Osteoartritisz kezelése: Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)

Az első széles körben ismert NSAID a szalicilsav volt, először 1874-ben szintetizálták; hamarosan azt találták, hogy hatásos a reumás lázban. 1875-ben első alkalommal a nátrium-szalicilátot használták a reumás láz kezelésére. A XIX. Század közepén. A nátrium-szalicilátot széles körben használják különböző eredetű láz (malária, tífusz), reumás láz, reumatoid arthritis és köszvény kezelésére. Egy fiatal kémikus, Felix Hoffman, aki a Bayer Társaságnál dolgozott Németországban, hozzáadta az acetilcsoportot szalicilsavhoz annak organoleptikus tulajdonságainak javítása érdekében. Így több mint 100 évvel ezelőtt, a cég «Bayer» először megjelent a gyógyszerpiaci a gyógyszer aszpirin és a mai napig az acetilszalicilsav továbbra is az egyik legkeresettebb kábítószer a világon (több mint 45 ezer. Tonna évente).

Az indometacin, amely 1963-ban jelent meg a gyógyszerpiacon, évek óta új gyulladásellenes szerek keresése. Nem sokkal az indometacin után olyan gyógyszerek jöttek létre, mint az ibuprofen, naproxen és mások.

A több mint egy évszázada a szintézis után az acetilszalicilsav és az 40 év óta a bevezetése a gyógyszeripari piacon indometacin csoport NSAID marad tárgya érdeklődés és sok vita, főképpen a különböző tevékenységek és mellékhatásai mechanizmusok.

Az első kiadvány, amely említett negatív hatással jár az acetilszalicilsav a nyálkahártya az emésztőrendszer, megjelent 1938-ban Egy gasztroszkópia szedő betegeknél aszpirint találták az erózió és a krónikus peptikus fekélyek .. Valamivel később, egyéb mellékhatások ezen gyógyszer írtak le. A sikeres alkalmazása aszpirin betegeknél arthritis hozzájárult adománygyűjtés, nem rosszabb, mint a teljesítmény, de sokkal biztonságosabb, különösen az emésztőrendszerben. Olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, mint a fenilbutazon, az indometacin és a fenamátok. Azonban mindegyik rendelkező azonos acetilszalicilsav, lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással, okozott mellékhatások, amelyek jellemző rá. Amikor különböző kémiai csoportok szereknél ugyanaz a terápiás tulajdonságainak és jellemzi ugyanabban a tartományban a mellékhatások, úgy tűnik, hogy azok aktivitása van társítva egy és ugyanazon biokémiai útvonal.

Több évtizeden keresztül a farmakológusok és a biokémikusok keresik a NSAID-k hatását. A probléma megoldása során keletkezett prosztaglandin kutatás - a csoport a biológiailag aktív vegyületek felszabaduló összes szövetben, kivéve a vörösvértestek és a képződött az intézkedés alapján a ciklooxigenáz enzim (COX) mozgósítani a sejtmembránból arachidonsav. JR Vane és munkatársai a Royal College of Surgeons észrevették, hogy a kibocsátás a prosztaglandinok a szenzibilizált tengerimalac tüdő-sejtek megakadályozzák az acetil-szalicilsav. A felülúszót a homogenizátumot sejtek károsodott tengerimalac tüdő-forrásként COX, JR Vane és munkatársai (1971) azt találták, egy dózis-függő gátlását prosztaglandin képződésének hatására szalicilsav és acetilszalicilsav és az indometacin.

További NSAID-vizsgálatokban azt találták, hogy nemcsak a COX-t gátolják, hanem a COX elleni aktivitásuk korrelál a gyulladáscsökkentő hatással. A COX elnyomása és így a prosztaglandinok képződésének elnyomása egy egységes mechanizmusnak tekinthető a NSAID-k hatására.

Így a fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása NSAID annak köszönhető, hogy a COX aktivitás - egy kulcsenzim a arachidonsav metabolizmusára. Az első lépés a gyulladásos kaszkád a kibocsátás a többszörösen telítetlen zsírsavak (beleértve az arachidonsav) összekötött észterkötés glicerinnel foszfolipidek a sejtmembránok, a kereset a foszfolipáz A ₂ vagy C Free arachidonsav szubsztrát módszer PHN szintetáz komplex, amely az aktív centrumok és COX peroxidáz. COX alakítja arachidonsav NRG ₂, amely viszont átalakul PHN ₂ hatására peroxidáz. Így az NSAID-k gátolják az arachidonsav PGS ₂ -nek való átalakulását . Továbbá, arachidonsav a szubsztrátja az 5- és 12-lipooxigenases katalizáló annak átalakítását a biológiailag aktív leikotrieny és gidroksieikozatetraenoikovye savat. PG jelentése gyulladáskeltő tulajdonságokat, növelik a permeabilitás az edény faláról, és a kibocsátás a bradikinin.

A PG felhalmozódása összefügg a gyulladás és a hiperalgézia intenzitásával. Ismeretes, hogy bármilyen perifériás fájdalom a speciális neuronok - nociceptorok érzékenységének növekedésével jár együtt, ami fájdalommal felismert jelet hoz létre. A fájdalom érzékenységének erős induktora a PG. Önmagukban nem a fájdalom moderátorai, csak képesek növelni a nem-abszorberek érzékenységét a különböző ingerekhez. Úgy tűnik, hogy az üvegházhatású gázok átkapcsolják a normál ("csendes") nociceptorokat olyan állapotba, amelyben bármely tényező könnyen izgathat.

Különös figyelmet érdemel két olyan izoforma, a COX-COX-1 és a COX-2, amelyek különböző szerepet játszanak a PG szintézis szabályozásában. A lehetőségét a létezését két formájának COX elsőként beszélni közzététele után Masferrer JL és munkatársai (1990) a vizsgálatok eredményeit a hatás a bakteriális poliszacharid szintézisét üvegházgázokat a humán monociták által in vitro. A szerzők azt mutatták, hogy a dexametazon blokkolja a PG szintézisének növekedését egy poliszacharid hatására, de nem befolyásolja annak alapszintjét. Ezenkívül a PG dexametazon-depresszív termelését egy új COX szintézisével kísértük. A COX két izoformáját molekuláris biológusok fedezték fel, akik a csirke embrionális sejtek neoplasztikus transzformációját tanulmányozták. Azt találták, hogy a COX indukálható formájának szerkezete eltér a konstitutív formától, és más gének kódolják.

A COX-1 és a COX-2 funkcionális aktivitása

Függvény	Splendor 1	Splendor 2
Homeosztatikus / élettani	Citovédelmet A vérlemezkék aktiválása Vese funkció A makrofágok differenciálódása	Sokszorosítása Vese funkció A csontszövet átalakítása A hasnyálmirigy funkciója Érrendszeri hang A szövetek helyreállítása
Patológiai	Gyulladás	Gyulladás Fájdalom Láz A proliferáció megsértése

A COX-1 konstitutív enzim, amely folyamatosan jelen van a különböző szervek sejtjeiben, és szabályozza a PG szintézisét, amely biztosítja a sejtek normál funkcionális aktivitását. A COX-1 aktivitási szintje viszonylag állandó marad, míg a COX-2 expressziója gyulladással 80-szorosára emelkedik. Mindazonáltal bizonyíték van arra, hogy a COX-1 szerepet játszhat a gyulladásban is, és a COX-2 összetettebb szerepet játszik az emberi szervezet fiziológiai és kóros folyamatainak szabályozásában. Az utóbbi években tanulmányozták a COX-2 szerepét nemcsak a gyulladás kialakulásában, hanem más patofiziológiai folyamatokban is, elsősorban a sejtek malignus transzformációjában.

