a PSA-csökkenés dinamikája 1 hónapos hormonterápia után több mint 80%-os, a várható élettartam jelentősen megnő. Az olyan mutatók, mint a PSA nadirja és a tesztoszteronszint a kezelés előtt, szintén prediktív képességgel rendelkeznek.

Az androgén-refrakter prosztatarákba való átmenet valószínűsége 24 hónapon belül 15-ször nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a PSA-szintje a hormonkezelés alatt nem érte el a kimutathatatlan értékeket a vérben. A Gleason-összeg 1 ponttal történő növekedése 70%-kal növeli az androgén-refrakter rák kialakulásának valószínűségét.

A betegség progressziójának valószínűségének kiszámításakor figyelembe kell venni a PSA-szint növekedésének dinamikáját a kezelés megkezdése előtt, valamint a szint csökkenését a hormonkezelés során. A PSA-szint gyors emelkedése a kezelés megkezdése előtt, majd lassú csökkenése prognosztikailag kedvezőtlen tényező a betegek várható élettartama szempontjából.

Szinte minden kivétel nélkül a hormonkezelésre klinikailag már nem reagáló (androgén-refrakter prosztatarákba áttért) betegnek androgénblokád alatt kell állnia, mivel az androgének hiányára továbbra is rezisztensek maradnak, a prosztatasejtek érzékenyek rájuk. Egyes szerzők szerint a várható élettartam előrejelzői ebben a betegcsoportban az általános szomatikus állapot, az LDH és az alkalikus foszfatáz aktivitása a vérszérumban, a hemoglobinszint és a másodvonalbeli kezelésre adott válasz súlyossága. Szintén előrejelző tényező a PSA-szint 50%-os csökkenése a kemoterápia során, a belső szervek betegségeinek jelenléte vagy hiánya, valamint a kezdeti PSA-szint.

Kombinált hormonális kezelés

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimális androgén blokád (perifériális androgén blokád)

Egy 5-α-reduktáz inhibitor és egy nem szteroid antiandrogén gyógyszer egyidejű alkalmazását foglalja magában. A kezelési rend előnyei az életminőség és a szexuális funkciók elfogadható szinten tartása.

A klinikai vizsgálatok végleges eredményeinek megszerzéséig ennek a kezelési módnak az alkalmazása nem ajánlott.

Maximális androgén blokád

Figyelembe véve, hogy sebészeti vagy orvosi kasztráció után a mellékvesék által kiválasztott androgénszint bizonyos alacsony marad a vérben, érdekes a maximális androgénblokád koncepciója (a kasztráció és az antiandrogének kombinációja).

Az ilyen kezelési rend klinikai haszna azonban a mindennapi klinikai gyakorlatban megkérdőjelezhető.

A nemrégiben befejezett nagyszabású vizsgálatok szisztematikus áttekintései és metaanalízisei kimutatták, hogy a maximális androgénblokáddal kezelt betegek 5 éves túlélése kevesebb mint 5%-kal magasabb, mint a monoterápiával (kasztrációval) kezelt betegeké.

A maximális androgénblokád alkalmazása előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél a mellékhatások magas gyakoriságával és súlyosságával, valamint a kezelés költségeinek jelentős növekedésével jár.

Folyamatos vagy időszakos hormonkezelés

Az androgénmegvonásos kezelés megkezdése után egy idő elteltével a prosztatarák sejtjei androgén-refrakterré válnak: az androgének hiánya már nem indítja el az apoptózist bizonyos sejtvonalakban.

Az időszakos hormonterápia koncepciója azon a feltételezésen alapul, hogy a hormonterápia leállításakor további tumorfejlődés következik be az androgén-érzékeny sejtvonal differenciálódása miatt. Így az androgénmegvonás jelensége ismételten alkalmazható. Ezért késleltethető a prosztatarák androgén-refrakterré válása.

Ezenkívül az időszakos hormonkezelés javíthatja a betegek életminőségét a kezelési ciklusok között, és csökkentheti a kezelés költségeit.

Az időszakos és folyamatos megközelítések egyenértékűségét áttétes prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében, valamint a radikális kezelés utáni relapszusban számos klinikai vizsgálat megerősítette.

