Mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciája: meghatározási módszerek

Az antibiotikumok az orvostudomány egyik legnagyobb vívmányai, amelyek évente tízezrek, sőt százezrek életét mentik meg. Azonban, ahogy mondani szokás, még egy idős asszony is hibázhat. Ami régen elpusztította a kórokozó mikroorganizmusokat, már nem működik olyan jól, mint korábban. Mi tehát az oka: az antimikrobiális gyógyszerek hatása romlott, vagy az antibiotikum-rezisztencia a felelős?

Az antibiotikum-rezisztencia meghatározása

Az antimikrobiális gyógyszereket (AMD-ket), amelyeket általában antibiotikumoknak neveznek, eredetileg bakteriális fertőzések leküzdésére fejlesztették ki. És mivel a különféle betegségeket nem egy, hanem több baktériumtípus is okozhatja, csoportokba sorolva őket, kezdetben olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek hatékonyak a fertőző ágensek egy bizonyos csoportja ellen.

De a baktériumok, bár a legegyszerűbbek, aktívan fejlődő organizmusok, idővel egyre több új tulajdonságra tesznek szert. Az önmegőrzés ösztöne és a különböző életkörülményekhez való alkalmazkodóképesség erősebbé teszi a kórokozó mikroorganizmusokat. Az életveszélyre reagálva elkezdik kifejleszteni az ellenállás képességét, olyan titkot választanak ki, amely gyengíti vagy teljesen semlegesíti az antimikrobiális gyógyszerek hatóanyagának hatását.

Kiderült, hogy az egykor hatékony antibiotikumok egyszerűen felhagynak a funkciójuk ellátásával. Ebben az esetben az antibiotikummal szembeni rezisztencia kialakulásáról beszélünk. És a probléma itt egyáltalán nem az AMP hatóanyagának hatékonyságában rejlik, hanem a kórokozó mikroorganizmusok javulásának mechanizmusaiban, amelyek miatt a baktériumok érzéketlenné válnak az ellenük irányuló antibiotikumokkal szemben.

Tehát az antibiotikum-rezisztencia nem más, mint a baktériumok érzékenységének csökkenése az elpusztításukra létrehozott antimikrobiális gyógyszerekkel szemben. Ez az oka annak, hogy a látszólag helyesen kiválasztott gyógyszerekkel végzett kezelés nem hozza meg a várt eredményt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Az antibiotikum-rezisztencia problémája

Az antibiotikum-terápia hatástalansága, ami az antibiotikum-rezisztenciával jár, a betegség további előrehaladásához és súlyosbodásához vezet, amelynek kezelése még nehezebbé válik. Különösen veszélyesek azok az esetek, amikor a bakteriális fertőzés létfontosságú szerveket érint: a szívet, a tüdőt, az agyat, a veséket stb., mert ebben az esetben a késedelem a halálhoz hasonlítható.

A második veszély az, hogy egyes betegségek krónikussá válhatnak, ha az antibiotikum-terápia nem elegendő. Az ember fejlett mikroorganizmusok hordozójává válik, amelyek rezisztensek egy bizonyos csoport antibiotikumaival szemben. Így fertőzés forrásává válik, amely ellen értelmetlen a régi módszerekkel küzdeni.

Mindez arra ösztönzi a gyógyszerészeti tudományt, hogy új, hatékonyabb, más hatóanyagokkal rendelkező gyógyszereket találjon fel. De a folyamat ismét körforgásban van az antimikrobiális szerek kategóriájába tartozó új gyógyszerekkel szembeni antibiotikum-rezisztencia kialakulásával.

Ha valaki azt gondolja, hogy az antibiotikum-rezisztencia problémája egészen a közelmúltban merült fel, nagyon téved. Ez a probléma olyan régi, mint a világ. Nos, talán nem is annyira régi, de mégis, már 70-75 éves. Az általánosan elfogadott elmélet szerint az első antibiotikumok orvosi gyakorlatba való bevezetésével együtt jelent meg valamikor a huszadik század 40-es éveiben.

Bár létezik egy olyan koncepció, hogy a mikroorganizmusok rezisztenciájának problémája korábban megjelent, az antibiotikumok megjelenése előtt ezzel a problémával nem foglalkoztak különösebben. Végül is annyira természetes, hogy a baktériumok, akárcsak más élőlények, megpróbáltak alkalmazkodni a kedvezőtlen környezeti feltételekhez, és ezt a maguk módján tették.

A kórokozó baktériumok rezisztenciájának problémája már az első antibiotikumok megjelenésekor is emlékeztetett minket magára. Igaz, akkoriban a kérdés nem volt annyira sürgető. Abban az időben aktívan fejlesztettek ki különféle antibakteriális szereket, ami bizonyos mértékig a világ kedvezőtlen politikai helyzetének, a katonai akcióknak volt köszönhető, amikor a katonák sebekbe és vérmérgezésbe haltak bele, csak azért, mert a szükséges gyógyszerek hiánya miatt nem tudtak hatékony segítséget nyújtani nekik. Ezek a gyógyszerek akkoriban egyszerűen nem léteztek.

