^

Egészség

Az osteoarthritis kezelése: Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)

, Orvosi szerkesztő
Utolsó ellenőrzés: 04.07.2025
Fact-checked
х

Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.

Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.

Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.

Az első széles körben ismert NSAID a szalicilsav volt, amelyet először 1874-ben szintetizáltak; a reumás láz kezelésében való hatékonyságát hamarosan felfedezték. 1875-ben először nátrium-szalicilátot alkalmaztak reumás láz kezelésére. Az 1880-as évek közepén a nátrium-szalicilátot széles körben használták gyógyszerként különféle eredetű lázak (malária, tífusz), reumás láz, reumatoid artritisz és köszvény kezelésére. Egy fiatal vegyész, Felix Hoffman, aki a németországi Bayer cég laboratóriumában dolgozott, acetilcsoportot adott a szalicilsavhoz, hogy javítsa annak érzékszervi tulajdonságait. Így több mint 100 évvel ezelőtt a Bayer először dobta piacra az Aspirint a gyógyszerpiacon, és a mai napig az acetilszalicilsav a világ egyik legkelendőbb gyógyszere (évente több mint 45 ezer tonna).

Az indometacin, amely 1963-ban jelent meg a gyógyszerpiacon, új gyulladáscsökkentő szerek utáni hosszú kutatás eredménye volt. Röviddel ezután olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, mint az ibuprofen, a naproxen stb.

Több mint egy évszázaddal az acetilszalicilsav szintézise és 40 évvel az indometacin gyógyszerpiacra való bevezetése után az NSAID-csoport továbbra is érdeklődésre tart számot, és sok vita övezi őket, főként a hatásmechanizmusok és a mellékhatások tekintetében.

Az acetilszalicilsav emésztőrendszeri nyálkahártyára gyakorolt negatív hatását elsőként 1938-ban jegyezték fel. Az acetilszalicilsavat szedő betegek gasztroszkópiája eróziókat és krónikus peptikus fekélyeket tárt fel. A gyógyszer egyéb mellékhatásait valamivel később írták le. Az acetilszalicilsav sikeres alkalmazása ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél hozzájárult olyan gyógyszerek kereséséhez, amelyek hatékonyságuk tekintetében nem voltak rosszabbak, hanem biztonságosabbak, főként az emésztőrendszer szempontjából. Olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, mint a fenilbutazon, az indometacin és a fenamátok. Azonban mindegyikük, amely az acetilszalicilsavhoz hasonló lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású volt, az acetilszalicilsavra jellemző mellékhatásokat okozott. Amikor a gyógyszerek különböző kémiai csoportjai azonos terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és ugyanaz a mellékhatásspektrum jellemzi őket, nyilvánvalóvá válik, hogy aktivitásuk ugyanazzal a biokémiai folyamattal jár.

A farmakológusok és biokémikusok évtizedekig keresték az NSAID-ok hatásmechanizmusát. A probléma megoldása a prosztaglandinok vizsgálata során merült fel. Ezek a biológiailag aktív anyagok a vörösvértestek kivételével minden szövetből felszabadulnak, és a ciklooxigenáz (COX) enzim hatására képződnek a sejtmembránokból mobilizált arachidonsavon. JR Vane és társszerzői a Royal College of Surgeons-tól megjegyezték, hogy az acetilszalicilsav megakadályozza a prosztaglandinok felszabadulását a szenzibilizált tengerimalac tüdősejtekből. A sérült tengerimalac tüdősejtek homogenizátumának felülúszóját COX-forrásként használva JR Vane és társszerzői (1971) dózisfüggő gátlást találtak a prosztaglandinok képződésében szalicil- és acetilszalicilsav, valamint indometacin hatására.

További, különböző NSAID-okat alkalmazó vizsgálatok kimutatták, hogy nemcsak a COX-ot gátolják, hanem a COX-szal szembeni aktivitásuk korrelál a gyulladáscsökkentő aktivitással. A COX gátlását, és így a prosztaglandin-képződés gátlását az NSAID-ok egységes hatásmechanizmusának tekintették.

Így az NSAID-ok fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása a COX, az arachidonsav anyagcseréjének kulcsenzimének aktivitásának gátlásának köszönhető. A gyulladásos kaszkád első szakasza a többszörösen telítetlen zsírsavak (beleértve az arachidonsavat is) felszabadulása, amelyek észterkötéssel kapcsolódnak a sejtmembránok foszfolipidjeinek glicerinjéhez az A2 vagy C foszfolipázok hatására. A szabad arachidonsav a PGN szintetáz komplex szubsztrátja, amely magában foglalja a COX és a peroxidáz aktív centrumait. A COX az arachidonsavat nrG2-vé alakítja , amely viszont a peroxidáz hatásáraPGN2- vé alakul. Így az NSAID-ok gátolják az arachidonsav PGS2-vé való átalakulását . Ezenkívül az arachidonsav az 5- és 12-lipoxigenázok szubsztrátja, katalizálja biológiailag aktív leukotriénekké és hidroxi-ikozatetraénsavakká való átalakulását. A PG-k gyulladáskeltő tulajdonságokkal rendelkeznek, növelik az érfal permeabilitását és a bradikininek felszabadulását.

A PG felhalmozódása korrelál a gyulladás és a hiperalgézia intenzitásával. Ismert, hogy bármilyen perifériás fájdalom a specializált neuronok - nociceptorok - érzékenységének növekedésével jár, amelyek olyan jelet hoznak létre, amelyet fájdalomként ismer fel. A PG-k a fájdalomérzékenység erőteljes induktorai. Önmagukban nem fájdalommoderátorok, csak a nociceptorok érzékenységének növelésére képesek a különböző ingerekkel szemben. A PG-k a normál ("csendes") nociceptorokat olyan állapotba kapcsolják, amelyben bármilyen tényező hatására könnyen gerjeszthetők.

Különösen érdekes két COX izoforma, a COX-1 és a COX-2 felfedezése, amelyek eltérő szerepet játszanak a PG-szintézis szabályozásában. A két COX forma létezésének lehetőségét először JL Masferrer és munkatársai (1990) után vitatták meg, miután publikálták egy bakteriális poliszacharid humán monociták PG-szintézisére gyakorolt hatásának in vitro vizsgálatának eredményeit. A szerzők kimutatták, hogy a dexametazon blokkolta a PG-szintézis növekedését a poliszacharid hatására, de nem befolyásolta annak alapszintjét. Ezenkívül a PG-termelés dexametazon általi gátlását egy új COX szintézise kísérte. A két COX izoformát molekuláris biológusok fedezték fel, akik csirkeembrionális sejtek neoplasztikus transzformációját vizsgálták. Azt találták, hogy a COX indukálható formájának szerkezete eltér a konstitutív formától, és más gének kódolják.

A COX-1 és COX-2 funkcionális aktivitása

Funkció

COX-1

COX-2

Homeosztatikus/fiziológiai

Citoprotekció

Vérlemezke-aktiváció

Vesefunkció

Makrofág differenciálódás

Reprodukció

Vesefunkció

Csontszövet-átalakítás

A hasnyálmirigy működése

Érrendszeri tónus

Szövetreparáció

Kóros

Gyulladás

Gyulladás

Fájdalom

Láz

Proliferatív rendellenesség

A COX-1 egy konstitutív enzim, amely állandóan jelen van a különböző szervek sejtjeiben, és szabályozza a PG-k szintézisét, amelyek biztosítják a sejtek normális funkcionális aktivitását. A COX-1 aktivitásának szintje viszonylag állandó marad, míg a COX-2 expressziója akár 80-szorosára is megnő a gyulladás során. Vannak azonban bizonyítékok arra, hogy a COX-1 szerepet játszhat a gyulladásban is, és a COX-2 összetettebb szerepet játszik az emberi szervezet fiziológiai és kóros folyamatainak szabályozásában. Az utóbbi években a COX-2 szerepét nemcsak a gyulladás, hanem más patofiziológiai folyamatok, elsősorban a sejtek rosszindulatú átalakulásának kialakulásában is vizsgálták.

