Myasthenia gravis - kezelés

A myasthenia kezelése magában foglalja az acetilkolinészteráz-gátlókkal végzett tüneti terápiát, valamint a betegség természetes lefolyásának módosítását célzó terápiát (timektómia, immunszuppresszió kortikoszteroidokkal, azatioprinnal és/vagy ciklosporinnal, plazmaferézis, intravénás immunglobulin). Bár a myasthenia patogenezisének ismerete kétségtelenül segít megmagyarázni ezen kezelések jótékony hatásait, sajnos nincsenek nagyszabású, kettős vak, kontrollált vizsgálatok annak meghatározására, hogy melyik kezelés a legmegfelelőbb egy adott beteg számára egy adott időpontban. Ennek eredményeként a különböző szakemberek eltérő kezelési rendeket javasolnak myasthenia esetén.

Az antikolinészteráz gyógyszerek növelhetik az izomerőt azáltal, hogy meghosszabbítják az AChR felezési idejét a neuromuszkuláris átmenetnél, növelve annak valószínűségét, hogy a neurotranszmitter képes lesz átjutni a kiszélesedett szinaptikus résen, és kölcsönhatásba lépni az izommembránon lévő csökkent számú AChR-rel. A piridosztigmin a legszélesebb körben használt acetilkolinészteráz-gátló. A kezelést általában 60 mg-os dózissal kezdik, amelyet naponta legfeljebb 4-6 alkalommal adnak be. Létezik egy 180 mg-os piridosztigmint tartalmazó tartós hatóanyag-leadású forma, amelyet általában lefekvéskor adnak be az izomerő fenntartása érdekében a kora reggeli órákban, és hogy a beteg lenyelhesse a reggeli adagot. A 60 mg-os dózis farmakológiai hatása 30-60 perc után kezdődik, és 2-3 óra után éri el a csúcspontját, majd 2-3 órán belül gyengül. Az izmok érzékenysége a gyógyszerrel szemben változó, ezért az erősségük növelése érdekében növelni kell a gyógyszer adagját és az adagolás gyakoriságát. Azonban ritkán fordul elő, hogy a gyógyszert 120 mg-nál nagyobb dózisban 3 óránál gyakrabban kell bevenni. Fontos megjegyezni, hogy az acetilkolinészteráz-gátló dózisának növelésével egyes izmokban növekedhet az erő, míg másokban csökkenhet. A kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell, hogy bizonyos izomcsoportok működésének javulása ne járjon együtt a légzésfunkció romlásával, amelyet különösen gondosan kell ellenőrizni. Az acetilkolinészteráz-gátlók mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, a fájdalmas görcsök, a fokozott hörgőszekréció, amelyek többsége könnyen korrigálható. Mivel az acetilkolinészteráz-gátlók csak tüneti javulást biztosítanak, gyakran immunszuppresszív terápiával kombinálják őket, ami befolyásolja a betegség lefolyását.

A kortikoszteroidok kétségtelenül pozitív hatással vannak a myasthenia esetén, de a szakemberek között nincs konszenzus az optimális alkalmazási módjukról. A kortikoszteroidok terápiás hatása valószínűleg összefügg az immunfolyamatokra gyakorolt hatásukkal, de myasthenia esetén a hatásmechanizmusuk specifikus mechanizmusai továbbra sem tisztázottak. Mint más autoimmun betegségek esetében, a nagy dózisú kortikoszteroidokkal történő kezelés gyorsabb hatást érhet el, mint az alacsonyabb dózisok felírása. A mellékhatások a kortikoszteroid-terápia időtartamát korlátozó fő tényezők. Ezek a mellékhatások közé tartozik a cukorbetegség, a gyomorfekély, az artériás magas vérnyomás, a súlygyarapodás, a folyadékretenció, az aszeptikus csontnekrózis, a csontritkulás és a szürkehályog. Aggodalomra ad okot a visszatérő fertőzések lehetősége is, amelyek gyakran előfordulnak bármilyen kezelési rend alkalmazása során. Ha a betegnél ilyen állapot áll fenn (például cukorbetegség, gyomorfekély), a kortikoszteroidok a kezelés előtt ellenjavalltak.