A legtöbb fejlesztés a 20. század 50-60-as éveiben történt, és a következő két évtizedben továbbfejlesztették őket. A fejlődés ezzel nem ért véget, de a 80-as évek óta az antibakteriális szerekkel kapcsolatos fejlesztések észrevehetően csökkentek. Akár a vállalkozás magas költségeinek köszönhető (egy új gyógyszer kifejlesztése és forgalomba hozatala manapság eléri a 800 millió dolláros határt), akár az innovatív gyógyszerek "militánsan gondolkodó" hatóanyagaival kapcsolatos új ötletek banális hiányának, de ezzel összefüggésben az antibiotikum-rezisztencia problémája új, ijesztő szintet ér el.

Az ígéretes AMP-k kifejlesztésével és az ilyen gyógyszercsoportok új csoportjainak létrehozásával a tudósok abban reménykedtek, hogy legyőzhetnek számos bakteriális fertőzést. De minden nem bizonyult ilyen egyszerűnek az antibiotikum-rezisztencia "köszönhetően", amely bizonyos baktériumtörzsekben meglehetősen gyorsan kialakul. A lelkesedés fokozatosan elapad, de a probléma sokáig megoldatlan marad.

Továbbra sem világos, hogyan alakulhatnak ki a mikroorganizmusok rezisztenciát azokkal a gyógyszerekkel szemben, amelyeknek állítólag el kellene pusztítaniuk őket? Itt meg kell értenünk, hogy a baktériumok „elpusztulása” csak akkor következik be, ha a gyógyszert rendeltetésszerűen használják. De valójában mivel is rendelkezünk?

Az antibiotikum-rezisztencia okai

Itt elérkeztünk a fő kérdéshez: ki a hibás, hogy a baktériumok antibakteriális szereknek kitéve nem pusztulnak el, hanem újjászületnek, új tulajdonságokra tesznek szert, amelyek korántsem előnyösek az emberiség számára? Mi okozza a mikroorganizmusokban bekövetkező ilyen változásokat, amelyek számos olyan betegség okozói, amelyekkel az emberiség évtizedek óta küzd?

Egyértelmű, hogy az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának valódi oka az élő szervezetek azon képessége, hogy különböző körülmények között is túléljenek, és különböző módon alkalmazkodjanak azokhoz. A baktériumoknak azonban nincs módjuk kitérni egy halálos antibiotikum-lövedék elől, amelynek elméletileg a halálukat kellene okoznia. Hogyan lehetséges tehát, hogy nemcsak túlélnek, hanem a gyógyszerészeti technológiák fejlődésével párhuzamosan fejlődnek is?

Fontos megérteni, hogy ha probléma van (esetünkben antibiotikum-rezisztencia kialakulása kórokozó mikroorganizmusokban), akkor vannak provokáló tényezők is, amelyek megteremtik annak feltételeit. Pontosan ezt a kérdést próbáljuk most megoldani.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának tényezői

Amikor valaki egészségügyi panaszokkal fordul orvoshoz, szakképzett segítséget vár el egy szakembertől. Légúti fertőzés vagy más bakteriális fertőzés esetén az orvos feladata egy hatékony antibiotikum felírása, amely megakadályozza a betegség előrehaladását, és a szükséges adag meghatározása.

Az orvosnak hatalmas gyógyszerválasztéka van, de hogyan lehet meghatározni azt a gyógyszert, amely valóban segít megbirkózni a fertőzéssel? Egyrészt az antimikrobiális gyógyszer felírásának igazolásához először meg kell találni a kórokozó típusát, a gyógyszerkiválasztás etiotróp koncepciója szerint, amelyet a leghelyesebbnek tartanak. Másrészt azonban ez akár 3 vagy több napig is eltarthat, miközben a sikeres kezelés legfontosabb feltétele az időben történő terápia a betegség korai szakaszában.

Az orvosnak nincs más választása, mint a diagnózis felállítását követő első napokban gyakorlatilag véletlenszerűen cselekedni, hogy valamilyen módon lelassítsa a betegséget és megakadályozza annak más szervekre való terjedését (empirikus megközelítés). Ambuláns kezelés felírásakor a gyakorló orvos feltételezi, hogy egy adott betegség kórokozója bizonyos típusú baktériumok lehetnek. Ez az oka a gyógyszer kezdeti kiválasztásának. A recept a kórokozó elemzésének eredményeitől függően változhat.

És jó, ha az orvos receptjét a vizsgálati eredmények is megerősítik. Ellenkező esetben nemcsak idő vész el. A helyzet az, hogy a sikeres kezeléshez van egy másik szükséges feltétel is - a kórokozó mikroorganizmusok teljes deaktiválása (az orvosi terminológiában létezik a „besugárzás” fogalma). Ha ez nem történik meg, a túlélő mikrobák egyszerűen „legyőzik a betegséget”, és egyfajta immunitást fejlesztenek ki az antimikrobiális gyógyszer hatóanyagával szemben, amely a „betegségüket” okozta. Ez olyan természetes, mint az antitestek termelése az emberi szervezetben.