Bár mindkét COX izoforma azonos molekulatömegű (71 kDa), aminosavaik mindössze 60%-a homológ. Sejtbeli lokalizációjuk is eltérő: a COX-1 elsősorban a citoplazmában vagy az endoplazmatikus retikulumban található, míg a COX-2 perinukleárisan és az endoplazmatikus retikulumban helyezkedik el.

A COX-2 PG-k szintézisét okozza, amelyek gyulladást, mitogenezist, sejtszaporodást és -pusztulást okoznak. A COX-2 aktivitásának erős induktorai az IL-1, a TNF, az epidermális és vérlemezke növekedési faktorok és mások, azaz pontosan azok a biológiailag aktív faktorok, amelyek részt vesznek a gyulladás kialakulásában.

Az utóbbi időben adatok jelentek meg a COX-2 jelentős szerepéről a hiperalgézia kialakulásában. Általánosított adatok szerint a COX-2 mRNS indukálódhat a gerincvelőben a perifériás gyulladás kialakulása után. Az Orosz Orvostudományi Akadémia Reumatológiai Intézete szerint perifériás gyulladás esetén a cerebrospinális folyadékban megemelkedik a prosztaglandinok (PG) szintje, amelyek nagyon érzékenyek a COX-2 gátlására. Az elmúlt évek tanulmányai kimutatták, hogy a COX-2 egy természetes (konstitutív) enzim, amely a gerincvelőben expresszálódik. Így a COX-2 a fájdalomimpulzus-átvitel minden területét - lokális, spinális és centrális - indukálja.

Így a legújabb kutatások eredményei „eltörlik” a COX-1 és a COX-2, mint konstitutív és indukálható, valamint fiziológiás és kóros enzimek közötti egyértelmű különbséget. Nyilvánvaló, hogy mindkét izoforma gyulladást válthat ki egyes szövetekben, míg másokban támogatja a normális sejtműködést.

A legfrissebb adatok szerint egy további izoforma, a COX-3 létezése is lehetséges. A COX-gátlók hatását vizsgálva kísérleti mellhártyagyulladásos laboratóriumi patkányokban az irritáló anyag beadását követő 48 órán keresztül, a szerzők azt találták, hogy a szelektív COX-2-gátlók, valamint a nem szelektív COX-gátlók (például az indometacin) gyulladáscsökkentő aktivitást mutatnak a gyulladásos válasz kezdetén, ami egybeesik a COX-2 fehérje expressziójával. 6 óra elteltével azonban a szelektív COX-2-gátlók megszűntek hatni, míg a nem szelektívek továbbra is hatást fejtettek ki. Ekkor a COX-2 fehérje expresszióját nem figyelték meg. A legmeglepőbb tény az volt, hogy 48 óra elteltével, amikor a gyulladásos folyamat szinte teljesen megszűnt, a COX-2 expressziója újra megjelent. Ez a COX-2 fehérje sem az exogén arachidonsavval végzett ex vivo kísérletben, sem in vivo nem okozott gyulladáskeltő PGE2 szintézisét. Épp ellenkezőleg, ebben az időben gyulladáscsökkentő PG-k (PGO2 és PGR2 ), valamint a ciklopentenon család egy képviselőjének (ShsohyD 1214PP2 ) in vivo termelődését figyelték meg.

Az új COX izoforma szelektív és nem szelektív COX-2 inhibitorokkal történő gátlása az inger beadását követő 24 és 48 óra között azt eredményezte, hogy a gyulladás nem szűnt meg (mint a kezeletlen állatoknál), hanem fennmaradt. DA Willoughby és munkatársai (2000) szerint a leírt jelenség egy harmadik COX izoformát, a COX-3-at képviseli, amely az első kettővel ellentétben gyulladáscsökkentő prosztanoidok képződését okozza.

Kimutatták, hogy az NSAID-ok mindkét COX izoforma aktivitását gátolják, de gyulladáscsökkentő aktivitásuk a COX-2 gátlásával jár.

A COX-1 és COX-2 háromdimenziós szerkezetének tanulmányozása után kiderült, hogy az izoformák elsősorban a szubsztráttal - arachidonsavval - való kötőzóna szerkezetében különböznek egymástól. A COX-2 aktív zónája nagyobb, mint a COX-1-é, és egy másodlagos belső zsebbel rendelkezik, amely fontos szerepet játszik, mivel azáltal, hogy egy farmakológiai szert egy ehhez a zsebhez kiegészítő "farokkal" látunk el, olyan gyógyszert kaphatunk, amelynek méretei túl nagyok a COX-1 aktív zónájához képest, de alakja megfelel a COX-2 aktív zónájának.

A legtöbb ismert NSAID elsősorban a COX-1 aktivitását gátolja, ami magyarázza az olyan szövődmények előfordulását, mint a gasztropátia, a veseelégtelenség, a vérlemezke-aggregáció, az encephalopathia, a hepatotoxicitás stb.

Az NSAID-ok okozta mellékhatások bárhol előfordulhatnak, ahol prosztaglandinok (PG-k) termelődhetnek, leggyakrabban az emésztőrendszerben, a vesékben, a májban és a vérkeringésben. Idős embereknél bizonyos változások (a sósavtermelés csökkenése a gyomorban, a gyomor- és bélfalak mozgékonysága és a véráramlás bennük, a nyálkahártya sejttömegének csökkenése, a vese plazmaáramlásának csökkenése, a glomeruláris filtráció, a tubuláris funkció csökkenése; a teljes testvíztérfogat csökkenése, a vérplazma albuminszintjének csökkenése; a perctérfogat csökkenése) hozzájárulnak az NSAID-ok mellékhatásainak kialakulásának fokozott kockázatához. Több csoportba tartozó gyógyszerek (különösen a glükokortikoidok) egyidejű alkalmazása, az egyidejű patológiák ( szív- és érrendszeri betegségek, vese-, máj-, hörgőasztma) jelenléte szintén növeli az NSAID-toxicitás kialakulásának kockázatát.

Kutatások kimutatták, hogy a gyomor-bélrendszeri tünetek az NSAID-okat szedők akár 30%-ánál is előfordulhatnak. Az NSAID-okat szedő idős betegek körében a gyomorfekély miatti kórházi kezelések aránya négyszer magasabb volt, mint az azonos korcsoportú, NSAID-okat nem szedő betegeknél. Az Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) szerint az 1000, osteoarthritisben szenvedő, 1 évig NSAID-okat szedő beteg közül 733-nál figyeltek meg súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket. Az Egyesült Államokban 16 500 NSAID-ok miatti halálesetet regisztrálnak a reumatoid artritiszben és osteoarthritisben szenvedő betegek körében, ami összehasonlítható az AIDS halálozási arányával, és jelentősen meghaladja a Hodgkin-limfóma, a méhnyakrák, a myeloma multiplex vagy az asztma halálozási arányát. 16 kontrollált vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatások (amelyek kórházi kezeléshez vagy halálhoz vezetnek) relatív kockázata háromszor magasabb volt az NSAID-okat szedőknél, mint az NSAID-okat nem szedőknél. A metaanalízis eredményei szerint a súlyos mellékhatások kockázati tényezői a 60 év feletti életkor, a gyomor-bélrendszeri betegségek (gastritis, peptikus fekély) előfordulása és a GCS egyidejű alkalmazása voltak; a gyomor-bélrendszeri mellékhatások kialakulásának legnagyobb kockázatát a kezelés első három hónapjában figyelték meg.

