A nemi kromoszóma-rendellenességek miatti szindrómák diagnózisa

Az emberi nemet két kromoszóma, az X és az Y határozza meg. A női sejtek két X kromoszómát tartalmaznak, míg a férfi sejtek egy X és egy Y kromoszómát. Az Y kromoszóma a kariotípus egyik legkisebb kromoszómája, és csak néhány olyan gént tartalmaz, amelyek nem vesznek részt a nemi szabályozásban. Az X kromoszóma ezzel szemben a C csoport egyik legnagyobb kromoszómája, és több száz gént tartalmaz, amelyek többsége nem vesz részt a nem meghatározásában.

Mivel a női test minden egyes szomatikus sejtjében a két X-kromoszóma egyike genetikailag inaktiválódik a fejlődés korai embrionális szakaszában (Barr-testek), a női és férfi szervezetekben kiegyensúlyozott a működő nemhez kötött gének száma, mivel a férfiaknak egy X-kromoszómájuk, és ennek megfelelően egy X-kromoszóma génkészletük van. A nőknél, függetlenül a genomban lévő X-kromoszómák számától, az egyik aktív marad, a többi inaktiválódik. A Barr-testek száma mindig eggyel kevesebb, mint az X-kromoszómák száma.

Az X kromoszóma inaktivációja nagy jelentőséggel bír a klinikai gyakorlatban. Ez a tényező határozza meg, hogy az X kromoszómák számában mutatkozó rendellenességek klinikailag viszonylag jóindulatúbbak, mint az autoszómákban előforduló rendellenességek. Egy három X kromoszómával rendelkező nő normális mentális és fizikai fejlődéssel rendelkezhet, ellentétben az autoszóma-aberrációval (Down-szindróma, 13-as és 18-as triszómiák) rendelkező betegekkel, akiknél nagyon súlyos klinikai tünetek jelentkeznek. Hasonlóképpen, az egyik autoszóma hiánya halálos, míg az egyik X kromoszóma hiánya, bár egy specifikus szindróma (Shereshevsky-Turner) kialakulásával jár, viszonylag jóindulatú állapotnak tekinthető.

Az X kromoszóma inaktivációja magyarázhatja a klinikai kép heterogenitását a heterozigótákban az X-kromoszómához kötött recesszív betegségek tekintetében. A hemofília vagy izomdisztrófia génjeire heterozigóta nőknél néha hajlamosak a vérzésre, illetve az izomgyengeségre. Lyon hipotézise szerint az X kromoszóma inaktivációja véletlenszerű esemény, így minden nőben átlagosan az anyai és az apai X kromoszómák 50%-a inaktiválódik. A véletlenszerű folyamat normális eloszlású, így ritka esetekben szinte az összes anyai, vagy éppen ellenkezőleg, szinte az összes apai X kromoszóma inaktiválódhat. Ha egy heterozigóta nő egy bizonyos szövetének legtöbb sejtjében véletlenül inaktiválódik a normál allél, akkor a betegség tünete nála ugyanaz lesz, mint egy homozigóta férfinál.

Turner-szindróma (gonád diszgenezis). A betegséget a nemi kromoszómák divergenciájának megsértése okozza, ami az X kromoszóma teljes vagy részleges monoszómiájához vezet. Tipikus klinikai tünetek a 45-ös, X0 kariotípushoz kapcsolódnak. Sok újszülöttnél kifejezett nyiroködéma jelentkezik a kéz- és lábfej hátán, valamint a nyak hátsó részén, ez utóbbi szinte patognóm a Turner-szindróma esetében. Az idősebb lányokra és felnőttekre jellemző az alacsony termet, a nyak pterygoid redői, a hordó alakú mellkas, a többszörös anyajegyek, az aorta szarkóma, az amenorrhoea, az emlőmirigyek és a külső nemi szervek fejletlensége.

Bizonyos esetekben a Shereshevsky-Turner szindróma mozaikos változatát észlelik, azaz a test egyes sejtjei a 45-ös, X0 kromoszómák, a másik részük pedig a 46-os, XX vagy a 45-ös, X0/47, XXX kromoszómák egy készletét tartalmazzák. Az ilyen esetekben a fenotípus a Shereshevsky-Turner szindrómára jellemzőtől a szinte normálisig változik, sok nő termékeny. A kariotipizálás lehetővé teszi a betegség diagnosztizálását.

Shereshevsky-Turner szindrómában szenvedő betegeknél a kariotípus-vizsgálat során kiderül, hogy az egyik X-kromoszóma normális alakú, míg a másik gyűrűt alkot. Ez a változat a rövid és hosszú karok töredékeinek elvesztése miatt alakul ki.

Néhány betegnél az egyik X-kromoszóma normális, a másik pedig egy hosszú karú izokromoszóma. Ez utóbbi a rövid karok elvesztésével, majd egy új, csak a hosszú karokat tartalmazó kromoszóma kialakulásával jön létre.

Több családban a fiúknál számos Shereshevsky-Turner szindróma jellemző vonás mutatkozott, de ezeknek a gyermekeknek a kariotípusa normális volt, azaz 46, XY. A normális kariotípusú fiúknál a Shereshevsky-Turner szindróma fenotípusát Noonan-szindrómának nevezték. Ezt a szindrómát a Shereshevsky-Turner szindrómától való néhány fenotípusos eltérés jellemzi: a betegek magasabbak, szexuális fejlődésük normális, termékenyek, a pulmonalis artéria szűkülete gyakrabban észlelhető, mint az aorta koarctációja, a mentális retardáció általában nem súlyos.