Kiderült, hogy ha az antibiotikumot helytelenül választják ki, vagy a gyógyszer adagolása és beadási rendje nem hatékony, a kórokozó mikroorganizmusok nem pusztulhatnak el, de megváltozhatnak, vagy korábban nem jellemző képességeket szerezhetnek. Szaporodva az ilyen baktériumok egy adott csoport antibiotikumainak ellenálló törzsek egész populációit alkotják, azaz antibiotikum-rezisztens baktériumokat.

Egy másik tényező, amely negatívan befolyásolja a kórokozó mikroorganizmusok érzékenységét az antibakteriális gyógyszerek hatására, az AMP alkalmazása az állattenyésztésben és az állatgyógyászatban. Az antibiotikumok alkalmazása ezeken a területeken nem mindig indokolt. Ezenkívül a kórokozó azonosítását a legtöbb esetben nem, vagy csak későn végzik el, mivel az antibiotikumokat főként meglehetősen súlyos állapotban lévő állatok kezelésére használják, amikor az idő sürget, és nem lehet megvárni a vizsgálati eredményeket. Falusi környezetben pedig az állatorvosnak nincs mindig ilyen lehetősége, ezért „vakon” cselekszik.

De ez semmi sem lenne, kivéve, ha van egy másik nagy probléma – az emberi mentalitás, amikor mindenki a saját orvosa. Ráadásul az információs technológia fejlődése és az a lehetőség, hogy a legtöbb antibiotikumot orvosi recept nélkül is meg lehet vásárolni, csak súlyosbítja ezt a problémát. És ha figyelembe vesszük, hogy több a képzetlen, autodidakta orvosunk, mint az, aki szigorúan betartja az orvos utasításait és ajánlásait, a probléma globális méretűvé válik.

Hazánkban a helyzetet súlyosbítja, hogy a legtöbb ember továbbra is fizetésképtelen. Nincs lehetőségük hatékony, de drága, új generációs gyógyszerek beszerzésére. Ilyenkor az orvosi receptet olcsóbb, régi analógokra vagy a legjobb barátjuk, vagy mindentudó barátjuk által ajánlott gyógyszerekre cserélik.

„Nekem segített, és neked is segíteni fog!” – vitatkozhatsz ezzel, ha a szavak egy bölcs, gazdag élettapasztalattal rendelkező, háborút átélt szomszéd ajkáról származnak? És kevesen gondolnak arra, hogy a hozzánk hasonló, sokat olvasó és bizalommal teli embereknek köszönhetően a kórokozó mikroorganizmusok már régóta alkalmazkodtak ahhoz, hogy a múltban ajánlott gyógyszerek hatása alatt is túléljenek. És ami 50 évvel ezelőtt nagypapának segített, az ma már hatástalannak bizonyulhat.

És mit mondhatunk a reklámokról és egyes emberek megmagyarázhatatlan vágyáról, hogy amint megfelelő tünetekkel járó betegség mutatkozik, magukon próbálják ki az innovációkat. És miért ennyi orvos, ha vannak ilyen csodálatos gyógyszerek, amelyekről újságokból, tévéképernyőkről és internetes oldalakról értesülünk? Csak az öngyógyításról szóló szöveg vált annyira unalmassá mindenkinek, hogy most már kevesen figyelnek rá. És nagyon hiába!

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Az antibiotikum-rezisztencia mechanizmusai

Az antibiotikum-rezisztencia az utóbbi időben az antimikrobiális gyógyszereket fejlesztő gyógyszeripar első számú problémájává vált. Tény, hogy szinte minden ismert baktériumtípusra jellemző, ezért az antibiotikum-terápia egyre kevésbé hatékony. Az olyan gyakori kórokozók, mint a staphylococcusok, az E. coli, a Pseudomonas aeruginosa és a Proteus, rezisztens törzsekkel rendelkeznek, amelyek gyakoribbak, mint őseik, amelyek érzékenyek az antibiotikumokra.

A különböző antibiotikum-csoportokkal, sőt az egyes gyógyszerekkel szembeni rezisztencia eltérően alakul ki. A jó öreg penicillinek és tetraciklinek, valamint az újabb fejlesztések, a cefalosporinok és aminoglikozidok, az antibiotikum-rezisztencia lassú kialakulásával jellemezhetők, és terápiás hatásuk ezzel párhuzamosan csökken. Ugyanez nem mondható el azokról a gyógyszerekről, amelyek hatóanyaga a sztreptomicin, az eritromicin, a rimfampicin és a linkomicin. Ezekkel a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia gyorsan kialakul, ami miatt a receptet még a kezelés során is módosítani kell, anélkül, hogy megvárnánk annak befejezését. Ugyanez vonatkozik az oleandomicinre és a fuzidinra is.

Mindez arra a feltételezésre ad okot, hogy az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának mechanizmusai a különböző gyógyszerekkel szemben jelentősen eltérnek. Próbáljuk kitalálni, hogy a baktériumok mely tulajdonságai (természetes vagy szerzett) nem teszik lehetővé az antibiotikumok számára, hogy az eredetileg tervezett módon besugározzák őket.