Az NSAID-ok mellékhatásai

Az emésztőrendszerből származó mellékhatások közé tartoznak a funkcionális zavarok, a nyelőcsőgyulladás, a nyelőcső-szűkületek, a gyomorhurut, a nyálkahártya-eróziók, a fekélyek, a perforáció, a gyomor-bélrendszeri vérzés és a halál. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) gyomor- és nyombélnyálkahártyára gyakorolt jól ismert hatásai mellett egyre több bizonyíték van a vékony- és vastagbél nyálkahártyájára gyakorolt mellékhatásaikra is. Leírtak NSAID-ok által kiváltott enteropátiákat, amelyeket a vékony- és vastagbél-szűkületek kialakulása, fekélyek, perforáció és a nyálkahártya-bolyhok sorvadása kísért. SE Gabriel és munkatársai (1991) károsodott bélfal-permeabilitást írtak le NSAID-okat szedő betegeknél.

Endoszkópos vizsgálatok szerint a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) eróziót és vérzést okozhatnak a szubmukózális rétegben az emésztőrendszer bármely részén, de leggyakrabban a gyomorban, a prepylorus szakaszban és az antrumban. A legtöbb esetben az NSAID-terápia eróziós és fekélyes szövődményei tünetmentesek.

Az utóbbi időben számos tanulmány megállapította, hogy az NSAID-ok által kiváltott fekélyek kialakulásának mechanizmusa nem magyarázható kizárólag a COX-1 gátlásával. Nagy jelentőséggel bír az NSAID-ok gyomornyálkahártya sejtjeire gyakorolt közvetlen káros hatása, a mitokondriumok károsodása és az oxidatív foszforiláció megzavarása, ami viszont megzavarja a sejt energiafolyamatait. Lehetséges, hogy a fekélyek kialakulásához két tényező jelenléte szükséges - a COX-1 gátlása és az oxidatív foszforiláció megzavarása. Ezért a flurbiprofen és a nabumeton - azok a gyógyszerek, amelyek nem zavarják meg az oxidatív foszforilációt - valószínűleg jobban tolerálhatók a betegeknél, mint más nem szelektív NSAID-ok.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) folyamatos alkalmazása esetén a mellékhatások kialakulása az adagolástól és a terápia időtartamától függ. A NSAID-ok 3 hónapos szedése a betegek 1-2%-ánál, egy év alatt pedig 2-5%-ánál okoz mellékhatásokat az emésztőrendszerből.

Jelenleg a Helicobacter pylori lehetséges szerepét vitatják meg az NSAID-ok okozta emésztőrendszeri mellékhatások kialakulásában. Ismert, hogy a nyombélfekélyes betegek 95%-a Helicobacter pylori-val fertőzött, míg a legtöbb esetben az NSAID-ok okozta mellékhatások a gyomornyálkahártyában alakulnak ki, ahol a fertőzési arány 60-80%. Ezenkívül a Helicobacter pylori által az emésztőrendszer nyálkahártyájának károsodásának mechanizmusa nem kapcsolódik a PG szintéziséhez. Mindazonáltal vannak bizonyítékok arra, hogy az NSAID-ok szerepet játszanak a fekélyek kiújulásában, így a gyomorfekély kórtörténetében szenvedő betegeknél fennáll a mellékhatások kialakulásának kockázata az NSAID-terápia során. Jelenleg nem ismert, hogy a Helicobacter/ry/ori eradikációja csökkenti-e az emésztőrendszeri mellékhatások kialakulásának kockázatát az NSAID-okat szedő betegeknél.

Az NSAID-ok káros vesefunkciós hatásokat okozhatnak, beleértve az akut veseelégtelenséget/prerenális azotémiát, vese érszűkületet, allergiás intersticiális nephritist, nephrotikus szindrómát, hiperkalémiás/hiporeninémiás hipoaldoszteronizmust, nátrium- és vízretenciót, diuretikum-rezisztenciát és hiponatrémiát. Az epidemiológiai adatok azonban arra utalnak, hogy az NSAID-ok alkalmazása esetén a veseműködési zavar kockázata alacsony.

A nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) szedő betegeknél a vesét érintő káros hatások kialakulásának kockázati tényezői.

  • Vese patológia jelenléte
  • Cukorbetegség
  • Artériás magas vérnyomás
  • Pangásos szívelégtelenség
  • Cirrózis
  • Csökkent keringő vérmennyiség (diuretikumok szedése, izzadás)

Az NSAID-ok nefrotoxicitása két mechanizmus révén valósul meg: a PG-szintézis gátlása és az NSAID-okkal szembeni idioszinkrázia. Normális perfúziós körülmények között a vesék nem termelnek PG-t, így az NSAID-ok alkalmazásakor nincsenek mellékhatások. A vese perfúziójának csökkenését (krónikus veseelégtelenség és CHF, dehidratáció, májbetegségek, idős kor esetén) PGE2 és PP2 termelődése kíséri . Ezek a PG-k lokális értágulatot indukálnak a normális glomeruláris véráramlás fenntartása érdekében, valamint serkentik a diurézist, a natriurézist és a renin felszabadulását. Ha egy ilyen beteg NSAID-okat szed, csökken a vese véráramlása és a glomeruláris filtrációja, megnő az antidiuretikus hormon szekréciója, nátrium-klorid és víz visszamarad, és a renin felszabadulása gátolt. Hiporeninémiás hipoaldoszteronizmus alakul ki, és akut veseelégtelenség alakulhat ki. Az NSAID-ok általi COX-gátlás hiperkalémiához is vezethet, különösen társbetegségben, elsősorban cukorbetegségben szenvedő betegeknél, valamint a diuretikus és vérnyomáscsökkentő terápia hatásának kiegyenlítődéséhez.

Az allergiás intersticiális nephritis a nem szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID) adott sajátosság megnyilvánulása, melyet láz, bőrkiütés és eozinofília kísér, a NSAID-terápia megkezdése után 1-2 héttel jelentkezik, és a kezelés abbahagyása után visszaesik. A NSAID-okra adott sajátosság egyéb megnyilvánulásai közé tartozik a lipoid nephrosis és a papilláris nekrózis.

Annak ellenére, hogy a májkárosodás az NSAID-intolerancia ritka megnyilvánulása, ennek a mellékhatásnak a gyakorisága változó a csoport különböző gyógyszereinek alkalmazásakor. Így az acetilszalicilsav szedése esetén a májkárosodás a gyógyszer adagjától és a betegségtől függ - szisztémás lupus erythematosusban és juvenilis reumatoid artritiszben a májkárosodás gyakrabban alakul ki, mint más betegségekben. Az acetilszalicilsav szedése által okozott májkárosodás gyakran tünetmentes, ritkán vezet krónikus májelégtelenség kialakulásához, és nagyon ritkán halálhoz.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Az NSAID-ok által kiváltott májkárosodás típusai

Hepatocelluláris

Kolesztatikus

Vegyes

Acetilszalicilsav

Diklofenák

Ibuprofén

Benoxaprofén

Nabumeton

Sulindak

Piroxikám

Naproxen

Ezenkívül vannak adatok a nimesulid által okozott májkárosodásról is.

Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszereket szedő betegek többsége az idősek csoportjába tartozik, akiknél az akut kardiovaszkuláris események folyamatos megelőzésére van szükség. 181 441 kórtörténet elemzése alapján WA Ray és munkatársai (2002) arra a következtetésre jutottak, hogy a COX-1 és COX-2 együttes blokádja ellenére a nem szelektív NSAID-ok nem rendelkeznek kardioprotektív hatással (szemben az alacsony dózisú acetilszalicilsavval), ezért szükség esetén acetilszalicilsavval együtt is felírhatók. Így az ibuprofen blokkolja az alacsony dózisú acetilszalicilsav gátló hatását a tromboxán felszabadulására és a vérlemezke-aggregációra, és a lassabb hatású diklofenák hasonló késleltetett hatásokkal rendelkezik, ezért jobban kombinálható acetilszalicilsavval. Ugyanakkor azt találták, hogy a koxibok és a paracetamol nem versenyeznek az alacsony dózisú acetilszalicilsavval a szétesési funkció tekintetében. Az acetilszalicilsav azonban ronthatja az NSAID-ok tolerálhatóságát, amint azt a CLASS-vizsgálat is kimutatta. Ezért az alacsony dózisú acetilszalicilsavat szedő beteg NSAID-jának kiválasztásakor figyelembe kell venni a kölcsönhatásuk jellegét.

NSAID-ok, amelyek májjal kapcsolatos mellékhatásokat okoznak

Nagyon ritkán

Ibuprofén

Indometacin

Naproxen

Oxaprozin

Piroxikám

Ritkán

Diklofenák

Fenilbutazon

Sulindak

Az utóbbi években az NSAID-ok és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek közötti kölcsönhatás problémája, valamint az NSAID-ok alkalmazása artériás hipertónia esetén vált aktuálissá. Ismert, hogy a COX-1 gátlása miatt, amely számos fiziológiai funkció, köztük a vese keringésének fenntartásához szükséges, az NSAID-ok semlegesíthetik számos vérnyomáscsökkentő szer, különösen az ACE-gátlók és a béta-adrenerg receptor blokkolók hatását. Ezenkívül a specifikus COX-2 inhibitorok szív- és érrendszerre gyakorolt hatását sem vizsgálták kellőképpen. Welton és munkatársai (2001) egy randomizált összehasonlító vizsgálatban, amelyben celekoxibot (200 mg/nap) és rofecoxibot (25 mg/nap) vizsgáltak több mint 800, esszenciális artériás hipertónia miatt vérnyomáscsökkentő terápiában részesülő osteoarthritisben szenvedő betegnél, azt találták, hogy a szisztolés vérnyomás a rofecoxibot szedő betegek 17%-ánál, a celekoxibot szedők 11%-ánál, a diasztolés vérnyomás pedig 2,3%-nál, illetve 1,5%-nál emelkedett. 6 hetes kezelés után a rofecoxibot kapó betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagosan 2,5 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest, sőt a celekoxib csoportban 0,5 Hgmm-rel csökkent. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a coxibok és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kompatibilisek, de a celekoxibot jobban tolerálták - az ödéma szindróma és a vérnyomás destabilizálódása ritkábban alakult ki. Mindkét csoportban a betegek közel fele diuretikumokat, ACE-gátlókat, kalciumantagonistákat, béta-adrenerg receptor blokkolókat kapott monoterápiaként a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek közül, a fennmaradó betegek mindkét csoportban (48,5%, illetve 44,9% - celekoxib és rofecoxib) kombinációs terápiát, és több mint egyharmaduk (37,9%, illetve 37,1%) mindkét csoportban alacsony dózisú acetilszalicilsavat. Így a vizsgálat eredményei a specifikus COX-2 inhibitorok, a celekoxib és a rofecoxib kompatibilitását jelzik különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy azok kombinációival, valamint acetilszalicilsavval való kombinációval trombózisveszély esetén.

A PG-közvetített hatás mellett az NSAID-ok más, a PG-hez és a COX-hoz nem kapcsolódó hatásokkal is rendelkeznek. Ezek közé tartozik a sejtekben és a sejtmembránokban zajló különféle folyamatokra gyakorolt közvetlen hatás. Így az NSAID-ok gátolják a neutrofil granulociták aktiválódását és kemotaxisát, csökkentik a szabad oxigéngyökök termelődését bennük. Mivel lipofil anyagok, az NSAID-ok beágyazódnak a sejtmembránok lipid kettősrétegébe, és ezáltal megakadályozzák a fehérjék közötti kölcsönhatást, gátolják a jelátvitelt. Egyes NSAID-ok in vitro gátolják a fagociták bejutását a gyulladásos zónába.

A PG-szintézis gátlása mellett az NSAID-ok fájdalomcsillapító aktivitásának egyéb mechanizmusaira is vannak adatok. Ezek közé tartoznak: a központi opioidszerű antinociceptív hatás: az NMDA receptorok blokkolása (a kinurénsav szintézisének fokozódása), a G-protein alfa-alegységeinek konformációjának megváltozása, az afferens fájdalomjelek (neurokininek, glutaminsav) elnyomása, az 5-hidroxitriptamin-tartalom növekedése. A PG-független mechanizmusok létezését közvetve bizonyítják az NSAID-ok gyulladáscsökkentő (COX-függő) és fájdalomcsillapító (antinociceptív) hatása közötti disszociációra vonatkozó adatok.

NSAID-ok osztályozása

Számos NSAID befolyásolja a porcsejtek proteoglikán-szintézisét in vitro. JT Dinger és M. Parker (1997) az NSAID-ok osztályozását javasolta az osteoarthritisben a porcmátrix-komponensek szintézisére gyakorolt in vitro hatásuk alapján:

Gátló hatású:

  • indometacin
  • naproxén
  • ibuprofén
  • nimesulid,

Semleges:

  • piroxikám
  • nabumeton

Stimulánsok:

  • tenidap
  • aceklofenák.

Az ilyen vizsgálatok eredményeinek extrapolációja az emberi szervezetre azonban megkérdőjelezhető. GJ Carrol és munkatársai (1992) 20 piroxicamot szedő oszteoartrózisos beteg térdízületeiből havonta ízületi folyadékot szívtak le, és a keratán-szulfát koncentrációjának enyhe csökkenését tapasztalták. Bár a kapott eredmények a proteoglikán-katabolizmus csökkenésére utalhatnak, ahogy a szerzők hangsúlyozzák, más értelmezések is lehetségesek.

A szalicilátok gátolják a foszfolipáz C aktivitását a makrofágokban. Egyes NSAID-ok in vitro gátolják a reumatoid faktor termelődését, megakadályozzák a neutrofil granulociták adhézióját az endothelsejtekhez, és csökkentik az L-szelektinek expresszióját, ezáltal gátolva a granulociták migrációját a gyulladásos zónába.

Az NSAID-ok egy másik fontos biológiai hatása, amely nem kapcsolódik a prosztaglandinhoz (PG), a nitrogén-monoxid anyagcseréjére gyakorolt hatás. Így az NSAID-ok gátolják az NF-kB-függő transzkripciót, ami az indukálható NO-szintáz blokkolásához vezet. Ez utóbbi, amelyet gyulladáskeltő citokinek indukálnak, nagy mennyiségű NO-t termel, ami fokozott gyulladásos tünetekhez vezet - hiperémia, fokozott érpermeabilitás stb. Az acetilszalicilsav terápiás dózisokban gátolja az indukálható NO-szintáz expresszióját és az azt követő NO-termelést.

Így a COX-blokkolás jellegétől függően az NSAID-ok szelektív és nem szelektív COX-gátlókra oszlanak. A szelektív COX-2-gátlók kisebb mellékhatás-spektrummal rendelkeznek, és jobban tolerálhatók. Az NSAID-ok relatív szelektivitását az egyes izomerek esetében a COX-2/COX-1 arányként definiáljuk, és a gyógyszer mindkét izoforma 1C 50 indexéből számítjuk ki, amely a gyógyszer azon koncentrációját fejezi ki, amely 50%-ban gátolja a PG-szintézist. Az 1-nél kisebb szelektivitási együttható a COX-2-vel szembeni relatív szelektivitást, míg az 1-nél nagyobb együttható a COX-1-gyel szembeni relatív szelektivitást jelzi.