Annak ellenére, hogy a COX mindkét izoformája ugyanolyan molekulatömegű (71 kD), az aminosavaknak csak 60% -a homológ. Ők is egy különböző lokalizációs a cellában: COX-1 főleg a citoplazmában vagy az endoplazmás retikulum, míg a COX-2 található a perinukleáris és az endoplazmás retikulum.

A COX-2 a PG szintézisét okozza, amely gyulladást, mitogenezist, sejtproliferációt és pusztulást okoz. Hatásos induktora COX-2 az IL-1, TNF, epidermális és Trom-botsitarny növekedési faktorok és mások, azaz. E. Az is, a biológiailag aktív faktorok, amelyek részt vesznek a gyulladás.

A közelmúltban megjelentek a COX-2 jelentős szerepét a hiperalgézia kialakulásában. Általános adatok szerint a perifériás gyulladás kialakulása után a gerincvelőben a COG-2 mRNS indukálható. A Rheumatológiai Intézet (RAMS) szerint a perifériás gyulladás a cerebrospinalis folyadékban a PG fokozottan érzékeny a COX-2 depresszióra. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a COX-2 - természetes (konstitutív) enzim expressziója a gerincvelő Xia mozge.Takim, a COX-2 indukálja minden része a fájdalom ingerületátvitel egy helyi, spinális és központi.

Így a közelmúltbeli vizsgálatok eredményei "törlik" a COX-1 és a COX-2 közötti különbséget a konstitutív és indukálható, valamint fiziológiás és patológiás enzimek között. Nyilvánvaló, hogy mindkét izoforma egyes szövetekben gyulladást okozhat, míg másokban képes fenntartani a sejtek normál működését.

A legfrissebb adatok szerint létezhet egy másik izoforma - COX-3. Hatását vizsgálva a COX-gátlók a laboratóriumi patkányok kísérleti mellhártyagyulladás után 48 órán belül a irritáló injekció, a feltalálók felismerték, hogy a szelektív COX-2 gátlók és nem-szelektív COX-inhibitorok (például indometacin) mutatnak gyulladásgátló hatást a korai gyulladásos választ, amely egybeesik a kifejezés a COX-2 fehérje. Azonban, 6 óra után szelektív inhibitorai a COX-2-t megállt működését, míg a nem-szelektív tovább hatása. Ekkor a COX-2 fehérje expresszióját nem figyelték meg. A legmeglepőbb az a tény volt, hogy a 48 óra után, amikor a gyulladásos folyamat szinte teljesen megszűnt, a COX-2-expresszió újra megjelent. Ez a COX-2 protein nem indukálja a szintézisét pro-gyulladásos PGE- ₂ által kísérletet nem ex vivo exogén arachidonsav, sem in vivo. Fordítva, abban az időben a termékek megfigyelt in vivo anti-PG (CHR ₂ és CHR ₂ ), és egy képviselője a család a ciklopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Gátlása új COX izoforma-szelektív és nem-szelektív inhibitorok a COX-2 közötti intervallumban 24 óra és 48 óra az adagolás után az inger eredményezte, hogy a gyulladás nem megoldott (a kezeletlen állatoknál), és továbbra is fennállnak. Szerint DA Willoughby és munkatársai (2000) írta le a jelenséget a harmadik izoforma COX - COX-3, amely eltérően az első két oka kialakulását gyulladásos prosztanoidok.

Kimutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a COX mindkét izoformájának aktivitását, de gyulladásgátló aktivitásuk összefüggésben áll a COX-2 depresszióval.

Tanulmányozása után a három-dimenziós szerkezet a COX-1 és COX-2 kiderült, hogy a izoformák különböznek egymástól főként a szerkezet zónában szubsztrátkötő - arachidonsav. Aktív terület COX-2 nagyobb, mint a COX-1, és van egy másodlagos belső zseb, hogy fontos szerepet játszik, hiszen azáltal, hogy egy farmakológiai szer „farok”, komplementer a zseb kaphat a gyógyszer, amely mérete túl nagy, a mag COX-1, de az alak megfelel a COX-2 magnak.

A legtöbb ismert NSAID-k gátolják, elsősorban a COX-1 aktivitás, ami megmagyarázza a előfordulása szövődmények, mint a gasztropátia, vesefunkció, vérlemezke-aggregáció, encephalopathia, gepatotoksichnostidr.

NSAID-indukált mellékhatások fordulhatnak elő, ahol által termelt NG, leginkább - az emésztőrendszer, a vese, a máj és a vér-rendszer. Az idősek, némi változást (csökkenés a termelési sósav a gyomorban motilitás a gyomor fal és a belek, és a vér áramlását az ő súlya nyálkahártya sejtek, csökkent renális plazma-átáramlás, a glomeruláris filtrációs, a tubuláris funkciót, vagy a redukciót a víz teljes mennyisége a szervezetben, csökkenti az albumin szintje vérplazma; csökkenése perctérfogat) hozzájárulnak a mellékhatások kockázatát az NSAID. Egyidejű alkalmazása gyógyszerek több csoport (különösen a glükokortikoidok), jelenlétében kísérő betegségek ( betegségek a kardiovaszkuláris rendszer, vese, máj, asthma bronchiale) kockázatát is növeli a toxicitást a NSAID-ok.

A vizsgálatok azt mutatják előfordulása tünetei az emésztőrendszer 30% -a NSAID. Az idős betegek NSAID, a miatti kórházi fejlődését gyomorfekély 4-szer nagyobb, mint az egyének az azonos korú, akik nem NSAID. Az ízületi gyulladás, reuma, és az öregedés Egészségügyi információs rendszer (Aramis), y 733 1000 beteg osteoarthritis NSAID 1 éven belül, jelzett súlyos szövődmények az emésztőrendszerben. Számú amerikai egyesült államokbeli betegek körében a reumatoid arthritis és az osteoarthritis regisztrálja 16.500. Okozta halálok NSAID, összehasonlítható AIDS mortalitás és jelentősen magasabb, mint a halálozás Hodgkin-limfóma, méhnyak rák, myeloma multiplex, vagy asztma bronchiale. Kategória meta-analízise 16 ellenőrzött vizsgálatok során azt találták, hogy a relatív előfordulásának kockázatát súlyos káros események (azok, amelyek vezetnek kórházi vagy halál) a része az emésztőrendszer szedő betegeknél NSAID, volt Z-szer nagyobb, mint az utcán, nem vesz NSAID. Az eredmények szerint ennek az a meta-elemzés, a kockázati tényezők a súlyos káros események feletti életkor 60 év, a betegség az emésztőrendszer (gyomorhurut, gyomorfekély) a történelem, kortikoszteroidokkal; A kezelés első három hónapjában észlelték az emésztőrendszerben előforduló mellékhatások legmagasabb kockázatát.