Először is, határozzuk meg, hogy a baktériumok rezisztenciája lehet természetes (kezdetben adott védőfunkciókkal rendelkezik) és szerzett, amint azt fentebb már tárgyaltuk. Eddig főként a mikroorganizmus jellemzőihez kapcsolódó valódi antibiotikum-rezisztenciáról beszéltünk, nem pedig a gyógyszer helytelen megválasztásáról vagy felírásáról (ebben az esetben ál-antibiotikum-rezisztenciáról beszélünk).

Minden élőlénynek, beleértve a protozoonokat is, megvan a saját egyedi felépítése és bizonyos tulajdonságai, amelyek lehetővé teszik a túlélést. Mindez genetikailag meghatározott, és generációról generációra öröklődik. Az antibiotikumok specifikus hatóanyagaival szembeni természetes rezisztencia is genetikailag meghatározott. Ezenkívül a különböző baktériumtípusokban a rezisztencia egy bizonyos típusú gyógyszerre irányul, ezért alakulnak ki az adott baktériumtípusra ható antibiotikum-csoportok.

A természetes rezisztenciát meghatározó tényezők eltérőek lehetnek. Például egy mikroorganizmus fehérjehéjának szerkezete olyan lehet, hogy egy antibiotikum nem képes megbirkózni vele. Az antibiotikumok azonban csak a fehérjemolekulára tudnak hatni, elpusztítják azt és a mikroorganizmus pusztulását okozzák. A hatékony antibiotikumok kifejlesztése magában foglalja azon baktériumok fehérjéinek szerkezetének figyelembevételét, amelyek ellen a gyógyszer irányul.

Például a staphylococcusok aminoglikozidokkal szembeni antibiotikum-rezisztenciája annak köszönhető, hogy az utóbbiak nem tudnak behatolni a mikrobiális membránba.

A mikroba teljes felületét receptorok borítják, amelyek bizonyos típusaihoz az AMP-k kötődnek. Kis számú megfelelő receptor vagy azok teljes hiánya ahhoz vezet, hogy a kötődés nem következik be, ezért az antibakteriális hatás hiányzik.

Többek között vannak olyan receptorok, amelyek egyfajta jelzőfényként szolgálnak az antibiotikum számára, jelezve a baktérium helyét. Az ilyen receptorok hiánya lehetővé teszi a mikroorganizmus számára, hogy AMP formájában elrejtőzzön a veszély elől, ami egyfajta álca.

Néhány mikroorganizmus természetes módon képes aktívan eltávolítani az AMP-t a sejtből. Ezt a képességet effluxnak nevezik, és a Pseudomonas aeruginosa karbapenemekkel szembeni rezisztenciáját jellemzi.

Az antibiotikum-rezisztencia biokémiai mechanizmusa

A fent említett természetes mechanizmusok mellett az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához van egy másik is, amely nem a baktériumsejt szerkezetéhez, hanem annak funkcionalitásához kapcsolódik.

A tény az, hogy a szervezetben lévő baktériumok olyan enzimeket termelhetnek, amelyek negatívan befolyásolhatják az AMP hatóanyagának molekuláit, és csökkenthetik annak hatékonyságát. A baktériumok is szenvednek, ha kölcsönhatásba lépnek egy ilyen antibiotikummal, hatásuk észrevehetően gyengül, ami a fertőzésből való felépülés látszatát kelti. A beteg azonban az úgynevezett "felépülés" után egy ideig még a bakteriális fertőzés hordozója marad.

Ebben az esetben az antibiotikum egy olyan módosulásával van dolgunk, aminek következtében inaktívvá válik az ilyen típusú baktériumokkal szemben. A különböző típusú baktériumok által termelt enzimek eltérhetnek. A staphylococcusokra jellemző a béta-laktámáz szintézise, amely a penicillin antibiotikumok laktemgyűrűjének felszakadását idézi elő. Az acetiltranszferáz termelése magyarázhatja a Gram-negatív baktériumok kloramfenikol stb. elleni rezisztenciáját.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Szerzett antibiotikum-rezisztencia

A baktériumok, más élőlényekhez hasonlóan, sem immunisak az evolúcióra. A velük szembeni „katonai” akciókra válaszul a mikroorganizmusok megváltoztathatják szerkezetüket, vagy olyan mennyiségű enzimanyagot kezdhetnek szintetizálni, amely képes nemcsak a gyógyszer hatékonyságának csökkentésére, hanem teljes elpusztítására is. Például az alanin-transzferáz aktív termelése a „cikloserint” hatástalanná teszi azokkal a baktériumokkal szemben, amelyek nagy mennyiségben termelik.

Az antibiotikum-rezisztencia kialakulhat egy olyan fehérje sejtszerkezetének módosulása következtében is, amely egyben a receptora is, és amelyhez az AMP-nek kötődnie kellene. Vagyis ez a típusú fehérje hiányozhat a baktérium kromoszómájából, vagy megváltozhatnak a tulajdonságai, aminek következtében a baktérium és az antibiotikum közötti kapcsolat lehetetlenné válik. Például a penicillin-kötő fehérje elvesztése vagy módosulása érzéketlenséget okoz a penicillinekkel és a cefalosporinokkal szemben.