Az NSAID-ok osztályozása a COX-1 vagy COX-2 aktivitásának szelektív blokkolására való képességük alapján

Szelektív COX-1 inhibitorok

COX-1 és COX-2 inhibitorok

Szelektív COX-2 inhibitorok

Nagy szelektívségű COX-2 inhibitorok

Acetilszalicilsav alacsony dózisban

A legtöbb NSAID

Meloxikám

Nabumeton

Etodolak

Nimesulid

Celekoxib

Rofecoxib

Floszulid

Különböző kísérleti modelleket alkalmaznak az NSAID-ok COX-szelektivitásának meghatározására. Meg kell jegyezni, hogy a különböző laboratóriumokban kapott NSAID-szelektivitási vizsgálatok eredményeinek közvetlen összehasonlítása lehetetlen, mivel az IC50 értékek és a COX-2/COX-1 arány nagymértékben eltérnek még ugyanazon technika alkalmazása esetén is. Ez a változékonyság függhet a modellként használt sejtek típusától, az enzimkészítmény típusától, az NSAID-okkal való inkubáció idejétől, a COX-2 indukciójának módjától, a táptalaj fehérjetartalmától stb. Például a nabumeton COX-2-szelektív tulajdonságokat mutat egy mikroszomális membránokban egérenzimet alkalmazó modellben, de COX-2-szelektivitása nem elegendő ahhoz, hogy ezt az emberi enzim modelljeiben sejtes vagy mikroszomális membránokban, vagy emberi vérsejtekben ex vivo kimutassák (Patrignani P. et al., 1994).

Így a NSAID-ok szelektivitásának pontosabb felméréséhez szükséges, hogy az eredményeket több modellben is megerősítsék. Az emberi vérsejtekkel végzett vizsgálatok bizonyultak a legindikatívabbnak. Bár az abszolút érték változhat, a COX-2/COX-1 arány nagyságrendje általában azonos, ha a vegyületeket több módszerrel tesztelik.

A nem szelektív COX-gátlók nem veszítették el jelentőségüket magas gyulladáscsökkentő aktivitásuk és kifejezett fájdalomcsillapító hatásuk miatt, de alkalmazásuk a mellékhatások kialakulásának nagyobb valószínűségével jár.

Több tucat NSAID létezik, amelyek kémiai és farmakológiai tulajdonságaikban, valamint hatásmechanizmusukban hasonlóak.

A mai napig nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az egyik NSAID hatékonysága felülmúlja a másikat. Még ha egy multicentrikus vizsgálat feltárja is egy gyógyszer előnyeit ebben a csoportban, ezt a rutin klinikai gyakorlat gyakran nem erősíti meg. Azonban lehetséges az NSAID-ok tolerálhatóságának értékelése és összehasonlítása. A biztonságosság a fő jellemző, amely megkülönbözteti az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket.

A LINK-tanulmány kimutatta, hogy az indometacin hosszú távú alkalmazása esetén az ízületi porckárosodás kétszeresére nő a placebóhoz képest. A májkárosodást gyakrabban figyelik meg diklofenák esetében. Az aszeptikus agyhártyagyulladás ritka, de súlyos mellékhatás az ibuprofénre és a szulindákra. A hólyaggyulladás a tiaprofénsavval történő kezelés során megfigyelt szövődmény; a naproxén alveolitist válthat ki, az indometacin álmosságot okoz. A vérkép változása, valamint különféle bőrkiütések esetenként előfordulhatnak minden NSAID alkalmazása során. N. Bateman (1994) szerint a nem szelektív NSAID-ok közül az ibuprofen és a diklofenák a legbiztonságosabb, a piroxicam és az azapropazon pedig a legtoxikusabb. D. Henry és munkatársai (1996) azonban megállapították, hogy az ibuprofen tolerálhatósága nagy dózisokban nem különbözött a naproxén és az indometacin tolerálhatóságától. Ugyanakkor a propionsav-származékok hatékonysága és biztonságossága szolgált alapul ezen gyógyszerek (ibuprofen, ketoprofen és naproxen) vény nélkül kapható adagolási formáinak felszabadításához, amelyeket széles körben alkalmaznak különböző etiológiájú fájdalmak enyhítésére.

trusted-source[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Az NSAID-ok kémiai szerkezet szerinti osztályozása

I. Savszármazékok

Arilkarbonsavak

A. Szalicilsav-származékok (szalicilátok)

B. Antranilsav-származékok (fenamátok)

Acetilszalicilsav

Flufenaminsav

Difluniszal

Mefenaminsav

Triszalicilát

Meklofenámsav

Benorilat

Nifluminsav

Nátrium-szalicilát

Tolfenaminsav

Aril-alkánsavak

A. Az aril-ecetsav származékai

B. Heteroaril-ecetsav származékai

Diklofenák

Tolmetin

Fenklofenak

Zomepirac

Alklofenák

Kloperac

Fentiazac

Ketorolak

B. Indol/indolecetsav-származékok

G. Arilropionsav-származékok

Indometacin

Ibuprofén

Sulindak

Flurbiprofén

Etodolak

Ketoprofén

Acemetacin

Naproxen

Fenoprofén

Fenbufen

Szuprofén

Indoprofén

Tiaprofénsav

Pirprofén

Enolsavak

A. Pirazolon-származékok (pirazolidindionok)

B. Oxicamek

Fenilbutazon

Piroxikám

Oxifenbutazon

Szudoxikám

Azapropazon

Meloxikám

Feprazon

Feprazon

II. Nem savas származékok

Fluorproquazon

Prokvazon

Flumisol

Tiaramid

Tinoridin

Büfésamak

Kolhicin

Epirizol

Nabumeton

Nimesulid

III. Kombinált gyógyszerek

Diklofenák + Misoprosztol

Fenilbutazon + dexametazon stb.

Mivel az NSAID-ok okozta súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatások dózisfüggőek, az osteoarthritisben szenvedő betegeknek a fájdalom csillapítására alacsony, azaz „fájdalomcsillapító” dózisban kell felírni a COX-ra nem szelektív NSAID-okat, amely „gyulladáscsökkentő” dózisra emelhető, ha az első dózis hatástalan. Veszélyeztetett betegeknél a COX-ra nem szelektív NSAID-okat, még alacsony dózisban is, gyomorvédőkkel kombinálva kell felírni.

A 6 hónapos, placebo-kontrollos MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) klinikai vizsgálatban a szintetikus PG analóg misoprosztol (800 mcg/nap) hozzáadása az NSAID-okhoz a súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatások előfordulásának 40%-os csökkenését eredményezte a placebóhoz képest. Ugyanakkor a vizsgált betegek nagy száma (kb. 9000 ezer) ellenére a misoprosztol mellékhatásainak kockázatának csökkenése alig érte el a statisztikailag szignifikáns szintet (p=0,049). Ezenkívül a misoprosztol alkalmazása más dózisfüggő mellékhatásokkal, különösen hasmenéssel járt. A 400 mcg/nap dózisú misoprosztol jobban tolerálható volt, mint a 800 mcg/nap dózis, de a fibrogasztroszkópiás adatok szerint kisebb gyomorprotektív hatást váltott ki.