Egy vizsgálatban a 9 hónapos bevezető hormonkezelés után elért PSA-nadir független prognosztikai tényezőként szolgált a betegek túlélése szempontjából. A PSA-szint 0,2 ng/ml alatti, 4 ng/ml alatti vagy 4 ng/ml feletti csökkenése a bevezető kezelési ciklus után 75 hónapos, 44 hónapos, illetve 13 hónapos medián túlélésnek felelt meg előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Azonnali vagy késleltetett hormonkezelés

Jelenleg nincs egyértelmű vélemény a hormonkezelés megkezdésének időpontjáról. A korábban javasolt kezelési módok a terápia megkezdésének lehetőségét sugallják mind a radikális kezelés sikertelensége után azonnal, mind az áttétek klinikai jeleinek megjelenése után.

Ez a helyzet azzal függ össze, hogy a klinikai vizsgálatok eredményeit nem lehet extrapolálni, mivel azok korlátozottan alkalmazhatók a mindennapi gyakorlatban.

A prosztatarák lefolyását és a hormonkezelés alkalmazását számos tény jellemzi.

Először is, még a hormonálisan ép férfiaknál is hosszú idő alatt alakul ki a prosztatarák. A tanulmányok kimutatták, hogy a prosztatarák kiújulása után 8 év telik el, mire áttét alakul ki. Az áttétképződéstől a beteg haláláig további 5 év telik el.

Másodszor, a prosztatarák hormonkezelésén áteső férfiak 20%-ánál a halál oka nem kapcsolódik ehhez a betegséghez, míg a többieknél a halál oka a rák hormonrefrakter formába való átmenete. Az egyik prospektív randomizált vizsgálat azt mutatja, hogy a hormonkezelés megkezdése után 10 évvel a betegek csoportjának mindössze 7%-a maradt életben. A hormonterápia megkezdése utáni átlagos várható élettartam 4,4 év, 8 év elteltével a betegek körülbelül 4,5%-a marad életben.

Harmadszor, a hormonkezelés nem ártalmatlan. A terápia mellékhatásaitól függetlenül a prosztatarák miatt hormonkezelésben részesülő férfiak sokkal gyorsabban öregednek, ami az életkorral összefüggő okok miatti korai halálhoz vezet.

Ezért racionális megközelítésre van szükség a prosztatarákos betegek hormonális kezelésének megkezdésének időzítésében.

Jelenleg egyértelmű álláspont alakult ki a lokalizált prosztatarákban szenvedő betegek hormonkezelésével kapcsolatban. A hormonterápia alatt álló betegcsoport várható élettartama jelentősen alacsonyabb, mint a késleltetett kezelési stratégia mellett. Ez annak köszönhető, hogy a hormonkezelés a prosztatarák okozta halálozás kockázatának már eleve alacsony kockázatú betegek gyors öregedéséhez vezet.

Ilyen helyzetben a hormonális kezelés kinevezését részletesen meg kell vitatni a beteggel.

Prosztatarák áttétekkel a regionális nyirokcsomókban

A pN1-3 stádiumú betegségben szenvedő betegeknél alkalmazott azonnali és késleltetett hormonális gyógyszeres kezelés eredményeit (RP utáni szövettani vizsgálat) a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) és az Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet kutatócsoportja értékelte.

Az első vizsgálat kimutatta, hogy 7,1 év követés után a mortalitás magasabb volt a halasztott kezelési csoportban, mint az azonnali hormonterápiás csoportban. A vizsgálat későbbi frissítése kimutatta, hogy a medián túlélés 13,9 év volt az azonnali kezelési csoportban, szemben a halasztott kezelési csoport 11,3 évével. A magas nem prosztatarákos mortalitási arány ellenére (55% vs. 11% a halasztott kezelési csoportban), az azonnali hormonterápia egyértelmű klinikai előnnyel bírt.

A vizsgálat eredményeinek egyértelmű értelmezését és objektivitását azonban korlátozza a vizsgált betegek kis csoportja (100 férfi), a várható élettartam és a tumorsejtek differenciálódásának mértéke közötti korreláció kiszámításának hiánya, valamint a csak hormonális kezelésben részesülő betegek csoportjának hiánya.

Az Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet csoportjának (302 pN1-3.M0 stádiumú beteg, akiknél az elsődleges elváltozás elsődleges kezelése nem történt meg) tanulmánya kimutatta, hogy a diagnózis után azonnal hormonkezelésben részesülő betegek átlagos túlélési ideje 7,8 év volt, szemben a késleltetett terápiában részesülő betegek csoportjának 6,2 évével.