A korábban egy bizonyos típusú antibiotikum romboló hatásának kitett baktériumokban a védőfunkciók kialakulása és aktiválódása következtében megváltozik a sejtmembrán permeabilitása. Ez úgy érhető el, hogy csökkentjük azokat a csatornákat, amelyeken keresztül az AMP hatóanyagai behatolhatnak a sejtbe. Ez a tulajdonság okozza a streptococcusok érzéketlenségét a béta-laktám antibiotikumokkal szemben.

Az antibiotikumok képesek befolyásolni a baktériumok sejtes anyagcseréjét. Erre válaszul egyes mikroorganizmusok megtanultak nélkülözni azokat a kémiai reakciókat, amelyeket az antibiotikumok befolyásolnak, ami szintén egy külön mechanizmus az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához, amely folyamatos monitorozást igényel.

A baktériumok néha egy bizonyos trükkhöz folyamodnak. Egy sűrű anyaghoz tapadva biofilmnek nevezett közösségeket hoznak létre. A közösségen belül kevésbé érzékenyek az antibiotikumokra, és könnyen tolerálják azokat a dózisokat, amelyek egyetlen, a „kollektíván” kívül élő baktérium számára halálosak lennének.

Egy másik lehetőség a mikroorganizmusok csoportokba egyesülése egy félfolyékony közeg felületén. A sejtosztódás után is a baktériumok "családjának" egy része a "csoporton" belül marad, amelyet az antibiotikumok nem befolyásolnak.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Antibiotikum-rezisztencia gének

Léteznek genetikai és nem genetikai eredetű gyógyszerrezisztencia fogalmak. Az utóbbival akkor foglalkozunk, amikor inaktív anyagcseréjű baktériumokat vizsgálunk, amelyek normál körülmények között nem hajlamosak a szaporodásra. Az ilyen baktériumok antibiotikum-rezisztenciát fejleszthetnek ki bizonyos típusú gyógyszerekkel szemben, azonban ez a képesség nem öröklődik át az utódaikra, mivel genetikailag nem meghatározott.

Ez jellemző a tuberkulózist okozó kórokozó mikroorganizmusokra. Egy személy megfertőződhet, és évekig nem is gyanakodhat a betegségre, amíg valamilyen okból meg nem gyengül az immunitása. Ez a lendület a mikobaktériumok szaporodásának és a betegség progressziójának. De ugyanazokat a gyógyszereket használják a tuberkulózis kezelésére is, mivel a baktérium utódai továbbra is érzékenyek maradnak rájuk.

Ugyanez igaz a mikroorganizmusok sejtfalában lévő fehérje elvesztésére is. Emlékezzünk vissza ismét a penicillinre érzékeny baktériumokra. A penicillinek gátolják a sejtmembrán felépítéséhez szükséges fehérje szintézisét. A penicillin típusú AMP-k hatására a mikroorganizmusok elveszíthetik a sejtfalat, amelynek építőanyaga a penicillin-kötő fehérje. Az ilyen baktériumok rezisztenssé válnak a penicillinekkel és a cefalosporinokkal szemben, amelyeknek így nincs mihez kötődniük. Ez egy átmeneti jelenség, amely nem kapcsolódik a génmutációhoz és a módosult gén öröklődés útján történő átviteléhez. A korábbi populációkra jellemző sejtfal megjelenésével az ilyen baktériumok antibiotikum-rezisztenciája eltűnik.

Genetikai antibiotikum-rezisztenciáról akkor beszélünk, amikor a sejtekben és az anyagcserében gének szintjén változások következnek be. A génmutációk változásokat okozhatnak a sejtmembrán szerkezetében, olyan enzimek termelődését válthatják ki, amelyek megvédik a baktériumokat az antibiotikumoktól, valamint megváltoztathatják a baktériumsejt-receptorok számát és tulajdonságait.

Az események lefolyásának két módja van: kromoszómális és extrakromoszómális. Ha az antibiotikumokkal szembeni érzékenységért felelős kromoszómaszakaszban génmutáció történik, azt kromoszómális antibiotikum-rezisztenciának nevezzük. Maga az ilyen mutáció rendkívül ritkán fordul elő, általában gyógyszerek hatása okozza, de ismét nem mindig. Ezt a folyamatot nagyon nehéz kontrollálni.

A kromoszómamutációk generációról generációra öröklődhetnek, fokozatosan kialakítva bizonyos baktériumtörzseket (fajtákat), amelyek rezisztensek egy adott antibiotikummal szemben.

Az extrakromoszómális antibiotikum-rezisztenciát a kromoszómákon kívül létező genetikai elemek okozzák, amelyeket plazmidoknak neveznek. Ezek az elemek olyan géneket tartalmaznak, amelyek felelősek az enzimek termeléséért és a baktériumfal permeabilitásának megőrzéséért.

Az antibiotikum-rezisztencia leggyakrabban horizontális génátvitel eredménye, amikor egy baktérium bizonyos géneket továbbad másoknak, amelyek nem a leszármazottai. De néha egymással nem összefüggő pontmutációk figyelhetők meg a kórokozó genomjában (az anyasejt DNS-ének másolásakor 1:108-szor fordul elő, ami a kromoszóma replikációja során figyelhető meg).

