Rákkeltő anyagok: mik azok és mik azok?

A daganatok kialakulása a rákkeltő tényezők és a szervezet kölcsönhatásának eredménye. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a rák 80-90%-ban környezeti tényezőkkel függ össze. A rákkeltő anyagok az emberi szervezetet egész életen át folyamatosan befolyásolják.

A daganatokat okozó specifikus ágensek fogalma kezdetben a szakmai patológia területén jelent meg. Fokozatosan fejlődtek és jelentős evolúción mentek keresztül. Kezdetben, R. Virchow rák kialakulásában az irritáció szerepéről szóló elképzeléseinek dominanciája idején, a krónikus károsodás különböző tényezőit, mind mechanikai, mind kémiai tényezőket tulajdonítottak ezeknek. A 20. század eleje óta azonban, a kísérleti onkológia, a kémia, a fizika, a virológia fejlődésével, valamint a szisztematikus epidemiológiai vizsgálatoknak köszönhetően, egyértelmű, specifikus fogalmak jelentek meg a rákkeltő ágensekről.

A WHO Szakértői Bizottsága a következőképpen határozta meg a rákkeltő anyag fogalmát: „A rákkeltő anyagok olyan szerek, amelyek képesek daganat kialakulását kiváltani vagy felgyorsítani, függetlenül a hatásmechanizmusától vagy a hatás specificitásának mértékétől. A rákkeltő anyagok olyan szerek, amelyek fizikai vagy kémiai tulajdonságaik miatt visszafordíthatatlan változásokat vagy károsodást okozhatnak a genetikai apparátus azon részeiben, amelyek homeosztatikus kontrollt végeznek a szomatikus sejtek felett” (WHO, 1979).

Ma már szilárdan megállapították, hogy a daganatokat kémiai, fizikai vagy biológiai rákkeltő anyagok okozhatják.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kémiai rákkeltő anyagok

A 20. század elején K. Yamagiwa és K. Ichikawa (1918) által megkezdett kísérleti vizsgálatok a különböző ágensek által állatokon kiváltott daganatok kísérleti indukciójáról jelentős számú, különböző szerkezetű kémiai vegyület felfedezéséhez vezettek, amelyek általános elnevezést kaptak blasztogén, vagy rákkeltő anyagoknak.

A probléma egyik kiemelkedő kutatója E. Kennaway volt, aki az 1930-as években izolálta a benzo(a)pirént, a jelenleg ismert kémiai rákkeltő anyagok közül az elsőt a környezetben. Ugyanebben az évben T. Yoshida és R. Kinosita felfedezett egy csoport rákkeltő aminoazo-vegyületet, W. Heuper pedig elsőként bizonyította az aromás aminok rákkeltő hatását. Az 1950-es években P. Magee és J. Barnes, majd H. Druckrey és munkatársai azonosítottak egy csoport rákkeltő N-nitrozo-vegyületet. Ugyanakkor kimutatták egyes fémek rákkeltő hatását, és feltárták egyes természetes vegyületek (aflatoxinok) és gyógyszerek rákkeltő tulajdonságait. Ezek a kísérleti vizsgálatok megerősítették az epidemiológiai megfigyelések eredményeit az emberekben előforduló daganatok tekintetében.

Jelenleg minden ismert kémiai rákkeltő anyagot kémiai szerkezetük szerint osztályokba sorolnak.

1. Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH-ok).
2. Aromás azovegyületek.
3. Aromás amino vegyületek.
4. Nitrozó vegyületek és nitraminok.
5. Fémek, metalloidok és szervetlen sók.

A szervezetre gyakorolt hatásuk jellegétől függően a kémiai rákkeltő anyagokat három csoportra osztják:

1. rákkeltő anyagok, amelyek elsősorban az alkalmazás helyén okoznak daganatokat;
2. távoli szelektív hatású rákkeltő anyagok, amelyek egy adott szervben tumort okoznak;
3. többszörös hatású rákkeltő anyagok, amelyek különböző morfológiai szerkezetű és különböző szervekben lévő daganatok kialakulását provokálják.