A nem szteroid gyulladásgátlók nemkívánatos hatásai

Mellékhatások a emésztőszervi funkciós rendellenességek közé tartoznak, nyelőcsőgyulladás, nyelőcső szűkület, gastritis, gyomor nyálkahártya eróziót, fekély, perforáció, gastrointestinalis vérzés és a halál. A jól-ismert hatásai NSAID a gyomor nyálkahártyára és nyombélfekély, egyre több a bizonyíték a mellékhatások kialakulásához a nyálkahártyán a mind a vékony és vastag bélben. Leírunk NSAID-indukált enteropátia, képződése kíséri szűkületek a vékony- és vastagbél, fekélyek, perforáció, villus atrófia a nyálkahártya. SE Gabriel és munkatársai (1991) NSAID-t szedő betegeknél a bélfal permeabilitásának károsodását ismertették.

Az endoszkópos vizsgálatok, nem szteroid gyulladásgátlók okozhat eróziót és vérzést submucosalis réteg bármely részén az emésztőrendszer, de leggyakrabban a gyomorban és a antrumban prepiloricheskom osztály. A legtöbb esetben az NSAID-k terápiájának erozív és fekélyes szövődményei tünetmentesek.

Számos tanulmány a közelmúltban megállapította, hogy csak a COX-1 nem lehet megmagyarázni a mechanizmus a NSAID által kiváltott fekélyek. Fontos a NSAID-k közvetlen káros hatása a gyomornyálkahártya sejtjeire mitokondriális károsodással és az oxidatív foszforiláció zavarával, ami viszont megzavarja a sejtben az energiatartalmakat. Lehetséges, hogy a fekélyek kialakulása két tényezőt igényel: a COX-1 elnyomása és az oxidatív foszforiláció zavarai. Ezért valószínűleg a flurbiprofen és a nabumeton - gyógyszerek, amelyek nem sértik az oxidatív foszforilációt, jobban tolerálhatóak más nem szelektív NSAID-okhoz képest.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők folyamatos alkalmazásával a mellékhatások kialakulása a terápia adagolásától és időtartamától függ. A nem szteroid gyulladáscsökkentők 3 hónapon át történő bejutása az emésztőrendszerben a betegek 1-2% -ában okozta az év során 2-5% -os mellékhatásokat.

Jelenleg megvitatják a Helicobacter pylori lehetséges szerepét az emésztőrendszer NSAID okozta mellékhatásainak kialakulásában. Ismeretes, hogy a betegek 95% -a peptikus nyombélfekély fertőzött Helicobacter pylori, míg a legtöbb esetben, NSAID-által indukált mellékhatások alakulnak ki a gyomor nyálkahártyáját, ahol a fertőzés 60-80%. Ezenkívül a Helicobacter pylori emésztőrendszer nyálkahártyájának károsodásának mechanizmusa nem kapcsolódik a PG szintéziséhez. Mindazonáltal, bizonyíték van arra, hogy a nem szteroid gyulladásgátlók szerepe van a fekélyek kiújulását, így a betegek a gyomorfekély történelem nagy a kockázata a mellékhatások NSAID terápiával. Jelenleg nem ismert, hogy a Helicobacter / ry / ori felszámolása csökkenti-e az NSAID-ek beadása esetén az emésztőrendszer mellékhatásainak kockázatát.

NSAIDS mellékhatásokat okozhat a vesékben, beleértve a heveny veseelégtelenség / prerenális azotémia, vese-artériák összehúzódásában, allergiás intersticiális nephritis, nephrosis szindróma, hiperkalémiás / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, nátrium- és vízvisszatartás, és az ellenállás a diuretikus kezelés, hiponatrémia. Az epidemiológiai vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a NSAID-k hatása alatt veseelégtelenség kialakulásának kockázata alacsony.

Kockázati tényezők a mellékvesek kialakulásához a vesékből NSAID-t szedő betegeknél.

• A vesepatológia előfordulása
• Diabetes mellitus
• Arteriális hipertónia
• Pangásos szívelégtelenség
• A máj cirrózisa
• A keringő vér mennyiségének csökkentése (diuretikumok, izzadás)

A NSAID-ok nephrotoxicitását két mechanizmus valósítja meg: a PG szintézisének elnyomása és a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatos idioszincrázis. A normál perfúzió körülményei között a vesék nem termelnek üvegházhatást okozókat, ezért NSAID-ok alkalmazása esetén nem jelentkeznek mellékhatások. A veseperfúzió csökkentése (CRF és CHF, dehidráció, májbetegség, időskorban) a PGE ₂ és a PP ₂ termelődésével jár együtt . Ezek a PG-k helyi vasodilatációt indukálnak a normális glomeruláris véráram fenntartásához, valamint serkentik a diurézist, a nátrium-naresist és a renin felszabadulását. Ha egy beteg a NSAID, hogy csökkentette a vese véráramlása és a glomeruláris filtrációs fokozott szekréció antidiuretikus hormon előfordul-klorid és víz nátrium-visszatartás, gátolják a renin felszabadulását. A giporeninémiás hipooldodosteronizmus állapota, esetleg az akut veseelégtelenség kialakulása. A COX NSAID is okozhat hyperkalemia, különösen a betegek kísérő betegségek, különösen a diabétesz, valamint a kiegyenlítő hatásait vizelethajtó és vérnyomáscsökkentő kezelés.

Allergiás interstitialis nephritis megnyilvánulása sajátosság a NSAID-kíséri láz, kiütés, és eosinophilia után történik 1-2 hét után nachalaterapii NSAID-ok és megy fordított fejlesztés könnyvizsgálatok. A nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatos idioszinkráziás egyéb megnyilvánulások közé tartozik a lipoid nephrosis és a papilláris nekrózis.

Annak ellenére, hogy a hepatotoxicitás az NSAID intolerancia ritka manifesztációja, ennek a mellékhatásnak az előfordulási gyakorisága különbözik e csoport különböző gyógyszereinek használatától. Így, a máj károsodása, ha kap az acetilszalicilsav függ A hatóanyag dózisát és a betegség - a szisztémás lupus erythematosus és fiatalkori rheumatoid arthritis hepatotoxicitás alakul gyakrabban, mint más betegségek. Az acetilszalicilsav alkalmazása által okozott hepatopathia gyakran tünetmentes, ritkán krónikus májelégtelenség kialakulásához vezet, és nagyon ritkán - halálos kimenetelhez vezet.

[1], [2], [3], [4]

NSAID-indukált májkárosodás típusai

Hepatotsellyulyarnыy	Cholestatikus	Vegyes
Acetil-szalicilsav Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxen

Emellett adatok voltak a nimesulid májkárosodásáról.