Így 2015 őszén kínai tudósok leírták az MCR-1 gént, amely a sertéshúsban és a sertésbelekben található. Ennek a génnek a sajátossága, hogy más élőlényekre is átterjedhet. Egy idő után ugyanezt a gént nemcsak Kínában, hanem más országokban is megtalálták (USA, Anglia, Malajzia, európai országok).

Az antibiotikum-rezisztencia gének olyan enzimek termelődését serkenthetik, amelyeket korábban a baktériumok szervezete nem termelt. Például az NDM-1 enzim (metallo-béta-laktamáz 1), amelyet 2008-ban fedeztek fel a Klebsiella pneumoniae baktériumban. Először Indiából származó baktériumokban fedezték fel. De a következő években az enzim, amely antibiotikum-rezisztenciát biztosít a legtöbb AMP-vel szemben, más országok (Nagy-Britannia, Pakisztán, USA, Japán, Kanada) mikroorganizmusaiban is megtalálható volt.

A kórokozó mikroorganizmusok rezisztenciát mutathatnak mind bizonyos gyógyszerekkel vagy antibiotikum-csoportokkal, mind különböző gyógyszercsoportokkal szemben. Létezik kereszt-antibiotikum-rezisztencia is, amikor a mikroorganizmusok érzéketlenné válnak a hasonló kémiai szerkezetű vagy baktériumokra ható hatásmechanizmusú gyógyszerekre.

A staphylococcusok antibiotikum-rezisztenciája

A staphylococcus fertőzést a közösségben szerzett fertőzések egyik leggyakoribb fajtájának tartják. Azonban még kórházi körülmények között is körülbelül 45 különböző staphylococcus törzs található meg különféle tárgyak felületén. Ez azt jelenti, hogy a fertőzés elleni küzdelem szinte az egészségügyi dolgozók elsődleges feladata.

A feladat nehézsége abban rejlik, hogy a legkórokozóbb staphylococcusok, a Staphylococcus epidermidis és a Staphylococcus aureus törzseinek többsége sokféle antibiotikummal szemben rezisztens. És az ilyen törzsek száma évről évre növekszik.

A staphylococcusok élőhelyüktől függően több genetikai mutáción is áteshetnek, így gyakorlatilag sebezhetetlenek. A mutációk öröklődnek leszármazottaikra, és rövid időn belül megjelennek a staphylococcus nemzetségbe tartozó antimikrobiális szereknek ellenálló fertőző ágensek egész generációi.

A legnagyobb problémát a meticillin-rezisztens törzsek jelentik, amelyek nemcsak a béta-laktámokkal (β-laktám antibiotikumok: a penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és monobaktámok bizonyos alcsoportjai) szemben rezisztensek, hanem más AMP-típusokkal szemben is: tetraciklinekkel, makrolidokkal, linkozamidokkal, aminoglikozidokkal, fluorokinolonokkal, klóramfenikollal szemben.

Hosszú ideig a fertőzést csak glikopeptidek segítségével lehetett elpusztítani. Jelenleg az ilyen staphylococcus törzsek antibiotikum-rezisztenciájának problémáját egy új típusú AMP - oxazolidinonok - oldják meg, amelyek kiemelkedő képviselője a linezolid.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Az antibiotikum-rezisztencia meghatározásának módszerei

Új antibakteriális gyógyszerek létrehozásakor nagyon fontos egyértelműen meghatározni tulajdonságaikat: hogyan hatnak, és mely baktériumok ellen hatékonyak. Ezt csak laboratóriumi kutatásokkal lehet megállapítani.

Az antibiotikum-rezisztencia tesztelése számos módszerrel elvégezhető, amelyek közül a legnépszerűbbek a következők:

• A korongmódszer, vagy az AMP diffúziója agarba Kirby-Bayer szerint
• Sorozathígítási módszer
• A gyógyszerrezisztenciát okozó mutációk genetikai azonosítása.

Az első módszert jelenleg a legelterjedtebbnek tartják alacsony költsége és könnyű megvalósítása miatt. A korongos módszer lényege, hogy a kutatás eredményeként izolált baktériumtörzseket megfelelő sűrűségű táptalajba helyezik, és AMP-oldatba áztatott papírkorongokkal fedik le. A korongokon az antibiotikum koncentrációja eltérő, így amikor a gyógyszer a bakteriális környezetbe diffundál, koncentrációgradiens figyelhető meg. A mikroorganizmus-növekedés nélküli zóna mérete alapján megítélhető a gyógyszer aktivitása és kiszámítható a hatékony dózis.

A korongos módszer egy változata az E-teszt. Ebben az esetben a korongok helyett polimer lemezeket használnak, amelyekre bizonyos koncentrációjú antibiotikumot visznek fel.

Ezen módszerek hátrányai közé tartozik a koncentrációgradiens különböző körülményektől (közeg sűrűsége, hőmérséklet, savasság, kalcium- és magnéziumtartalom stb.) való függésével kapcsolatos számítások pontatlansága.