A kortikoszteroidok alkalmazása myasthenia esetén különös kockázattal jár, mivel nagy dózisok a gyengeség gyors fokozódását válthatják ki, különösen a légzőizmokban. Az adagtól és az alkalmazás módjától függően ez a szövődmény a kezelés megkezdése után 4-7 nappal jelentkezhet. Ezért a kortikoszteroidok nagy dózisait csak a beteg állapotának gondos monitorozásának lehetőségével szabad felírni. Súlyos oropharyngealis vagy légzőizmok gyengesége esetén általában kórházi kezelésre van szükség a neurológiai állapot, a légzésfunkció és a kezelésre adott válasz monitorozása érdekében. Súlyos generalizált myasthenia esetén nyelési zavarokkal és enyhe vagy közepes légzési elégtelenséggel küzdő betegeknél, ellenjavallatok hiányában, nagy dózisú intravénás metilprednizolon (1000 mg/nap 5 napig) alkalmazható a vércukorszint, a vérnyomás és a légzésfunkció gondos monitorozása mellett. Kalciumkészítményeket és H2-receptor antagonistákat kell egyidejűleg felírni. Ha a légzésfunkció romlik, a beteget intenzív osztályra kell szállítani, és más immunterápiás módszereket, például plazmaferézist és intravénás immunglobulin adást kell fontolóra venni. A tünetek enyhülésével a beteget át kell állítani orális prednizolonra, amelyet minden második nap adnak be. Egyes központokban sikeresen alkalmaztak intravénás metilprednizolont kissé eltérő adagolási rend szerint.

Enyhe gyengeség esetén a betegek járóbeteg-ellátásban részesülhetnek, kezdetben napi 60 mg prednizolont írnak fel, majd néhány hét elteltével a gyógyszer fokozatosan átáll minden második napra. Ezt követően a prednizolon adagját havonta 10 mg-mal csökkentik arra a minimális adagra, amely biztosítja a klinikai hatás fenntartását. Általában a fenntartó adag 15-20 mg minden második nap. Azonban még 60 mg/nap adag szedése esetén is egyes betegek hirtelen fokozódó gyengeséget tapasztalnak. E tekintetben egyes szakemberek napi 20 mg-os adaggal kezdik a kezelést, majd hetente 10 mg-mal növelik az adagot, amíg el nem érik a 60 mg/nap adagot. Ezután fokozatosan áttérnek a gyógyszer minden második napra történő szedésére. A kortikoszteroid adagjának lassú növelésével elkerülhető a légzésfunkció hirtelen romlása, de ezzel a sémával a terápiás hatás lassabban alakul ki, és az egyéb mellékhatások valószínűsége sem csökken. A kortikoszteroid dózis fokozatos csökkentésének szükségességét az határozza meg, hogy egyensúlyt teremtsenek a megnövekedett izomerő formájában jelentkező klinikai javulás és a mellékhatások növekvő kockázata között. Ha azonban a kortikoszteroid dózisát túl gyorsan csökkentik, a myasthenia tünetei fokozódhatnak.