A misoprosztol alternatívájaként célszerű H2-receptor antagonistákat ( pl. famotidin) vagy protonpumpa-gátlókat (pl. omeprazol) alkalmazni. Mindkét gyógyszercsoport hatékonyságot mutatott az NSAID-ok által kiváltott fekélyek kezelésében és megelőzésében fibrogasztroszkópiát alkalmazó vizsgálatokban. A szokásos terápiás dózisokban azonban a H2 antagonisták kevésbé voltak hatékonyak, mint a misoprosztol, míg az omeprazol nem volt rosszabb az NSAID-ok által kiváltott fekélyek kezelésében, jobban tolerálható volt, és alacsonyabb volt a kiújulási aránya.

A meloxicam egy szelektív COX-2-gátló. A meloxicam in vivo biztonságosságát és osteoarthritisben szenvedő betegeknél való hatékonyságát számos publikációban ismertették.

A multicentrikus, prospektív, kettős vak, randomizált MELoxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) vizsgálat fő célja a meloxicam (a Boehringer Ingelheim által gyártott Movalis gyógyszer, Ukrajnában regisztrált és használt) tolerálhatóságának vizsgálata volt nagy, viszonylag nem randomizált betegcsoportokban, valamint a korlátozottabb körülmények között végzett más vizsgálatokban szerzett adatok kiegészítése (Hawkey C. et al., 1998). Összehasonlító gyógyszerként a diklofenákot, egy viszonylag alacsony gyomor-bél traktusra nézve toxikus gyógyszert választották. M. Distel és munkatársai (1996), valamint J. Hosie és munkatársai (1996) vizsgálatainak eredményei alapján a meloxicam napi 7,5 mg-os dózisát javasolták rövid ideig tartó alkalmazásra az osteoarthritis tüneteinek súlyosbodása esetén. A vizsgálatban 10 051 osteoarthritisben szenvedő beteg vett részt, akiket a kapott kezelés alapján három csoportra osztottak (meloxicam - 7,5 mg/nap, módosított hatóanyag-leadású diklofenák gyógyszerforma - 100 mg/nap, vagy placebo 28 napig). A meloxicamot kapó betegek csoportjában szignifikánsan kevesebb emésztőrendszeri mellékhatást regisztráltak, mint a diklofenákkal kezelt betegeknél (99. ábra). Súlyos mellékhatásokat (ulcerogén hatás, fekélyperforáció, gyomor-bélrendszeri vérzés) a meloxicam-csoportban 5, a diklofenák-csoportban pedig 7 betegnél figyeltek meg (p> 0,05). Endoszkóposan 4 diklofenákot kapó betegnél találtak fekélyes szövődményeket, míg a meloxicam-csoportban nem találtak ilyeneket. A meloxicam-csoportban a mellékhatások kialakulása miatti kórházi tartózkodás teljes időtartama 5 nap volt, míg a diklofenák-csoportban 121 nap. Azok közül, akik emiatt elutasították a kezelést, 254 beteg (5,48%) meloxicamot, 373 beteg (7,96%) pedig diklofenákot szedett (p<0,001). A meloxicam-csoportban az esetek 3,02%-ában, a diklofenák-csoportban pedig az esetek 6,14%-ában a gyomor-bélrendszeri mellékhatások álltak a kezelés folytatásának megtagadásának okaként (p<0,001). A meloxicamot kapó betegek közül azonban szignifikánsan nagyobb számban utasították vissza a további kezelést annak elégtelen hatékonysága miatt (a meloxicam-csoportban a 4635-ből 80, a diklofenák-csoportban pedig a 4688-ból 49, p<0,01). A diklofenákot szedő betegek csoportjában a VAS fájdalompontszámban is kifejezettebb pozitív dinamikát figyeltek meg, mint a meloxicam-csoportban. Így a vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a meloxicam tolerálhatósági profilja szignifikánsan jobb más NSAID-okhoz, köztük a diklofenákhoz képest, ami a COX-2 szelektivitásnak, valamint egyéb okoknak (pl. dózis) is tudható be.

A meloxicam 7,5 mg/nap és 15 mg/nap dózisú, valamint a referencia NSAID-ok (piroxicam - 20 mg/nap, diklofenák - 100 mg/nap, naproxen - 750 mg/nap) hatékonyságát és/vagy tolerálhatóságát vizsgáló 10 randomizált összehasonlító vizsgálat eredményeinek metaanalízise kimutatta, hogy az előbbi szignifikánsan kevesebb mellékhatást okozott a referencia NSAID-okhoz képest (relatív arány - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Különösen a meloxicamot szedő betegeknél kisebb valószínűséggel fordult elő fekélyképző hatás, fekélyperforáció és gyomor-bélrendszeri vérzés (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), kisebb valószínűséggel utasították el a további kezelést mellékhatások kialakulása miatt (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67), és kisebb valószínűséggel panaszkodtak dyspepsiára is (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

A nimesulid egy NSAID, amely kémiailag eltér az osztály többi képviselőjétől, mivel nem savas tulajdonságokkal rendelkezik. A nimesulid a szulfonanilid-származékok viszonylag új csoportjába tartozik (Bennett A., 1996). Érdekes módon a nimesulidot kezdetben gyenge COX-gátlóként jellemezték, amit különféle in vitro vizsgálatokban is megállapítottak. Feltételezték, hogy a nimesulid esetében a "nem prosztaglandin" mechanizmus a fontosabb. JR Vane és RM Boning (1996) szerint a nimesulid szelektivitási együtthatója, in vitro, ép sejtrendszeren meghatározva, 0,1.

A gyógyszer farmakokinetikája nemcsak a COX-2-vel szembeni szelektivitásával, hanem kémiai szerkezetének sajátosságaival is összefügg (más NSAID-okkal ellentétben a nimesulid gyenge savas tulajdonságokkal rendelkezik) és felezési idejével (nimesulid - 1,5-5 óra, piroxicam - körülbelül 2 nap).

A foszfodiészteráz IV enzim blokkolása a nimesulid egyéb pozitív hatásait is okozza:

  • szabad oxigéngyökök termelődésének gátlása,
  • metalloproteinázok (sztromelizin (proteoglikanáz) és kollagenáz) blokkolása
  • antihisztamin hatás.

Számos tanulmány eredményei a nimesulid magas hatékonyságát és biztonságosságát mutatják oszteoarthrosisban szenvedő betegeknél. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban P. Blardi és munkatársai (1991) 40, „különböző lokalizációjú oszteoarthrosisban” szenvedő betegnél vizsgálták a nimesulid hatékonyságát, és megállapították, hogy a nimesulid előnyös az ízületi fájdalom és a reggeli merevség súlyosságának csökkentésében. Egy másik, hasonló felépítésű vizsgálatban RL Dreiser és munkatársai (1991) a nimesulid jelentős előnyét találták a placebóhoz képest 60 térdízületi oszteoarthrosisban szenvedő beteg 2 hetes kezelésében a VAS fájdalom és az AFI Leken szerint, míg a gyógyszert kapó betegek csoportjában a mellékhatások előfordulása nem haladta meg a placebo csoportban tapasztaltat.

A táblázat összefoglalja a nimesulid és a referencia NSAID-ok hatékonyságát és biztonságosságát összehasonlító kontrollált vizsgálatok eredményeit. A kezelés időtartama ezekben a vizsgálatokban 3 héttől 6 hónapig terjedt, a nimesulidot és az összehasonlító gyógyszereket terápiás dózisokban írták fel, kivéve V. Fossaluzza és munkatársai (1989) által végzett vizsgálatot, amelyben a naproxen napi adagja (500 mg) egyértelműen elégtelen volt.