A sorozathígításos módszer lényege, hogy egy folyékony vagy szilárd közegből több, különböző koncentrációjú, a vizsgált gyógyszert tartalmazó változatot hoznak létre. Minden változatot a vizsgált bakteriális anyag egy bizonyos mennyiségével töltenek fel. Az inkubációs időszak végén felmérik a baktériumok növekedését vagy hiányát. Ez a módszer lehetővé teszi a gyógyszer minimálisan hatásos dózisának meghatározását.

A módszer egyszerűsíthető, ha csak 2 táptalajt veszünk mintaként, amelyek koncentrációja a lehető legközelebb áll a baktériumok inaktiválásához szükséges minimumhoz.

A sorozathígításos módszert jogosan tekintik az antibiotikum-rezisztencia meghatározásának arany standardjának. Magas költségei és munkaigénye miatt azonban nem mindig alkalmazható a hazai farmakológiában.

A mutációazonosítási módszer információt nyújt a módosított gének jelenlétéről egy adott baktériumtörzsben, amelyek hozzájárulnak az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához bizonyos gyógyszerekkel szemben, és ezzel összefüggésben a kialakuló helyzetek rendszerezésére, figyelembe véve a fenotípusos megnyilvánulások hasonlóságát.

Ezt a módszert a tesztrendszerek magas költsége jellemzi a megvalósításához; azonban tagadhatatlan az értéke a baktériumok genetikai mutációinak előrejelzésében.

Bármennyire is hatékonyak a fenti antibiotikum-rezisztencia vizsgálati módszerek, nem tudják teljes mértékben tükrözni azt a képet, amely egy élő szervezetben kibontakozik. És ha figyelembe vesszük azt a tényt is, hogy minden ember teste egyedi, és a gyógyszerek eloszlásának és anyagcseréjének folyamatai eltérően történhetnek benne, a kísérleti kép nagyon messze lehet a valóságtól.

Az antibiotikum-rezisztencia leküzdésének módjai

Bármilyen jó is egy gyógyszer, a kezeléshez való jelenlegi hozzáállásunk mellett nem zárhatjuk ki azt a tényt, hogy a kórokozó mikroorganizmusok érzékenysége valamikor megváltozhat. Az azonos hatóanyagokkal rendelkező új gyógyszerek létrehozása sem oldja meg az antibiotikum-rezisztencia problémáját. A mikroorganizmusok érzékenysége az új gyógyszergenerációkra fokozatosan gyengül a gyakori indokolatlan vagy helytelen felírások miatt.

Áttörést jelent ebben a tekintetben a kombinált gyógyszerek feltalálása, amelyeket védettnek neveznek. Alkalmazásuk olyan baktériumokkal szemben indokolt, amelyek a hagyományos antibiotikumokra káros enzimeket termelnek. A népszerű antibiotikumok védelmét úgy érik el, hogy az új gyógyszer összetételébe speciális szereket (például bizonyos típusú AMP-re veszélyes enzimek inhibitorait) építenek be, amelyek leállítják ezen enzimek baktériumok általi termelését, és megakadályozzák a gyógyszer eltávolítását a sejtből egy membránpumpán keresztül.

A klavulánsavat vagy a szulbaktámot gyakran használják béta-laktám inhibitorokként. Ezeket béta-laktám antibiotikumokhoz adják, ezáltal növelve az utóbbiak hatékonyságát.

Jelenleg olyan gyógyszereket fejlesztenek, amelyek nemcsak az egyes baktériumokra, hanem a csoportokba egyesültekre is hatással lehetnek. A biofilmben lévő baktériumok elleni küzdelem csak a megsemmisítése és a korábban kémiai jelekkel összekapcsolt organizmusok felszabadítása után lehetséges. A biofilm elpusztításának lehetőségét tekintve a tudósok olyan típusú gyógyszereket fontolgatnak, mint a bakteriofágok.

A többi bakteriális „csoport” elleni küzdelmet úgy végzik, hogy folyékony környezetbe helyezik őket, ahol a mikroorganizmusok külön-külön kezdenek létezni, és most már hagyományos gyógyszerekkel is leküzdhetők.

Amikor a gyógyszeres kezelés során rezisztencia jelenségével szembesülnek, az orvosok úgy oldják meg a problémát, hogy különféle gyógyszereket írnak fel, amelyek hatékonyak az izolált baktériumok ellen, de eltérő hatásmechanizmussal hatnak a kórokozó mikroflórára. Például egyszerre alkalmaznak baktericid és bakteriosztatikus hatású gyógyszereket, vagy az egyik gyógyszert egy másik csoportba tartozó gyógyszerrel helyettesítik.

Az antibiotikum-rezisztencia megelőzése

Az antibiotikum-terápia fő célja a szervezetben lévő kórokozó baktériumok populációjának teljes elpusztítása.Ez a feladat csak hatékony antimikrobiális gyógyszerek felírásával oldható meg.

A gyógyszer hatékonyságát a hatásspektruma (hogy az azonosított kórokozó beletartozik-e ebbe a spektrumba), az antibiotikum-rezisztencia mechanizmusainak leküzdésére való képessége, valamint az optimálisan kiválasztott adagolási rend határozza meg, amely elpusztítja a kórokozó mikroflórát. Ezenkívül a gyógyszer felírásakor figyelembe kell venni a mellékhatások valószínűségét és az egyes betegek számára elérhető kezelést.