A WHO szakosított szerve, a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (Lyon, Franciaország) összefoglalta és elemezte a rákkeltő tényezőkkel kapcsolatos információkat. Az ügynökség által kiadott több mint 70 kötet olyan adatokat tartalmaz, amelyek arra utalnak, hogy a körülbelül 1000, rákkeltőnek feltételezett anyag közül csak 75 anyag, ipari veszély és egyéb tényező bizonyítottan okoz rákot emberekben. A legmegbízhatóbb bizonyítékok számos országban, nagyszámú embercsoporton végzett hosszú távú epidemiológiai megfigyelésekből származnak, amelyek kimutatták, hogy az ipari körülmények között lévő anyagokkal való érintkezés rosszindulatú daganatok kialakulását okozta. Több száz más anyag rákkeltő hatásának bizonyítéka azonban az emberekben inkább közvetett, mint közvetlen. Például az olyan vegyi anyagok, mint a nitrozaminok vagy a benz(a)pirén, számos állatfajon végzett kísérletekben rákot okoznak. Hatásuk alatt a mesterséges környezetben tenyésztett normál emberi sejtek rosszindulatú sejtekké alakulhatnak. Bár ezt a bizonyítékot nem támasztja alá statisztikailag szignifikáns számú emberi megfigyelés, az ilyen vegyületek rákkeltő veszélye kétségtelen.

A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség összeállított egy részletes osztályozást a rákkeltő hatás szempontjából vizsgált tényezőkről. Ezen osztályozásnak megfelelően minden vegyi anyagot három kategóriába sorolnak. Az első kategória az emberekre és állatokra rákkeltő anyagok (azbeszt, benzol, benzidin, króm, vinil-klorid stb.). A második kategória a valószínűsíthető rákkeltő anyagok. Ez a kategória viszont az A alcsoportra (nagy valószínűségű rákkeltő anyagok) oszlik, amelyet több száz olyan anyag képvisel, amelyek két vagy több fajra rákkeltőek (aflatoxin, benz(a)pirén, berillium stb.), és a B alcsoportra (kis valószínűségű rákkeltő anyagok), amelyeket egy fajra rákkeltő tulajdonságok jellemeznek (adriamicin, klórfenolok, kadmium stb.). A harmadik kategória a rákkeltő anyagok, olyan anyagok vagy vegyületcsoportok, amelyeket adatok hiánya miatt nem lehet besorolni.

Az anyagok megnevezett listája jelenleg a legmeggyőzőbb nemzetközi dokumentum, amely adatokat tartalmaz a rákkeltő anyagokról és azok emberre gyakorolt rákkeltő veszélyének bizonyítékairól.

Szerkezetüktől és fizikai-kémiai tulajdonságaiktól függetlenül minden kémiai rákkeltő anyagnak számos közös hatásmechanizmusa van. Először is, minden rákkeltő anyagra jellemző a hosszú lappangó hatásidő. Meg kell különböztetni a valódi, vagy biológiai, és a klinikai lappangó időszakokat. A sejtek rosszindulatúvá válása nem a rákkeltő anyaggal való érintkezés pillanatától kezdődik. A kémiai rákkeltő anyagok biotranszformációs folyamatokon mennek keresztül a szervezetben, aminek eredményeként rákkeltő metabolitok képződnek, amelyek a sejtbe behatolva mélyreható zavarokat okoznak, amelyek rögzülnek a genetikai apparátusában, a sejt rosszindulatúvá válását okozva.

A valódi, vagy biológiai látens időszak az az időtartam, amely a rákkeltő metabolitok képződésétől a szervezetben a rosszindulatú sejtek kontrollálatlan szaporodásának kezdetéig tart. Általában a klinikai látens időszak fogalmát használják, amely lényegesen hosszabb, mint a biológiai. A rákkeltő anyaggal való érintkezés kezdetétől a daganat klinikai kimutatásáig eltelt időt számítják ki.