A 2-3 mg/kg/nap dózisú azatioprin pozitív hatást fejt ki a myastheniában szenvedő betegek jelentős részénél (70-90%). A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a prednizolonnal vagy azatioprinnel végzett monoterápia, valamint ezek kombinációjának hatékonysága nem különbözik szignifikánsan. Súlyos, prednizolon-rezisztencia esetén azonban a prednizolon és azatioprin kombinációja hatékony lehet. Az azatioprin hátrányai közé tartozik a klinikai hatás lassú kialakulása (csak 3-6 hónap után jelentkezik). Az azatioprin-kezelést általában 50 mg/nap dózissal kezdik, majd 3 naponta 50 mg-mal emelik, amíg el nem érik a napi 150-200 mg-os dózist. Különös figyelmet kell fordítani a hematológiai szövődmények és a májkárosodás kialakulásának lehetőségére. A gyomor-bél traktusra gyakorolt irritáló hatás gyengülhet, ha az azatioprint étkezés után, részlegesen veszik be. A mutagén hatás lehetősége kizárja az azatioprin alkalmazását termékeny nőknél. Az azatioprin alkalmazását a viszonylag magas költsége is korlátozza.

Egyes adatok szerint a ciklosporin jelentős javulást okoz azoknál a myasthenia gravisban szenvedő betegeknél, akiket korábban nem kezeltek immunszuppresszív szerekkel. A ciklosporinnal történő kezelés 5 mg/kg/nap dózissal kezdődik, amelyet 2 adagban, 12 órás időközönként kell bevenni, a szérum gyógyszerszintjének ellenőrzése mellett. A ciklosporin alkalmazását korlátozza a magas költsége és a lehetséges mellékhatások, beleértve a vesére és a májra gyakorolt toxikus hatásokat, az artériás magas vérnyomást, amelyek azonban a gyógyszeradag csökkentésével korrigálhatók. A magas költségek és a mellékhatások kockázata miatt azonban a legtöbb klinikus nem tartja a ciklosporint a myasthenia gravis kezelésében választott gyógyszernek.

A plazmaferezist főként a myasthenia tünetei hirtelen fokozódása esetén javallják, amikor a műtét előkészítéseként izomerőt kell növelni, amikor a kortikoszteroidok mellékhatásai jelentkeznek, és amikor más kezelések hatástalanok. A plazmaferezis olyan javulást okoz, amely csak néhány napig tarthat, de néha több hétig is eltarthat. Leggyakrabban 6 alkalommal végeznek kezelést, 9 nap alatt 2 liter folyadékpótlással. A beavatkozás után naponta 30 mg prednizolont és 100 mg ciklofoszfamidot írnak fel a tünetek visszatérő fokozódásának elkerülése érdekében. A plazmaferezis kúra befejezése után a prednizolon-kezelési rend megváltozik - a beteg minden második nap 50 mg és 10 mg gyógyszeradagot vált, a ciklofoszfamidot 1 hónapig írják fel, majd abbahagyják. A plazmaferezis és a két javallt immunszuppresszív szer kombinációja lehetővé teszi, hogy a rendszerint időben korlátozott hatás több hónappal is meghosszabbítható legyen. Ennek eredményeként sok, ezzel a kezelési renddel kezelt betegnek csak 1 év elteltével van szüksége ismételt plazmaferezisre. Ennél a kezelési rendnél a mellékhatások általában minimálisak. A plazmaferézis alkalmazását főként a magas költségek és a lehetséges szövődmények, például a fájdalom és a fertőzés korlátozza, amelyek a véráramhoz való hozzáférést biztosító shunt elhelyezésével járnak.