A bakteriális fertőzések kezelésének empirikus megközelítésében nem lehet mindezeket a szempontokat figyelembe venni. Magas szintű orvosprofesszionalizmusra és a fertőzésekkel, valamint a leküzdésükre szolgáló hatékony gyógyszerekkel kapcsolatos információk folyamatos nyomon követésére van szükség, hogy a gyógyszerrendelés ne legyen indokolatlan, és ne vezessen antibiotikum-rezisztencia kialakulásához.

A high-tech berendezésekkel felszerelt orvosi központok létrehozása lehetővé teszi az etiotropikus kezelés gyakorlását, amikor a kórokozót először rövidebb idő alatt azonosítják, majd hatékony gyógyszert írnak fel.

Az antibiotikum-rezisztencia megelőzése a gyógyszerek felírásának ellenőrzésének is tekinthető. Például ARVI esetén az antibiotikumok felírása semmilyen módon nem indokolt, de hozzájárul az egyelőre "szunnyadó" állapotban lévő mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciájának kialakulásához. A helyzet az, hogy az antibiotikumok az immunrendszer gyengülését okozhatják, ami viszont a szervezetben rejtett vagy kívülről bejutó bakteriális fertőzés elszaporodásához vezet.

Nagyon fontos, hogy a felírt gyógyszerek megfeleljenek az elérendő célnak. Még a megelőző céllal felírt gyógyszernek is rendelkeznie kell minden olyan tulajdonsággal, amely a kórokozó mikroflóra elpusztításához szükséges. A véletlenszerű gyógyszerválasztás nemcsak a várt hatás elmaradását okozhatja, hanem a helyzetet is ronthatja, mivel bizonyos típusú baktériumok rezisztenciát alakíthatnak ki a gyógyszerrel szemben.

Különös figyelmet kell fordítani az adagolásra. A fertőzés leküzdésében hatástalan kis dózisok ismét antibiotikum-rezisztencia kialakulásához vezetnek a kórokozó mikroorganizmusokban. De nem szabad túlzásba vinni sem, mert az antibiotikum-terápia nagy valószínűséggel toxikus hatásokat és anafilaxiás reakciókat okozhat, amelyek veszélyesek a beteg életére. Különösen akkor, ha a kezelést járóbeteg-ellátásban, orvosi személyzet felügyelete nélkül végzik.

A médiának tájékoztatnia kell az embereket az antibiotikumokkal történő öngyógyítás veszélyeiről, valamint a befejezetlen kezelésről, amikor a baktériumok nem pusztulnak el, hanem csak kevésbé aktívak lesznek az antibiotikum-rezisztencia fejlett mechanizmusával. Ugyanez a hatás az olcsó, engedély nélküli gyógyszereknek is köszönhető, amelyeket az illegális gyógyszergyárak a meglévő gyógyszerek költségvetési analógjaiként pozicionálnak.

Az antibiotikum-rezisztencia megelőzésének rendkívül hatékony eszköze a meglévő fertőző ágensek és az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának folyamatos monitorozása nemcsak kerületi vagy regionális szinten, hanem országos (és akár globális) szinten is. Sajnos erről csak álmodozhatunk.

Ukrajnában nincs fertőzés-ellenőrzési rendszer mint olyan. Csak egyedi rendelkezéseket fogadtak el, amelyek közül az egyik (még 2007-ben!), a szülészeti kórházakkal kapcsolatban, előírja a kórházban szerzett fertőzések monitorozásának különböző módszereinek bevezetését. De minden ismét a pénzügyeken múlik, és az ilyen vizsgálatokat általában nem végzik el helyben, nem is beszélve az orvostudomány más ágainak orvosairól.

Az Orosz Föderációban az antibiotikum-rezisztencia problémáját nagyobb felelősséggel kezelték, és az „Oroszország antimikrobiális rezisztenciájának térképe” projekt ennek bizonyítéka. Olyan nagy szervezetek, mint az Antimikrobiális Kemoterápia Kutatóintézete, a Mikrobiológiai és Antimikrobiális Kemoterápia Interregionális Szövetsége, valamint az Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Szövetség kezdeményezésére létrehozott Antimikrobiális Rezisztencia Monitoring Tudományos és Módszertani Központ, kutatásokat végeztek ezen a területen, információkat gyűjtöttek és rendszerezték azokat az antibiotikum-rezisztencia térkép kitöltéséhez.

A projekten belül biztosított információk folyamatosan frissülnek, és minden olyan felhasználó számára elérhetőek, akinek információra van szüksége az antibiotikum-rezisztenciával és a fertőző betegségek hatékony kezelésével kapcsolatos kérdésekről.

A kórokozó mikroorganizmusok érzékenységének csökkentésének és a probléma megoldásának kérdése ma már fokozatosan válik aktuálissá. De ez már az első lépés az „antibiotikum-rezisztencia” nevű probléma hatékony leküzdésében. És ez a lépés rendkívül fontos.