A celekoxib a koxibok csoportjának – specifikus COX-2-gátlóknak – az első képviselője. A gyógyszer megfelel a COX-2-specifikus NSAID-ok összes kritériumának – in vitro és in vivo gátolja a COX-2-t, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatást mutat emberben, a gyomorban a PG-szintézis elnyomásához és a vérlemezke-aggregáció in vivo megzavarásához szükséges gyógyszeradag sokszorosa a terápiás adagnak. A COX-1 aktivitásának gátlásához a celekoxib koncentrációjának 375-ször magasabbnak kell lennie, mint a COX-2 aktivitásának elnyomásához szükséges koncentráció.

A celekoxib (a Pfizen és a Pharmacia Corp. által közösen népszerűsített Celebrex Ukrajnában bejegyzett gyógyszer) hatékonyságát vizsgáló első nagyszabású összehasonlító vizsgálatok egyike L. Simon és munkatársai (1999) tanulmánya volt, amelyben 1149 osteoarthritisben szenvedő beteget osztottak több csoportra: celekoxib 100, 200 és 400 mg naponta kétszer (240, 235 és 218 beteg), naproxen 500 mg naponta kétszer (225 beteg) és placebo (213 beteg). Mindkét gyógyszer hatékonysága szignifikánsan magasabb volt, mint a placebo csoporté. A placebo csoportban az endoszkóppal kimutatott gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-fekélyek előfordulása 4% volt, ami nem különbözött a celekoxibot kapó betegekétől (napi kétszer 100 mg dózisban - 6%; napi kétszer 200 mg dózisban - 4%; napi kétszer 400 mg dózisban - 6%; p> 0,05 minden esetben). A gyomor-bélrendszeri elváltozások előfordulása a naproxént kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt - 26% (p< 0,001 a placebóhoz és a celekoxib összes dózisához képest).

A CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) egy multicentrikus (386 központ), kontrollált, kettős vak, randomizált vizsgálat a celekoxib tolerálhatóságáról 8059 osteoarthritisben és reumatoid artritiszben szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálati gyógyszert napi 2-4 alkalommal 400 mg-os dózisban írták fel, azaz a reumatoid artritiszben és osteoarthritisben szenvedő betegek számára az FDA által jóváhagyott dózis 2-4-szeresében, míg az összehasonlító gyógyszereket terápiás dózisokban írták fel: ibuprofen 800 mg-os dózisban naponta 3-szor és diklofenák 75 mg-os dózisban naponta 2-szer. Ezenkívül az akut szív- és érrendszeri események megelőzése érdekében az acetilszalicilsav 325 mg/nap alatti dózisban volt megengedett. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a felső gyomor-bél traktusból származó mellékhatások gyakorisága a maximális terápiás dózisnál 2-4-szeres dózisban 6 hónapon keresztül alkalmazott celekoxib esetén alacsonyabb, mint az összehasonlító gyógyszerek (ibuprofen és diklofenák) standard terápiás dózisokban történő szedése esetén. NSAID-okat szedő betegeknél a felső gyomor-bél traktus tüneteivel járó fekélyei és azok szövődményei (perforáció, szűkület, vérzés) szignifikánsan gyakrabban fordultak elő, mint a celekoxibbal kezelteknél - a celekoxib csoportban ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága 2,08%, az összehasonlító gyógyszercsoportban - 3,54% volt (p = 0,02). Részletesebb statisztikai elemzés nem mutatott ki megbízható különbséget a gyomor- és nyombélfekélyek szövődményeinek gyakoriságában a vizsgált csoportok között (0,76%, illetve 1,45%, p = 0,09). A szerzők szerint ez az acetilszalicilsav egyes betegeknél történő szedésének volt köszönhető (>20%) - ebben a betegcsoportban a peptikus fekélyek szövődményeinek gyakorisága a celekoxib és az összehasonlító gyógyszercsoportban 2,01%, illetve 2,12% volt (p = 0,92), a tünetekkel járó fekélyek és szövődményeik gyakorisága 4,7%, illetve 6% volt (p = 0,49). Ugyanakkor az acetilszalicilsavat nem szedő betegeknél statisztikailag szignifikáns különbséget találtak a peptikus fekélyek szövődményeinek gyakoriságában a Celebrex (0,44%) és az NSAID-csoportok (1,27%, p = 0,04) között, valamint a tünetekkel járó fekélyek és szövődményeik gyakoriságában (1,4%, illetve 2,91%, p = 0,02). A celekoxib és az NSAID-csoportok szív- és érrendszeri mellékhatásainak gyakorisága azonban azonos volt, függetlenül az acetilszalicilsav bevitelétől. Így a CLASS-vizsgálat szerint a terápiás dózisnál nagyobb dózisokban alkalmazott celekoxibot a tünetekkel járó felső gyomor-bélrendszeri fekélyek alacsonyabb előfordulása jellemzi a standard dózisú NSAID-okhoz képest. Az alacsony dózisú aszpirinnel történő egyidejű terápia a celekoxib tolerálhatóságának romlásához vezetett osteoarthritisben és reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél.

Tekintettel arra, hogy a celekoxib nem gátolja a vérlemezkék COX-1-et, és ezért a nem szelektív NSAID-okkal ellentétben nem befolyásolja a vérlemezke-aggregációt, a közelmúltban széles körben megvitatásra került a hiperkoaguláció (miokardiális infarktus, stroke) okozta kardiovaszkuláris események előfordulásának esetleges növekedésének kérdése, amelyet korábban egy másik specifikus COX-2-gátlót, a rofecoxibot szedő betegeknél írtak le. Azonban egy több mint 13 000 celekoxibbal kezelt beteget tartalmazó adatbázis elemzése és az OA-ban és RA-ban szenvedő betegeken végzett CLASS-vizsgálat eredményei nem mutattak ki ezen szövődmények előfordulásának növekedését.

Egy másik, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat célja a napi 200 mg celekoxib és a napi 150 mg diklofenák hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlítása volt 600 térdízületi oszteoartritiszben szenvedő betegnél. Az elsődleges hatékonysági kritériumok (VAS és WOMAC) dinamikája a celekoxibbal és diklofenákkal végzett 6 hetes terápia során kifejezettebb volt, mint a placebo csoportban. Ugyanakkor nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a hatékonyságban a Celebrexet és a diklofenákot kapók között. Mellékhatásokat a betegek 51%-ánál figyeltek meg (a placebo csoportban - 50%-ban, a celekoxib csoportban - 50%-ban és a diklofenák csoportban - 54%-ban).

A perifériás ödéma, a puffadás és a myalgia előfordulása gyakrabban fordult elő a celekoxibot és a diklofenákot szedő csoportokban, mint a placebo csoportban: Egyéb mellékhatások egyenlő gyakorisággal fordultak elő a celekoxibot és a placebót szedő betegeknél. A diklofenákot szedő betegeknél az emésztőrendszeri mellékhatásokat gyakrabban észlelték, mint a celekoxibot és a placebo csoportban (25%, 19% és 18%), beleértve a diszpepsziát, a hasmenést, a hasi fájdalmat, a hányingert és a székrekedést. Ezenkívül a diklofenák csoportban statisztikailag szignifikánsan emelkedett a máj transzaminázok szintje és a szérum kreatininszintje, valamint csökkent a hemoglobin koncentrációja a placebóhoz képest. Ilyen jelenségeket a celekoxib csoportban nem észleltek. Megállapítható, hogy a celekoxib hatékonysága a térdízületi osteoarthritis tüneteinek csökkentésében 200 mg/nap dózisban megegyezik a diklofenák hatékonyságával 150 mg/nap dózisban, de a celekoxib a biztonságosság és a tolerálhatóság szempontjából felülmúlja az utóbbit.