A betegek többsége a drogok az ebbe az osztályba, lásd egy csoport idős ember szorul állandó megelőzése akut kardiovaszkuláris események. Az elemzés alapján 181.441 történetét WA Ray és munkatársai (2002) arra a következtetésre jutottak, hogy annak ellenére, az egyesített blokkoló COX-1 és COX-2, nem szelektív NSAID-k nem fejtenek ki kardioprotektív hatást (ellentétben az aszpirin alacsony dózis), úgy, hogy ezeket acetilszalicilsavval együtt lehet előírni. Tehát, ibuprofen gátolja a gátló hatása az alacsony dózisú acetilszalicilsav a felszabadulását tromboxán és a vérlemezke-aggregáció, és egy lassan ható diclofenac késleltette, és ezért hasonló hatást kombinálva acetilszalicilsavval jobb. Ugyanakkor megállapította, hogy koxibok és az acetaminofen nem versenyeznek acetilszalicilsav alacsony dózisokban elleni bontási funkciót. Azonban, acetilszalicilsav rontja a NSAID tolerálhatóságot, amint azt a tanulmány CLASS. Így, amikor kiválasztja NSAID beteg befogadó acetilszalicilsavat kis adagban, meg kell vizsgálni a természete a kölcsönhatás.

NSAID-ok, amelyek mellékhatásokat okoznak a májban

Nagyon ritkán	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroksikam
Ritkán	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Az utóbbi években egyre sürgetőbbé vált a kölcsönhatás nem-szteroid gyulladáscsökkentők és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, valamint a NSAID betegeknél artériás magas vérnyomás. Ismeretes, hogy a kapcsolat a elnyomása COX-1 fenntartásához szükséges sok fiziológiás funkcióban, beleértve a vese véráramlását, NSAID képes semlegesíteni a hatása sok vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként ACE-gátlókkal és béta-adrenerg blokkolók. Továbbá, a hatás specifikus inhibitorainak COX-2 a kardiovaszkuláris rendszerben nehezen érthető. Egy randomizált összehasonlító vizsgálatban, használata celekoxib (200 mg / nap) és a rofecoxib (25 mg / nap) több mint 800 osteoarthritises betegeknél részesülő antihipertenzív terápia esszenciális hipertónia, A. Welton és munkatársai (2001) megállapította, hogy a szisztolés vérnyomás Ez nőtt 17% a kezelt betegek a rofekoxib és a celekoxib figyelembe 11%, és a diasztolés vérnyomás - a 2,3 és 1,5% -kal. 6 hét után a kezelés kezelt betegeknél a rofecoxib, a szisztolés vérnyomás nőtt átlagosan 2,5 Hgmm. Art. A kezdeti és a celekoxibot szedő betegek csoportjához képest 0,5 Hgmm-rel csökkent. Art. A szerzők arra a következtetésre jutott a kompatibilitását koxibok és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, de a celekoxib tolerálhatóság jobb volt - a kevésbé fejlett ödéma szindróma és destabilizálódását vérnyomást. Közel fele A betegek mindkét csoportban a kábítószerek elő vérnyomáscsökkentő diuretikumok száma, ACE-inhibitorok, kalcium-antagonisták, béta-adrenerg receptor-blokkolók monoterápiában, a többi beteg a két csoportban (48,5 és 44,9% -kal - celecoxib és rofecoxib) és kombinációs terápia több, mint egyharmada (37,9 és 37,1%) az egyes csoportokban - acetilszalicilsavval alacsony dózisban. Tehát az eredmények e tanulmány jelzi kompatibilitását specifikus COX-2 inhibitorok a rofekoxib és a celekoxib különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, vagy ezek kombinációi, valamint egy acetilszalicilsavval együtt, jelenlétében a trombózis kockázatát.

A közvetített PG mellett a nem szteroid gyulladásgátlóknak olyan egyéb hatásaik is vannak, amelyek nem kapcsolódnak a PG-hez és a COX-hez. Közülük - közvetlen hatással van a különböző folyamatokra a sejtekben és a sejtmembránokban. Így a nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a neutrofil granulociták aktivációját és kemotaxisát, csökkentik a szabad oxigéngyökök termelését. Lipofil anyagokként a NSAID-ok beágyazódnak a sejtmembránok lipid kettős rétegébe, és ezáltal megakadályozzák a fehérjék kölcsönhatását, gátolják a jelátvitelt. Néhány NSAID in vitro gátolja a fagociták bejutását a gyulladásos zónába.

Együtt a gátlása PG szintézis, bizonyíték van arra, egyéb mechanizmusok a fájdalomcsillapító aktivitását NSAID. Ezek közé tartozik: a központi opioidnopodobnoe antinociceptív hatást: blokád az NMDA-petseptorov (fokozott szintézise kinureninovoy sav), megváltoztatja konformációját és alegység-G-protein, gátlását afferens fájdalom jelek (neurokininek, glutaminsav), emelkedett 5-hidroxi-triptamin. A létezése a PG-független mechanizmus közvetett bizonyítékok disszociációs adatok közötti gyulladáscsökkentő (COX-függő) és fájdalomcsillapító (antinociceptív) hatásainak NSAID.

A nem szteroid gyulladásgátlók besorolása

Számos nem szteroid gyulladáscsökkentő hatás befolyásolja a proteoglikánok kondrociták in vitro szintézisét . JT Dinger és M. Parker (1997) a nem-szteroid gyulladáscsökkentők besorolását javasolta in vitro az osteoarthritis porc mátrix komponenseinek szintézisére alapozva :

gátló:

• indometacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimeszulid,

semleges:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimuláló:

• tenidap,
• aceklofenak.

Az ilyen vizsgálatok eredményeinek extrapolálása az emberi szervezetre azonban megkérdőjelezhető. GJ Carrol és munkatársai (1992) végeztük havi ízületi folyadékban szívóhatás a térd 20 osteoarthritises betegeknél, akik szedtek piroxicam, és kismértékű csökkenést mutattak a koncentrációja keratán-szulfát. Annak ellenére, hogy a kapott eredmények a proteoglikánok katabolizmusának csökkenését jelezhetik, ahogy a szerzők hangsúlyozzák, más értelmezések is lehetségesek.

A szalicilátok gátolják a foszfolipáz C aktivitását makrofágokban. Egyes NSAID in vitro gátolja a reumatoid faktorok, gátolják a tapadás a neutrofilek endoteliális sejtekhez, és csökkenti az L-szelektin expresszióját, ezáltal gátolja a migráció granulociták a gyulladásos területen.

A NSAID-k másik fontos nem GHG-vel kapcsolatos biológiai hatása a nitrogén-monoxid metabolizmusának hatása. Tehát az NSAID gátolja az NF-kV-függő transzkripciós, ami elzáródása indukálható NO-szintáz. Utolsó által indukált gyulladásos citokinek, termel, nagy mennyiségű NO, ami megnöveli a gyulladás jeleit -. Vérbőség, megnövekedett vaszkuláris permeabilitás, stb Acetilszalicilsav terápiás dózisban gátolja az expresszióját indukálható NO-szintáz és az azt követő termelését NO.

Tehát a COX blokkolásának jellegétől függően az NSAID-ok szelektív és nem szelektív COX inhibitorokra oszthatók. A COX-2 szelektív inhibitorai kisebb mellékhatásokkal és jobb tolerálhatósággal rendelkeznek. Relatív szelektivitást NSAID egyes izomerek aránya határozza meg a COX-2 / COX-1 és 1C számítjuk az indikátor ₅₀ a gyógyszer mindkét izoformját, amely kifejezi a hatóanyag-koncentráció, amely gátolja a PG-szintézis 50%. Az 1 alatti szelektivitási együttható a COX-2 relatív szelektivitását jelzi, míg az 1-es együttható a COX-1 relatív szelektivitása.