A rákkeltő anyagok második jelentős hatásmintázata a „dózis-idő-hatás” összefüggés: minél nagyobb az anyag egyszeri dózisa, annál rövidebb a lappangási idő, és annál nagyobb a daganatok előfordulása.

A rákkeltő anyagok hatásának egy másik jellemző mintázata a rák kialakulását megelőző morfológiai változások stádiumbeosztása. Ezek a stádiumok magukban foglalják a diffúz, egyenetlen hiperpláziát, a fokális proliferációkat, valamint a jóindulatú és rosszindulatú daganatokat.

A kémiai rákkeltő anyagokat jellegük alapján két csoportra osztják. A rákkeltő kémiai vegyületek túlnyomó többsége antropogén eredetű, megjelenésük a környezetben az emberi tevékenységgel függ össze. Jelenleg számos olyan technológiai művelet ismert, amelyek során például a leggyakoribb rákkeltő anyagok - a policiklusos aromás szénhidrogének - keletkezhetnek. Ezek elsősorban az üzemanyag és más szerves anyagok égetésével és hőkezelésével kapcsolatos folyamatok.

A második csoportot a természetes rákkeltő anyagok alkotják, amelyek nem kapcsolódnak az ipari vagy egyéb emberi tevékenységhez. Ide tartoznak egyes növények salakanyagai (alkaloidok) vagy penészgombák (mikotoxinok). Így az aflatoxinok a megfelelő mikroszkopikus penészgombák metabolitjai, amelyek különféle élelmiszereken és takarmányokon parazitálnak.

Korábban azt feltételezték, hogy az aflatoxint termelő gombák csak a trópusi és szubtrópusi országokban fordulnak elő. A modern elképzelések szerint ezeknek a gombáknak a potenciális veszélye, és így az aflatoxinokkal való élelmiszer-szennyeződés, szinte univerzális, kivéve a hideg éghajlatú országokat, mint például Észak-Európa és Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fizikai rákkeltő anyagok

Ezek közé tartoznak a következő rákkeltő anyagok:

• különféle ionizáló sugárzások (röntgensugarak, gammasugarak, az atom elemi részecskéi - protonok, neutronok, alfa, béta részecskék stb.);
• ultraibolya sugárzás;
• mechanikai szöveti trauma.

Meg kell jegyezni, hogy még a kémiai rákkeltő anyagok felfedezése előtt, 1902-ben E. Frieben leírta a röntgensugarak okozta bőrrákot emberekben, 1910-ben pedig J. Clunet volt az első, aki röntgenbesugárzással állatokban daganatokat izolált. A következő években számos radiobiológus és onkológus, köztük hazai szakemberek erőfeszítéseinek köszönhetően megállapították, hogy a tumorképző hatásokat nemcsak a mesterségesen indukált ionizáló sugárzás különféle típusai, hanem a természetes források, köztük a nap ultraibolya sugárzása is okozza.

A modern irodalomban a környezet fizikai rákkeltő tényezőinek csak a sugárzási tényezőket tekintik - mindenféle ionizáló sugárzást és a nap ultraibolya sugárzását.

A karcinogenezist többlépcsős folyamatnak tekintve, amely iniciációból, promócióból és progresszióból áll, megállapították, hogy az ionizáló sugárzás gyenge mutagén a protoonkogének aktiválásában, ami fontos lehet a karcinogenezis korai szakaszában. Ugyanakkor az ionizáló sugárzás rendkívül hatékony a tumorszupresszor gének deaktiválásában, ami fontos a tumor progressziója szempontjából.

Biológiai rákkeltő anyagok

A vírusok szerepének kérdése a daganatok etiológiájában a 20. század elején merült fel. 1910-ben P. Rous elsőként ültetett át daganatot madarakba sejtmentes szűrlettel, és ezt egy daganatvírus jelenlétével magyarázta, ezáltal megerősítve A. Borrel és még korábbi szerzők álláspontját a vírusokról, mint a rák okáról.