A COX-2 normális vesefejlődésben az embriogenezis során és az elektrolit-egyensúly fenntartásában való részvételét jelző legújabb tanulmányok eredményei a celekoxib nefrológiai és kardiovaszkuláris mellékhatásainak alaposabb vizsgálatát igénylik. Ezenkívül adatokat kaptak egy másik specifikus COX-2-gátló, a rofecoxib által okozott angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenéséről, valamint a vérnyomás dózisfüggő növekedéséről és perifériás ödéma kialakulásáról. Ezért különösen érdekesek A. Whelton és munkatársai (2000) adatai, akik több mint 13 000 beteg bevonásával végzett 50 klinikai vizsgálat eredményeit elemezték, akik közül körülbelül 5000 beteg legalább 2 évig szedett celekoxibot.

A leggyakoribb mellékhatások a perifériás ödéma (2,1%-ban), az artériás magas vérnyomás (0,8%-ban) voltak, de kialakulásuk nem függött a kezelés dózisától és időtartamától. Általánosságban elmondható, hogy a celekoxibot szedő betegeknél a perifériás ödéma gyakorisága nem különbözött a placebót kapóktól, és alacsonyabb volt, mint a nem szelektív NSAID-ok szedésekor. Az ödéma kialakulása nem vezetett testsúlynövekedéshez vagy vérnyomás-emelkedéshez sem a teljes csoportban, sem azoknál a betegeknél, akiknél fennálltak a szövődmény kockázati tényezői, például a diuretikum-terápiában részesülő egyéneknél. Nem észleltek negatív gyógyszerkölcsönhatásokat a celekoxib és a béta-adrenerg receptor blokkolók, a kalciumcsatorna-blokkolók, az ACE-gátlók és a diuretikumok között. Mindezek az adatok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a celekoxib nemcsak kedvező gyomor-bélrendszeri biztonsági profillal rendelkezik, hanem jól tolerálja a NSAID által kiváltott vesekárosodás és szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatának kitett betegek is. Így a nefrológiai és szív- és érrendszeri mellékhatások kialakulása nem a COX-2-gátlók specifikus tulajdonsága, és valószínűleg a rofecoxibbal vagy metabolitjaival szembeni idioszinkráziával jár.

Az előzetes elemzések kimutatták a celekoxib farmakoökonómiai előnyeit a nem szelektív NSAID-okkal összehasonlítva azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az NSAID által kiváltott súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulásának kockázata, figyelembe véve a megelőzés költségeit (miszoprosztol vagy omeprazol alkalmazása). Például az RA-ban szenvedő betegeknél, akiknél nem áll fenn az NSAID gasztropátia kialakulásának kockázata, ezen szövődmények előfordulása 0,4%. Ha feltételezzük, hogy a celekoxib 50%-kal csökkenti a szövődmény előfordulását, akkor egy szövődmény megelőzése csak minden 500 betegből 1-nél figyelhető meg. Ugyanakkor az idős betegeknél, akiknél az NSAID által kiváltott szövődmények kockázata 5%, a celekoxibbal történő kezelés akár 40 betegből 1-nél is megelőzheti azok kialakulását. Ez szolgált az alapjául a COX-2-gátlók (és elsősorban a celekoxib) bevonásának az OA-terápia standardjába az Egyesült Államokban (ACR, 2000).

Tanulmányunk célja a COX-2 inhibitor celekoxibnak az osteoarthritis gyógyszeres kezelésének komplexébe való bevonásával végzett kezelés minőségének optimalizálása, valamint a betegek életminőségére gyakorolt hatásának vizsgálata volt.

Tizenöt, 49-65 év közötti oszteoartritiszben (OA) szenvedő beteget vizsgáltak; a betegség átlagos időtartama 5,0 ± 2,3 év volt. A térdízületi károsodás megléte kötelező beválasztási kritérium volt. 10 OA-s betegnél II. röntgen stádiumot, 5 betegnél pedig III. stádiumot diagnosztizáltak. A NSAID-ok kimosási időszaka a vizsgálat megkezdése előtt legalább 7 nap volt. Az OA-s betegek 3 hónapon keresztül 200 mg/nap dózisban celekoxibot kaptak.

Az oszteoartrózisban szenvedő betegek terápiájának hatékonyságának meghatározása érdekében Lequesne-indexet, a VAS-skálán mért fájdalmat, valamint a beteg és az orvos véleménye szerint a kezelés sikerességét értékelték. Minden oszteoartrózisban szenvedő betegnél a terápia előtt és után ultrahangvizsgálatot végeztek a térdízületeken SONOLINE Omnia (Siemens) készülékkel, 7,5L70 lineáris érzékelővel (7,5 MHz frekvencia) "orto" módban, hosszanti és transzverzális síkban. Az ultrahang során rétegenként felmérték az ízületi tok és szinoviális membránjának, valamint az ízületi folyadéknak, a hialinporcnak, a csontepifízisnek és az ízület körüli szöveteknek az állapotát.

Az életminőséget az SF-36 kérdőív segítségével értékelték.

Osteoartritiszben (OA) szenvedő betegeknél a celekoxib-terápia hátterében a VAS szerinti fájdalom súlyossága 54%-kal, a Lequesne-index 51%-kal csökkent. A betegek a celekoxib-kezelés hatékonyságát nagyon jónak és jónak értékelték (9, illetve 6 fő).

Az SF-36 skálák elemzése szerint a betegségnek a betegek érzelmi állapotára, fizikai funkcióira és mentális egészségére gyakorolt hatása jelentéktelen. Nagyszámú pozitív kezelési választ figyeltek meg.

A kezelés tolerálhatóságát mind az orvos, mind a betegek jónak és nagyon jónak értékelték. 1 betegnél hányingert, 2 betegnél gyomortáji és jobb oldali hypochondriumban jelentkező fájdalmat, 1 betegnél csökkent látásélességet észleltek (a szemészeti vizsgálat során objektív változást nem észleltek).

Minden mellékhatás önmagában elmúlt, és nem igényelte a gyógyszer adagjának csökkentését vagy abbahagyását.

Az osteoarthritisben szenvedő betegek 85%-ánál a javasolt kezelési rend teljes fájdalomcsillapítást tett lehetővé, és a korábban (klinikai vizsgálat és ultrahang szerint) észlelt synovitis egyik betegnél sem volt kimutatható.

Komplex terápia hatására a betegek életminőségének legtöbb mutatója, különösen a napi aktivitás és az érzelmi állapot javult.

A koxibok csoportjának egy másik képviselője a rofecoxib. Számos klinikai vizsgálat igazolta a rofecoxib hatékonyságát osteoarthritisben (12,5 mg/nap és 25 mg/nap dózisban), reumatoid artritiszben (25 mg/nap) és derékfájás szindrómában (25 mg/nap) szenvedő betegeknél. Egy kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált összehasonlító vizsgálatban, amelyben a celekoxibot 200 mg/nap dózisban (63 térdízületi osteoarthritisben szenvedő beteg) és 25 mg/nap dózisban (59 térdízületi osteoarthritisben szenvedő beteg) vizsgálták, 6 hetes kezelés után a fő hatékonysági kritériumok pozitív dinamikájában nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a celekoxib és a rofecoxib esetében (p> 0,55), míg a mutatók változásai szignifikánsan magasabbak voltak, mint a placebo csoportban (p<0,05). A mellékhatások összességében hasonló volt a celekoxib és a rofecoxib csoportokban, de az előbbiben szignifikánsan kevesebb gyomor-bélrendszeri mellékhatás jelentkezett, ami arra utal, hogy a vizsgált dózisokban a celekoxibot jobban tolerálták, mint a rofecoxibot.

trusted-source[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.