A nem szteroid gyulladásgátlók besorolása attól függően, hogy képesek-e szelektív módon blokkolni a COX-1 vagy COX-2 aktivitását

A COX-1 szelektív inhibitorai	COX-1 és COX-2 gátlók	A COX-2 szelektív inhibitorai	Nagyon szelektív COX-2 inhibitorok
Acetil-szalicilsav alacsony dózisban	A legtöbb NSAID	Meloxikám Naʙumeton Etodolak Nimesulid	Celekoxib Rofekoksiʙ Flosuiid

A nem szteroid gyulladáscsökkentők COX-szelektivitásának meghatározásához különböző kísérleti modelleket alkalmaznak. Meg kell jegyezni, hogy a közvetlen összehasonlítási tanulmányokat NSAID szelektivitást kapott különböző laboratóriumokban nem lehetséges, mivel az 1C mutatók ₅₀ és az arány a COX-2 / COX-1 nagyon változatos akkor is, ha ugyanazt a módszert. Ez a variabilitás függhet a sejtek típusától használni, mint egy modellt, mint például az enzimkészítményt, az inkubációs idő NSAID kiváltó eljárásban való COX-2 fehérje-tartalom a tenyésztési tápközegben, és mások. Így például, nabumeton mutat a COX-2-szelektív tulajdonságokkal a modellben felhasználásával patkány enzimet mikroszomális membránokat, de a COX-2-szelektivitás nem elég ahhoz, hogy azt mutatják, hogy a humán enzim sejt modellek vagy mikroszóma membránokat vagy sejtek az emberi vérben ex vivo (Patrignani P. és mtsai., 1994).

Ezért a nem szteroid gyulladáscsökkentők szelektivitásának pontosabb megítéléséhez szükséges, hogy az eredményeket több modellben is megerősítsük. A legjelentősebbek voltak az emberi vérsejteket alkalmazó vizsgálatok. Habár az abszolút érték változhat, a COX-2 / COX-1 arány nagysága általában ugyanaz, ha a vegyületeket többféleképpen vizsgáljuk.

A nem szelektív COX-gátlók nem veszítették el jelentőségüket a magas gyulladáscsökkentő aktivitásuk, nagyteljesítményű fájdalomcsillapító hatásuk miatt, de használatuk nagyobb valószínűséggel jár együtt a mellékhatások kialakulásával.

Több tíz NSAID létezik, hasonló a kémiai, farmakológiai tulajdonságokban és a hatásmechanizmusban.

Napjainkig nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az egyik NSAID a másikra hatékonynak bizonyult. Még ha a multicentrikus vizsgálat szerint a gyógyszer előnyeit ebben a csoportban is felfedik, ezt gyakran nem erősíti meg a rutin klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor reális a NSAID-k tolerálhatóságának értékelése és összehasonlítása. A biztonság a fő jellemző, amellyel a csoport gyógyszerei különböznek.

Egy multicentrikus vizsgálatban, a LINK-vizsgálatban kimutatták, hogy az indometacin hosszabb ideig tartó alkalmazásával az ízületi porc elvesztése kétszerese a placebóhoz képest. A hepatotoxicitást gyakrabban észlelik a diklofenak kezelésével. Az aszeptikus meningitis ritka, de súlyos mellékhatás az ibuprofen és a sulindac bevételére. A cisztritis komplikáció, amelyet a tiaprofénsavval észleltek; Az alveolitiset naproxén indukálhatja, az indometacin álmosságot okozhat. A vérkészítmény változása, valamint különböző bőrkiütések esetenként előfordulhatnak, amikor minden NSAID-t beveszünk. N. Bateman (1994) szerint a nem szelektív NSAID-ok közül az ibuprofen és a diclofenac a legbiztonságosabb, a piroxicam és az azoprope a legtöbb mérgező. D. Henry és társai (1996) megállapította, hogy az ibuprofen nagy dózisokban való tolerálhatósága nem különbözik a naproxén és az indometacin izoenzimétől. Ugyanakkor, a hatékonyság és a biztonság a propionsavszármazékok alapját képezte a kiadás OTC készítmények ezeknek a gyógyszereknek (ibuprofen, ketoprofen és a naproxen), amelyeket széles körben használnak a fájdalom csillapítására a különböző eredetű.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

A nem szteroid gyulladásgátlók kémiai szerkezetének osztályozása

I. Savak származékai
Arii-karbonsavak
A. Szalicilsav-származékok (szalicilátok)	B. Az antranilsav (fenamátok)
Acetil-szalicilsav	Flufenaminsav
Diflunizái	Mephenámsav
Triszalicilát	MEKLOFENAMÁK ACID
Benorilat	Niflumsav
Nátrium-szalicilát	Mérgező sav
Arylalkánsavak
A. Az aril-ecetsav származékai	B. A heteroaril-ecetsav származékai
Diclofenac	Tolmetin
Fenklofe	Zomepirák
Alklofenakot	Kloperak
Tiazak	Ketorolac
B. Indol / indoleecetsav-származékok	D. Aril-propionsav származékai
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufént
	Szuprofen
	Indoprofen
	Savas tiaprofén
	Pirprofen
Enolik savak
A. A pirazolidindionok pirazolonszármazékai)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoxikam
Azapropazon	Meloxikám
Feprazon	Feprazon
II. Nem savas származékok
Flurprokvazon	Proquazont
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamak
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulid
III. Kombinált készítmények
Diklofenak + misoprostol
Fenilbutazon + dexametazon és mások.

Mivel a súlyos mellékhatások az emésztőrendszer által okozott NSAID függ a gyógyszer adagolását, felírni COX-nem szelektív NSAID beteg osteoarthritis fájdalomcsillapítás alacsonynak kell lennie, vagyis a. E. „fájdalomcsillapító” dózis, amely növelhető a „gyulladáscsökkentő ", Ha az első kiderült, hogy hatástalan. Veszélyeztetett betegek COX-nem szelektív NSAID, még alacsony dózisban kell beadni kombinációban gasztroprotektív.

A 6 hónapos, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban nyálkahártya (misoprostol fekélyes szövődmények Outcomes biztonsági értékelés) hozzáadásával szintetikus analógja ÜHG misoprostol (800 ug / nap) a NSAID eredményezte, hogy alacsonyabb előfordulási súlyos mellékhatások az emésztő rendszer 40% a placebóhoz képest. Ugyanakkor, annak ellenére, hogy a nagy számú vizsgált betegek (körülbelül 9000 ezer.), Csökkentés mizoprosztollal a mellékhatások kockázata csaknem elérte a statisztikai szignifikancia (p = 0,049). Emellett a misoprostol alkalmazása más dózisfüggő mellékhatásokhoz is kapcsolódott, különösen hasmenés esetén. A misoprostol a dózis 400 mg / nap jobban tolerált, mint 800 mcg / nap, de a szerint fibrogastroskopii kevésbé okoz gasztroprotektív hatását.