Az intravénás immunglobulint myasthenia esetén is sikeresen alkalmazzák. Az immunglobulin hatása átlagosan néhány nap után jelentkezik és több hétig tart, de a reakció betegek között nagymértékben változik. Ha ellenjavallatok vannak a kortikoszteroidok és a plazmaferézis alkalmazására, az immunglobulin intravénás beadása lehet a választott módszer. Myasthenia esetén az immunglobulint ugyanolyan dózisban írják fel, mint más neuromuszkuláris betegségekben, nevezetesen 2 g/kg. Intravénásan, több adagban adják be 2-5 nap alatt. A hatás fenntartása érdekében "pulzusterápiát" alkalmaznak 600 mg/kg immunglobulin intravénás adagolásával havonta egyszer. Bár az immunglobulin hatásmechanizmusa myasthenia esetén nem pontosan ismert, valószínűleg ugyanaz, mint más betegségekben: az anti-idiotípusos antitestek jelenléte miatt, amelyek blokkolják az antitestek Fc komponenseit, az immunreakció kialakulását és a citokinek termelődését. Az immunglobulin mellékhatásait - hidegrázás, fejfájás, láz - korábban ismertettük. Az intravénás immunglobulin alkalmazását korlátozó fő tényező a magas költsége. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban 87, súlyosbodó tünetekkel rendelkező myasthenia gravisban szenvedő beteget véletlenszerűen két csoportra osztottak, akiket háromszori plazmaferézissel vagy intravénás immunglobulinnal (400 mg/kg) kezeltek 3-5 napon keresztül. A hatás mindkét módszer alkalmazásával megfigyelhető volt, de az immunglobulin alkalmazásakor a mellékhatások valamivel ritkábbak voltak. A vizsgálatban a minta mérete meglehetősen kicsi volt, és nagyobb, jól megtervezett, kontrollált vizsgálatokra van szükség a plazmaferézis és az intravénás immunglobulin hatékonyságának összehasonlításához és az optimális alkalmazási rend meghatározásához.

A timektómia kétségtelenül pozitív hatással van a myasthenia kezelésére is. Hatása még a műtét után 7-10 évvel is folyamatosan növekszik, a remissziós arány körülbelül 50%. A javulás mind férfiaknál, mind nőknél megfigyelhető, és tartós. A betegség korai kezdete, a csecsemőmirigy hiperpláziája, az AChR elleni antitestek magas titerével rendelkező nőknél a hatás korábban jelentkezik, de nem mindig jelentősebb. 60 év feletti betegeknél a működő csecsemőmirigy szövet mérete nagyon korlátozott, ezért a timektómia hatékonysága alacsonyabb lehet. Súlyos gyengeségben szenvedő betegeknél a műtét optimális előkészítése előzetes plazmaferézist vagy immunszuppresszív terápiát igényelhet. Tapasztalt sebész kezében a transzsternális transthoracalis hozzáférés teremti meg a legjobb feltételeket a csecsemőmirigy szövetének maximális eltávolításához. A posztoperatív kezelés, amelyet intenzív osztályon tapasztalt szakemberek végeznek, jó végeredményt biztosít. A komputertomográfiával kimutatott thymoma jelenléte az elülső mediastinumban sebészeti beavatkozást igényel. A posztoperatív időszakban a betegek acetilkolinészteráz-gátlókkal szembeni érzékenysége hirtelen megnő, ezért óvatosság szükséges ezeknek a gyógyszereknek a műtét utáni első 24-36 órában történő alkalmazásakor.

A légzési és nyelési nehézségekkel járó myastheniás krízis kialakulása sürgősségi kórházi ellátást igényel. A tüdő vitálkapacitásának 2 liter alá csökkenése a légzési elégtelenség kezelésében jártas intenzív osztályra történő átszállítás indikációját jelenti. A légzésfunkció további romlása és a tüdő vitálkapacitásának 1 liter vagy a várható érték 25%-a alá történő csökkenése esetén intubáció és mesterséges lélegeztetés javasolt. Különös figyelmet kell fordítani a víz-elektrolit egyensúlyra és a fertőzés esetleges kialakulására is. Az intenzív osztályon, fertőzés hiányában, a gyógyulás felgyorsítása érdekében plazmaferézis javallt. Fertőzés esetén az intravénás immunglobulin előnyösebb megfelelő antibakteriális terápiával kombinálva. Bár az immunszuppresszív terápia is hatékony lehet, a krízis kimenetelét meghatározó fontosabb tényező nyilvánvalóan a megfelelő támogató és mindenekelőtt tapasztalt szakemberek által végzett légzésterápia. Napjainkban a myastheniás betegek prognózisa drámaian javult, több mint 90%-uk képes visszatérni a teljes értékű, produktív élethez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]