Lokálisan előrehaladott és tünetmentes áttétes prosztatarák

Az Orvosi Kutatási Tanács Prosztatarák Munkacsoportjának Kutatócsoportja (934 beteg) által 1997-ben indított tanulmányok egyike (az eredményeket 2004-ben értékelték) kimutatta, hogy az ebbe a csoportba tartozó betegeknél a hormonkezelés azonnali megkezdése pozitív hatással van mind a rákspecifikus túlélési időre, mind a prosztatarákkal összefüggő tünetek súlyosságára. A betegek hosszú távú megfigyelése alapján azonban a teljes túlélési idő nem változott szignifikánsan a hormonkezelés megkezdésének időpontjától függően.

Következtetések

• A hormonkezelést nem szabad lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiaknál alkalmazni, mivel nem javítja az össztúlélést, és csak más okokból eredő halálozást ront.
• Lokálisan előrehaladott, tünetmentes, áttétes és tünetekkel járó, de nem stádiumbeosztásos prosztatarákban szenvedő betegek esetében az azonnali hormonkezelés alkalmazása a rákspecifikus túlélés jelentős növekedését eredményezi anélkül, hogy befolyásolná az össztúlélést.
• Az RP utáni N+ stádiumú prosztatarákban szenvedő betegek átlagos túlélési ideje szignifikánsan hosszabb azonnali hormonkezeléssel; az elsődleges kezelés nélküli betegeknél a túlélési idő növekedése nem szignifikáns.

Hormonális kezelésben részesülő prosztatarákos betegek nyomon követése

• A betegeket a kezelés megkezdése után 3 és 6 hónappal vizsgálják. A vizsgálat legalább a PSA-szint meghatározását, a digitális végbélvizsgálatot és a tünetek alapos értékelését foglalja magában, amelynek célja a kezelés hatékonyságának és mellékhatásainak bizonyítékként való megszerzése.
• A beteget egyénileg figyelik, figyelembe véve a tüneteket, a prognosztikai tényezőket és az előírt kezelést.
• Az M0 stádiumú betegségben szenvedő, kezelésre jól reagáló betegeket 6 havonta vizsgálják (tünetfelmérés, digitális végbélvizsgálat, PSA-meghatározás).
• Az M1 stádiumú betegségben szenvedő, kezelésre jól reagáló betegeket 3-6 havonta ellenőrzik (tünetvizsgálat, digitális végbélvizsgálat, PSA-meghatározás, teljes vérkép, kreatinin, alkalikus foszfatáz).
• Azokban az esetekben, amikor a betegség progressziójának vagy a kezelésre adott gyenge válasznak jelei mutatkoznak, egyéni megközelítésre van szükség a monitorozáshoz.
• Stabil betegállapotban nem ajánlott rutinszerűen alkalmazni a műszeres vizsgálómódszereket (ultrahang, MRI, CT, osteoscintigraphia).

A prosztatarák hormonális kezelésének szövődményei

A prosztatarákos betegek hormonális kezelésének mellékhatásai régóta ismertek (33-19. táblázat). Némelyikük negatívan befolyásolja a betegek, különösen a fiatalok életminőségét, míg mások jelentősen növelhetik az életkorral összefüggő változásokkal járó egészségügyi problémák kockázatát.

A hormonális kezelés mellékhatásai

Kasztrálás
Mellékhatások	Kezelés/megelőzés
Csökkent libidó	Nem
Impotencia	Foszfodiészteráz-5 inhibitorok, intrakavernózus injekciók, lokális negatív nyomásterápia
Hőhullámok (a betegek 55-80%-a)	Ciproteron, klonidin, venlafaxin
Gynecomastia, mastodynia (50%-os maximális androgénblokád, 10-20%-os kasztráció)	Profilaktikus sugárterápia, mammektómia, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Súlygyarapodás	Testmozgás
Izomgyengeség	Testmozgás
Anémia (súlyos a maximális androgénblokáddal rendelkező betegek 13%-ánál)	Eritropoetin készítmények
Osteopénia	Testmozgás, kalcium- és D-vitamin-kiegészítők, biszfoszfonátok
Kognitív zavarok	Nem
Szív- és érrendszeri patológia (szívelégtelenség, miokardiális infarktus, stroke, mélyvénás trombózis, tüdőembólia)	Parenterális adagolás, antikoagulánsok
Antiandrogének
Szteroidok
Farmakológiai mellékhatások: csökkent libidó, impotencia, ritkán gynecomastia
Nem gyógyszerészeti
Nem szteroid
Farmakológiai mellékhatások: mastodynia (40-72%), hőhullámok (9-13%), gynecomastia (49-66%)	Profilaktikus sugárterápia, mammektómia, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Nem gyógyszerészeti