Ennek alternatívájaként, célszerű használni mizoprosztol antagonisták H ₂ -receptor (például, famotidin) blokkolók vagy proton pumpa inhibitor (pl omeprazol). Mindkét gyógyszercsoport hatékonynak bizonyult a NSAID által kiváltott fekélyek kezelésében és megelőzésében fibrogastroszkópiás vizsgálatokban. Azonban, a szokásos terápiás dózisokban H ₂ antagonisták kevésbé hatékony, mint a mizoprosztol, omeprazol, mivel ez nem volt rosszabb teljesítményt kezelésére NSAID-által indukált fekély, megkülönböztetni a jobb tolerálhatóság és jellemzője egy alsó relapszusarány.

A meloxicam a COX-2 szelektív inhibitora. A meloxicam in vivo biztonságosságát és az osteoarthritisben szenvedő betegek hatékonyságát számos publikáció ismerteti.

A fő feladata a multicentrikus, prospektív, kettős-vak, randomizált vizsgálat a meloxikám nagyszabású nemzetközi tanulmány biztonsági értékelés (Melissa) annak vizsgálata volt, tolerálhatóságára meloxikám (Ukrajnában nyilvántartásba vett és használt gyógyszer movalis gyártó társaság «Boehringer Ingelheim») nagy, viszonylag nem randomizált betegek csoportjában és kiegészíti a kapott adatokat más tanulmányok korlátozottabb környezetben (Hawkey C. és munkatársai, 1998). Ahogy referenciakészítmény diklofenak választották - egy készítmény egy viszonylag alacsony szintű toxicitás az emésztőrendszerben. Tanulmányok szerint a Distel M. és munkatársai (1996) és J. Hosie és munkatársai (1996), a dózis a meloxicam 7,5 mg / nap már ajánlott, hogy egy rövid során során a tünetek súlyosbodása az osteoarthritis. A vizsgálatban 10.051 osteoarthritises betegeknél, akiket három csoportra osztottuk attól függően, a kezelést kapott (meloxicam - 7,5 mg / nap, az adagolási forma a diklofenak módosított hatóanyag-leadás - 100 mg / nap vagy placebo 28 nap) . A kezelt csoportban a meloxicam, szignifikánsan kevesebb mellékhatást az emésztőrendszer, mint a kezelt betegeknél diclofenac (ábra. 99). A meloxicam csoport 5, és a csoport a diklofenak a 7 beteg volt súlyos mellékhatások (ulcerogén fellépés fekély perforáció, gastrointestinalis vérzés) (p> 0,05). Endoszkóposán 4 kezelt betegeknél diclofenac, fekély szövődmények észlelése, míg a nem azonosított meloxicam csoportban. A csoport a meloxicam teljes időtartama miatti kórházi mellékhatások 5 nap volt, míg a csoport a diclofenac - 121 nap. Közül hulladékkezelő kapcsolatban a 254 (5,48%) a betegek vettek meloxicam és 373 beteg (7,96%) - a diklofenak (p <0,001). Mellékhatások az emésztőrendszerből már a hiba okát a betegek a kezelés folytatását a 3,02% -ában a csoport a meloxicam és 6,14% diklofenak-csoportban (p <0,001). Azonban, jelentősen nagyobb számú beteget kezeltek meloxikám, elutasította a további kezelést, mert a nem megfelelő hatékonyság (80 ki 4635 a csoport 49 meloxicam és diclofenac a 4688 csoport, p <0,01). Abban a csoportban szedő betegek diclofenac, azt is megjegyezte, jelentős javulást a VAS fájdalom, mint a meloxikám-csoport. Tehát az eredmények azt mutatják, hogy a meloxicam szignifikánsan jobb tolerálhatósági profilja, mint a többi nem szteroid gyulladásgátlók, beleértve diklofenak, amely oka lehet a COX-2 szelektivitása, valamint egyéb tényezők (például dózis).

Meta-analízis 10 randomizált összehasonlító vizsgálatok a hatásosság és / vagy a tolerálhatóságát meloxicam dózisban 7,5 mg / nap és 15 mg / nap, és a referencia-szteroid gyulladáscsökkentők (piroxikám - 20 mg / nap, a diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / nap) Ez azt mutatta, hogy az első okozott szignifikánsan kevesebb mellékhatást összehasonlítva a referencia NSAID (relatív aránya - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Különösen, kapó betegek meloxicam, ritkán említik ulcerogén fellépés, fekély perforáció és gastrointestinalis vérzés (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), ritkán elutasította a további kezelést kapcsolatban a fejlesztési mellékhatások (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), és ritkábban kifogásolt dyspepsia (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

A nimesulid olyan NSAID, amely savas tulajdonságok hiányában kémiailag különbözik ettől az osztálytól. A nimesulid a szulfonanilid-származékok viszonylag új csoportjának képviselője (Bennett A., 1996). Érdekes módon kezdetben a nimesulidot gyenge COX inhibitorként jellemezték, amelyet különböző in vitro vizsgálatokban találtunk . Feltételezték, hogy a nimesulid esetében a "nem-staglandin" mechanizmus fontosabb. JR Vane és RM Boning (1996) szerint a nimesulid szelektivitása in vitro, intakt sejtek rendszerében 0,1.

Farmakokinetika miatt nemcsak a szelektivitást a COX-2, de a jellemzője, hogy a kémiai szerkezete (szemben a más NSAID nimesulid igen gyenge savas tulajdonságok) és a felezési idő (y nimeszulid - 1,5-5 órán át piroxikám - körülbelül 2 nap).

A foszfodiészteráz IV enzim blokkolása a nimesulid egyéb pozitív hatásait is okozza:

• szabad oxigéngyökök termelésének elnyomása,
• a metalloproteázok (stromelizin (proteoglikán) és kollagenáz blokkolása)
• antihisztamin hatás.

Számos tanulmány eredményei a nimesulid nagyfokú hatékonyságát és biztonságosságát mutatják osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban P. Blardi és munkatársai (1991) vizsgálták a hatásosságát nimeszulid 40 betegekben „osteoarthritis különböző lokalizációt” nimeszulid és megállapította előnye súlyosságának csökkentését ízületi és a reggeli merevség. Egy másik vizsgálatban, hasonló kialakítás RL Dreiser és munkatársai (1991) szignifikáns előnye, nimeszulid, mint a placebót kezelésére 60 beteg osteoarthritis a térd 2 hétig szerinti VAS fájdalom és API Lequesne, a mellékhatások előfordulási gyakorisága a beteg csoportban , aki megkapta a gyógyszert, nem haladta meg a placebo csoportban.

A táblázatban. összefoglalják a nimesulid és referencia NSAID-k hatásosságát és biztonságosságát összehasonlító ellenőrzött vizsgálatok eredményeit. A kezelés időtartama ezekben a vizsgálatokban között mozgott 3 hét-6 hónap, a nimeszulid és az összehasonlításul szolgáló gyógyszerek gyógyászati felhasználásra alkalmas dózisokban, kivéve a tanulmány V. Fossaluzza és munkatársai (1989), ahol a napi dózis a naproxen (500 mg) nyilvánvalóan nem volt elegendő.

A celekoxib a COX-2 coxibspecifikus inhibitorainak egyike. A gyógyszer megfelel minden kritériumnak egy COX-2-specifikus NSAID - gátolja a COX-2 in vitro és in vivo körülmények között, mutat gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását az emberben, a kifejlődésének gátlásához szükséges adag PG szintézist a gyomorban és a thrombocyta-aggregáció in vivo, sokszor nagyobb terápiás. A COX-1 kell celekoxib koncentrációja 375-szor magasabb, mint az egyik a elnyomása COX-2.