Jelenleg ismert, hogy az összes rákos megbetegedés 30%-át vírusok, köztük a humán papillomavírusok okozzák. A humán papillomavírus a méhnyak laphámsejtes karcinómájának 75-95%-ában kimutatható. A humán papillomavírus számos típusát találták meg a szájüreg, a garat, a gége és az orrüreg invazív rákos daganataiban. A 16-os és 18-as típusú humán papillomavírusok fontos szerepet játszanak a fej-nyaki rák karcinogenezisében, különösen a szájgaratrákban (54%) és a gégerákban (38%). A tudósok a herpeszvírus és a limfómák, a Kaposi-szarkóma, valamint a hepatitis B és C vírusok és a májrák közötti kapcsolatot vizsgálják.

A rák előfordulása azonban nagyságrenddel alacsonyabb, mint a vírusfertőzések gyakorisága. Ez arra utal, hogy a vírusok jelenléte önmagában nem elegendő a daganatos folyamat kialakulásához. Szükségesek bizonyos sejtes változások vagy a gazdaszervezet immunrendszerében bekövetkező változások is. Ezért az onkológia és az onkovirológia fejlődésének jelenlegi szakaszában feltételezni kell, hogy az onkogén vírusok klinikai szempontból nem fertőzőek. A vírusok, akárcsak a kémiai és fizikai rákkeltő anyagok, csak exogén jelként szolgálnak, amelyek befolyásolják az endogén onkogéneket - a sejtek osztódását és differenciálódását szabályozó géneket. A rák kialakulásával összefüggő vírusok molekuláris elemzése kimutatta, hogy funkciójuk legalább részben a sejtek növekedését és apoptózisát szabályozó szuppresszor fehérjék kódolásának változásaival jár.

Az onkogenitás szempontjából a vírusok „valóban onkogén” és „potenciálisan onkogén” kategóriába sorolhatók. Az előbbiek, függetlenül a sejttel való kölcsönhatás körülményeitől, a normál sejtek tumorsejtekké alakulását okozzák, azaz a rosszindulatú daganatok természetes, természetes kórokozói. Ide tartoznak az RNS-tartalmú onkogén vírusok. A második csoport, amelybe a DNS-tartalmú vírusok is tartoznak, csak laboratóriumi körülmények között és olyan állatokban képes sejtek átalakulását és rosszindulatú daganatok kialakulását okozni, amelyek nem természetes, természetes hordozói („gazdái”) ezeknek a vírusoknak.

Az 1960-as évek elejére L. A. Zilber végleges formájában megfogalmazta a virogenetikai hipotézist, amelynek fő posztulátuma a vírus és a normál sejt genomjának fizikai integrációjának gondolata, azaz amikor egy onkogén vírus bejut egy fertőzött sejtbe, az előbbi bejuttatja genetikai anyagát a gazdasejt kromoszómájába, annak szerves részévé – a „genommá” vagy „génakkumulátorrá” – válik, ezáltal indukálva a normál sejt tumorsejtté alakulását.

A vírusos karcinogenezis modern rendszere a következő:

1. a vírus bejut a sejtbe; genetikai anyaga fizikailag integrálódik a sejt DNS-ével, így rögzül a sejtben;
2. a vírusgenom specifikus géneket tartalmaz - onkogéneket, amelyek termékei közvetlenül felelősek egy normál sejt tumorsejtté alakulásáért; az ilyen géneknek, mint az integrált vírusgenom részei, specifikus RNS és onkoproteinek képződésével kell működniük;
3. Az onkoproteinek - az onkogének termékei - úgy befolyásolják a sejtet, hogy az elveszíti az érzékenységét az osztódását szabályozó hatásokkal szemben, daganatossá és más fenotípusos jellemzők (morfológiai, biokémiai stb.) szerint alakul.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]