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Csontritkulás

A prosztatarák hormonkezelésében részesülő betegek csoportjában a csonttörések kockázata jelentősen magasabb, mint az átlagnépességben. Az 5 évig tartó hormonkezelés 1,5-szeresére, 15 évig tartó kezelés pedig több mint 2-szeresére növeli a törések kockázatát.

A csontritkulás diagnózisa röntgen-abszorpciós vizsgálat elvégzését foglalja magában a combcsont csontsűrűségének meghatározására, amelyet minden olyan férfinál elvégeznek, akit hormonkezelésre terveznek.

A rendszeres testmozgás, a dohányzásról való leszokás, valamint a kalcium- és D-vitamin-kiegészítők szedése segíthet növelni az ásványianyag-sűrűséget. A csontritkulás megelőzése érdekében minden igazolt csontritkulásban szenvedő férfinak biszfoszfonátokat (lehetőleg zoledronsavat) kell felírni.

Hőhullámok

A hőhullámok a felsőtest és a fej szubjektív hőérzete, amelyet objektíven fokozott izzadás kísér.

Feltehetően ennek a szövődménynek az oka a hipotalamusz adrenerg központjainak tónusának növekedése, a béta-endorfinok koncentrációjának kóros eltérései, valamint a kalcitonin génhez kapcsolódó peptidek hatása a hipotalamusz termoregulációs központjaira.

A hőhullámok kezelését csak olyan betegeknél szabad elvégezni, akik nem tolerálják a hormonkezelés ezen mellékhatását.

A ciproteron (kezdő adag 50 mg/nap, majd 300 mg/nap-ra emelve) progesztogén hatása miatt jelentősen csökkenti a hőhullámok gyakoriságát.

Az ösztrogének (minimális dózisú dietilsztilbesztrol vagy transzdermális ösztradiol) alkalmazása a leghatékonyabb (több mint 90%-os hatásfokú). Az ösztrogén adagolása miatti súlyos mastodynia és tromboembóliás szövődmények azonban általában korlátozzák alkalmazásukat.

Az antidepresszánsok (különösen a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók, a venlafaxin) 50%-kal csökkentik a hőhullámok gyakoriságát.

Szexuális funkció

A hormonkezelésben részesülő betegek körülbelül 20%-a megtart valamilyen mértékű szexuális funkciót. A libidót negatívabban befolyásolja a kezelés. A betegeknek csak körülbelül 5%-a tartja fenn a magas szintű szexuális érdeklődést.

A betegek egy bizonyos csoportjánál az orális 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátlók és az alprostadil intrakavernális injekciói hatékonyak.

Gynecomastia

A gynecomastiát a szervezetben lévő ösztrogénfelesleg okozza (ösztrogénterápia, az androgének perifériás átalakulása ösztrogénekké antiandrogén gyógyszerekkel végzett kezelés során); a 150 mg-os bikalutamidot szedő betegek akár 66%-ánál is észlelhető gynecomastia, akiknek akár 72%-a is emlőfájdalomról számol be.

A fájdalmas gynecomastia megelőzése vagy megszüntetése érdekében vizsgálták a sugárterápia (10 Gy) alkalmazásának lehetőségét, amely hatástalan, ha a gynecomastia már megnyilvánult. A zsírleszívás és a masztektómia is alkalmazható a szövődmény kezelésére. A tamoxifen a mastodynia súlyosságának csökkentésére szolgál.

Anémia

A prosztatarák hormonális kezelésében részesülő betegek 90%-ánál normokróm, normocitás anémiát észlelnek. Általában a hemoglobin-tartalom körülbelül 10%-os csökkenését figyelik meg. A hemoglobin-koncentráció a legtöbb férfinál (87%) 1 hónap után csökken, és kompenzációs mechanizmusok miatt 24 hónap után visszatér az alapértékre.

A vérszegénység kezelésére, az etiológiától függetlenül, rekombináns eritropoetin készítményeket alkalmaznak. A vérszegénység a hormonterápia egy éven belüli abbahagyása után visszafordítható.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]