Az egyik első nagyszabású összehasonlító vizsgálatok hatékonyságának a celekoxib (Ukrajna regisztrált a gyógyszer Celebrex, amelyet közösen támogatta a cég «Pfizen» és «Pharmacia Corp.») volt a tanulmány által L. Simon és munkatársai (1999), amelyben 1149 osteoarthritisben szenvedő betegek voltak elosztott több csoportra: celekoxib 100, 200 és 400 mg 2-szer naponta (240,235 és 218 beteg), naproxen 500 mg 2-szer naponta (225 beteg) és a placebo (213 beteg). Mindkét gyógyszer hatékonysága szignifikánsan magasabb volt a placebóhoz képest. A frekvencia által észlelt endoszkópia fekélyek nyálkahártya az emésztőrendszer membránjain a placebo csoportban volt 4%, ez nem volt eltérő részesülő betegekben celekoxib (100 mg, 2-szer naponta - 6%; 200 mg 2-szer naponta - 4% , napi kétszer 400 mg dózisban - 6%, p> 0,05 minden esetben). A gyakorisága elváltozások az emésztőrendszer kezelt betegeknél naproxen szignifikánsan magasabb volt - 26% (p <0,001 a placebóhoz viszonyítva, és az összes adag celecoxib).

A CLASS ( a celecoxib hosszú távú a Arthritis biztonságossági vizsgálatban) - multicentrikus (386 oldalak) kontrollált, kettős vak, randomizált vizsgálat a tolerálhatóság celekoxib 8059 betegeknél osteoarthritis és a rheumatoid arthritis. A vizsgálatban gyógyszert adagoltuk dózisban 400 mg 2 vagy 4-szer egy nap, azaz, abban a dózistartományban, 2 vagy 4-szer nagyobb, mint a megengedett FDA rheumatoid arthritis és az osteoarthritis, míg a referencia-gyógyszereket adagolhatjuk terápiás dózisban: .. Ibuprofen 800 mg-os dózis naponta háromszor és a diklofenak naponta kétszer 75 mg dózisban. Továbbá, megelőzésére akut kardiovaszkuláris események hagyjuk acetilszalicilsav dózisban alatti 325 mg / nap. Az eredmények azt sugallják, hogy a nemkívánatos mellékhatások gyakorisága a felső gyomor-bél traktusban a celecoxib dózist 2-4-szor nagyobb, mint az a maximális terápiás, 6 hónapig kisebb, mint amikor a Összehasonlításként hatóanyagokat (ibuprofen és a diklofenák) a standard terápiás dózisok. Szedő betegeket NSAID szignifikánsan nagyobb valószínűséggel, mint celecoxib kezelésében, megfigyelt a tünetekkel fekélyek a felső gyomor-bél traktus és szövődményei (perforáció, stenosis, vérzés) - a celekoxib csoportban ezek gyakorisága nemkívánatos események 2,08%, a csoportban összehasonlító gyógyszerek - 3,54% (p = 0,02). A részletesebb statisztikai analízis nem mutatott szignifikáns különbséget a komplikációk előfordulásának a gyomor- és nyombélfekély a vizsgálati csoportok között (0,76 és 1,45% -kal, p = 0,09). A szerzők szerint, ez járt a vételi része a betegek (> 20%) acetil-szalicilsavat - körében ebben a betegcsoportban a szövődmények a peptikus fekélyek a celekoxib csoportok és a komparátor gyógyszerrel rendre 2,01 és 2,12% (p = 0,92) , a tüneti fekélyek és szövődményeik gyakorisága, azaz 4,7 és 6% (p = 0,49). Ugyanakkor nem szedő betegeknél az aszpirin volt kimutatható szignifikáns különbség a komplikációk előfordulásának pepticheskihyazv celekoxib csoportok (0,44%) és a nem szteroid gyulladásgátlók (1,27%, p = 0,04), és a frekvencia a szimptomatikus fekélyek és szövődményük (1,4 és 2,91%, p = 0,02). Azonban a mellékhatások előfordulási gyakorisága a kardiovaszkuláris rendszer, és az NSAID celecoxib csoportok azonos volt, függetlenül az acetil-szalicilsav. Így szerint CLASS tanulmányokat celecoxib meghaladó dózisok a terápiás egy, azzal jellemezve, hogy egy alacsonyabb előfordulási tüneti fekély felső gasztrointesztinális traktus, összevetve a NSAID standard dózisban. Egyidejű kezelés az acetilszalicilsav alacsony dózisban romlásához vezetett a celecoxib tolerálhatóság betegeknél osteoarthritis és a rheumatoid arthritis.

Tekintettel arra, hogy a celekoxib nem gátolja a vérlemezke COX-1, és így, ellentétben a nem szelektív NSAID nincs hatása a vérlemezke-aggregációt, a közelmúltban kiterjedten tárgyalja a lehetséges gyakoriságának növekedése a szív-érrendszeri események miatt hiperkoaguláció (infarktmiokarda, stroke), a korábban leírt a COX-2-rofecoxib egy másik specifikus inhibitora esetén. Azonban, ha az adatbázis elemzés, amely tartalmazza több mint 13 000 kezelt betegek celekoxib és a CLASS tanulmány eredményei betegeknél OA és RA nem mutatott gyakoriságának növekedése az ilyen szövődmények.

A cél a másik kettős-vak, placebo-kontrollált, randomizált vizsgálat volt, hogy összehasonlítsa a hatásosságát és tolerálhatóságát celecoxib dózis 200 mg / nap és a diclofenac dózisban 150 mg / nap és 600 OA páciens a térd. Dinamikája az elsődleges hatásossági (VAS és WOMAC) a kezelés során a celekoxib és a diclofenac 6 hétig kifejezettebb volt, mint a placebo-csoportban. Ugyanakkor nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a hatékonyság között a celebrex és a diklofenac kezeltek között. A 51% -ánál a megfigyelt káros hatások (a placebo csoportban - 50%, a csoport a celecoxib - 50% a csoport a diclofenac - 54% -ában).

A megjelenése perifériás ödéma, puffadás, és myalgia gyakoribb volt a csoportban a celekoxib és a diclofenac, mint a placebo csoportban: Egyéb mellékhatások történt azonos gyakorisággal kezelt betegek celekoxib és a placebo. A kezelt betegeknél diclofenac, gyakrabban, mint a celekoxib csoportban és a placebo feljegyeztük mellékhatásai az emésztőrendszer (25, 19 és 18% -kal), köztük - emésztési zavar, hasmenés, hasi fájdalom, émelygés, székrekedés. Ezen túlmenően, a csoport a diclofenac, statisztikailag szignifikáns növekedést a máj enzimek, szérum kreatinin és csökkent hemoglobin koncentrációt a placebóhoz képest. A celekoxib csoportban ilyen jelenségeket nem azonosítottunk. Ebből arra lehet következtetni, hogy a hatékonysága a celecoxib 200 mg / nap csökkentésében a csontizületi gyulladás tüneteinek a térdízület egyenértékű, hogy a diklofenak dózisban 150 mg / nap, de az utóbbi felülmúlja celekoxib biztonságot és tolerálhatóságot.