Minden Shereshevsky-Turner szindrómás betegnél kariotípus-vizsgálatra van szükség a mozaicizmus kizárására az Y kromoszómát tartalmazó sejtvonal, azaz a 46, XY/45, X0 kariotípus jelenlétében. Ilyen esetekben egyes betegeknél interszexualitást észlelnek. Mivel ezeknél a betegeknél magas a gonadoblasztóma kialakulásának kockázata, ajánlott gyermekkorban profilaktikusan eltávolítani a gonádokat.

X-triszómia szindróma (47, XXX). Az ebben a szindrómában szenvedő nőknél a kariotípus-vizsgálat során három X-kromoszómát észlelnek, és a nemi kromatin vizsgálata során két Barr-test található a nyaki hámsejtjeiben. A betegeket az intelligencia enyhe csökkenése jellemzi, a termékenység gyakran megmarad (normális kariotípussal egészséges gyermekek szülhetők), egyes esetekben beszédkárosodást észlelnek.

A klinikai gyakorlatban a nők ritkább X kromoszóma-rendellenességeket is tapasztalnak: 48, XXXX és 49, XXXXX. Az ilyen betegeknek nincs specifikus fenotípusuk, és a mentális retardáció és a veleszületett rendellenességek kockázata az X kromoszómák számának növekedésével nő.

A Klinefelter-szindróma (47,XXY) egy meglehetősen gyakori kromoszóma-rendellenesség (700 újszülött fiúból 1-nél figyelhető meg). A betegek jellemzően magasak, eunuchoid testalkatúak és gynecomastiájuk van. A pubertás a szokásos időben következik be. A legtöbb férfi normális intelligenciával rendelkezik, de meddőek (valószínűleg minden 47,XXY beteg steril).

A Klinefelter-szindróma 3, 4, sőt 5 X-kromoszómával rendelkező variánsai is előfordulhatnak (az intelligencia a számuk növekedésével csökken). Egyes betegeknél 46, XX kariotípusú, ebben az esetben az Y-kromoszóma egy kis része átkerül az egyik X-kromoszómára vagy egy autoszómára. A transzlokáció nem mindig mutatható ki kariotípus-vizsgálattal; a diagnózist az Y-kromoszómára specifikus DNS-próbákkal igazolják. A mozaicizmus Klinefelter-szindrómában nagyon ritka.

47-es XYY szindróma. A szindróma klinikai tünetei enyhék, beszédzavarok lehetségesek. A kariotípus-vizsgálat két Y-kromoszómát mutat ki a betegeknél.

X-hez kötött mentális retardáció (fragilis X szindróma). Számos X-hez kötött mutáns gén létezik, amelyek veleszületett rendellenességek nélkül okoznak mentális retardációt (többnyire férfiaknál). Ezen betegek egy részénél a kariotipizálás során az X kromoszóma szerkezeti jellegzetességet mutat: a hosszú kar a vége közelében meredeken elkeskenyedik, majd meredeken kiszélesedik, aminek következtében a hosszú kar vége egy vékony "nyéllel" kapcsolódik a kromoszóma többi részéhez. Kromoszóma-készítmények készítésekor ez a "nyél" gyakran eltörik, ezért speciális sejttenyésztési módszert kell alkalmazni a kimutatására.

Interszexualitás. Az interszexualitás genetikailag meghatározott. A külső nemi szervek kettős szerkezete esetén kariotipizálásra van szükség. A citogenetikai módszerrel az interszexualitás három fő okát lehet azonosítani.

• Kromoszóma rendellenességek.
• Masculinizáció 46, XX (női pszeudohermafroditizmus).
• Elégtelen maszkulinizáció 46, XY (férfi pszeudohermafroditizmus).

A nemi kromoszóma-rendellenességek közé tartoznak a mozaicizmus különböző formái (Y-kromoszómával vagy anélkül), a gonadális diszgenezis szindrómák (46,XX és 46,XY kariotípus), valamint a valódi hermafroditizmus (a limfociták kariotípusa gyakran 46,XX, az ivarszervsejtekben pedig mozaikos). A nemi szervek kettőssége a 13-as és 18-as triszómiákkal, valamint más autoszómák rendellenességeivel is lehetséges.

A női pszeudohermafroditizmus leggyakoribb oka a mellékvesekéreg-hiperplázia veleszületett virilizáló formája (adrenogenitális szindróma). Az adrenogenitális szindróma a mellékvesekéreg hormonbioszintézis enzimjeinek hiánya által okozott rendellenességek csoportja, autoszomális recesszíven öröklődik. Az exogén androgének (például, ha a terhes nőnek androgéneket kiválasztó daganata van) szintén okozhatnak magzati férfiasodást.

A férfi pszeudohermafroditizmus oka lehet bizonyos enzimek hiánya a mellékvesekéreg veleszületett hiperpláziájában, ami inaktív androgének képződéséhez vezet, amelyek nem képesek férfi fenotípust biztosítani a férfi magzatban. Ezenkívül létezik egy csoport androgénrezisztencia-szindróma, amely az androgénreceptorokat kódoló gének (általában X-hez kötött) hibái miatt keletkezik (például herefeminizációs szindróma).

[ 1 ], [ 2 ]