Újabb vizsgálatok eredményei azt jelzik, bevonásával COX-2 normál vesefejlődésre embriogenezis során és fenntartása elektrolit-egyensúly, igényelnek részletesebb tanulmányozása nephrology és kardiovaszkuláris mellékhatásokat celekoxib. Továbbá az adatok csökkentése más specifikus COX-2 inhibitor rofecoxib vérnyomáscsökkentő hatását az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) és a dózis-függő növekedését vérnyomás és fejlődését a perifériás ödéma. Ezért különösen nagy érdeklődés az adatok A. Whelton és munkatársai (2000), aki elemezte az eredményeket a 50 klinikai vizsgálatokban több mint 13.000 beteg, körülbelül 5000, akik közül kapott celecoxibot nem kevesebb, mint 2 év.

A leggyakoribb mellékhatások a perifériás ödéma (2,1%), az artériás magas vérnyomás (0,8%), de ezek fejlődése nem függött a kezelés dózisától és időtartamától. Általában a celekoxibet kapó betegek perifériás ödéma gyakorisága nem különbözött a placebo-kezelt betegekétől, és alacsonyabb volt a nem szelektív NSAID-oknál. Fejlesztési ödéma nem növekedéséhez vezet a testtömeg, vagy növeli a vérnyomás az egész csoport, és olyan betegeknél, kockázati tényezők a szövődmények a betegek, például kezelt betegeknél diuretikus terápia. A celekoxib és a béta-adrenerg blokkolók, a kalciumcsatorna-blokkolók, az ACE-gátlók és a diuretikumok nem voltak negatívak. Mindezek az adatok erősen arra utalnak, hogy a celekoxib nem csak egy kedvező biztonsági profilt tekintetében az emésztőrendszerben, hanem betegek jól tolerálják a nagy a kockázata a NSAID-indukált vesekárosodás és betegségek, a szív-érrendszerre. Így a fejlesztési nephrológiai és kardiovaszkuláris mellékhatásokat nem adott osztály: az a tulajdonság a COX-2 inhibitorok és a, valószínűleg a sajátosság, hogy a rofekoxib vagy metabolitjai.

Az előzetes elemzés azt mutatta, farmakoökonómiai előnyöket celekoxib, mint a nem szelektív NSAID-k a veszélyeztetett betegek fejlődő súlyos NSAID-indukált szövődmények a gasztrointesztinális traktusban alapuló megelőzése a költség (használata mizoprosztol vagy omeprazol). Például, az RA betegek kockázata nélkül NSAID-gyomorbetegség e szövôdmények incidenciája 0,4%. Feltételezve, hogy a celekoxib csökkenti a komplikációk előfordulását 50% -kal, a szövődmények megelőzése lesz megfigyelhető csak 1-minden 500 beteg. Ugyanakkor, idős betegek, 5% a kockázata az NSAID által előidézett komplikációk, celecoxib kezelés megakadályozza a fejlődését már 1 40 beteg. Ez volt az alapja a felvételét a COX-2 inhibitorok (elsősorban celecoxib) az OA kezelés az amerikai szabvány (ACR, 2000).

Vizsgálatunk célja az OA-COX-2 gátló celekoxib kábítószer-kezelési komplexébe történő felvételen alapuló kezelés optimalizálása és a betegek életminőségére gyakorolt hatásának vizsgálata volt.

15 49-65 éves korú OA-ban szenvedő beteget vizsgálták, a betegség átlagos időtartama 5,0 + 2,3 év volt. A vizsgálatban kötelező feltétellel a térdízületek jelenléte volt. 10 OA-ban szenvedő betegnél II radiográfiai stádiumot diagnosztizáltak, 5 betegnél - III. A NSAID-k mosási ideje legalább 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt volt. Az OA-ban szenvedő betegek 3 hónapig 200 mg / nap dózisban kaptak celekoxibot.

Ahhoz, hogy meghatározzuk a kezelés hatékonyságát az osteoarthritises betegeknél értékeltük Lequesne index, fájdalom VAS, a siker szerinti kezelés a beteg és az orvos. Minden beteg osteoarthritises előtt és után egy terápia során végzett ultrahang térd ízületek a készüléken SONOLINE Omnia (Siemens) vonalérzékelő 7,5L70 (frekvencia 7,5 MHz) «orto» módot a hosszirányú és keresztirányú síkok. Során ultrahangvizsgálat végzett réteges értékelését az ízületi kapszula és szinoviális membrán és szinoviális folyadékában hialinporc, az epiphysis csont- és periartikuláris szövetekben.

Az életminőség értékelése az SF-36 kérdőív segítségével történt.

Az OA-ban szenvedő betegeknél a celekoxib terápia során a fájdalom súlyossága 54% -kal, a Leken index 51% -kal csökkent. A betegek a celekoxib kezelés hatékonyságát nagyon jónak és jónak értékelték (9 és 6 fő).

Az SF-36 skálák elemzése szerint a betegség érzelmi állapotára, fizikai funkcióira és a mentális egészségre kifejtett hatása nem jelentős. Számos pozitív válasz érkezett a kezelésre.

A kezelés tolerálhatóságát jónak és nagyon jónak ítélik mind az orvos, mind a betegek. 1 betegnél volt hányinger 2 - fájdalom a gyomortáji és jobb felső kvadránsban, 1 - csökkent látásélesség (nézve egy szemész objektív változásokat nem tárt).

Minden mellékhatás önmagában eltűnt, és nem követelte meg a gyógyszer adagjának törlését vagy csökkentését.

Az osteoarthritisben szenvedő betegek 85% -ánál a terápia tervezett módja teljesen megállította a fájdalmat, és a korábban említett klinikai vizsgálat (a klinikai vizsgálat, ultrahang) szerint a betegek egyikében sem találták.

A komplex terápia hatása alatt az életminőség-mutatók többsége, különösen a napi aktivitás és az érzelmi állapot jelentősen javult a betegeknél.

A coxib-csoport egy másik képviselője a rofekoxib. A hatékonyságát rofekoxib az osteoarthritises betegeknél (dózisban 12,5 mg / nap és 25 mg / nap), a rheumatoid arthritis (25 mg / nap) és a szindróma fájdalom a hát alsó (25 mg / nap) lett telepítve egy sor klinikai vizsgálatok. Szerint a kettős vak, placebo-kontrollált randomizált összehasonlító vizsgálatban alkalmazó celecoxib 200 mg / nap (63 osteoarthritises betegeknél a térd) és a rofecoxib 25 mg / nap (59 osteoarthritises betegeknél a térd), 6 hét után a kezelés, statisztikailag szignifikáns különbségeket nem a pozitív dinamika kulcsfontosságú teljesítmény kritériumok kapó betegeknél a celekoxib és a rofekoxib találtak (p> 0,55), míg a változások a indexek szignifikánsan magasabb volt, mint a placebo csoportban (p <0,05). A teljes száma a nemkívánatos események a csoportok celecoxib és a rofecoxib ugyanaz volt, de az első sokkal kevésbé kifejezett mellékhatások az emésztőrendszerben, jelezve a jobb tolerálhatóság képest celecoxib rofekoxib a vizsgált dózisokban.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]