Rákkeltő anyagok: mi és mi?

A tumorok kialakulása a karcinogén tényezők és a test kölcsönhatásának eredménye. A Világszervezet (WHO) becslései szerint a rák 80-90% -ban környezeti tényezőkhöz kapcsolódik. A rákkeltők folyamatosan érintik az emberi testet egész életében.

A tumorokat okozó specifikus szerek reprezentációja eredetileg a foglalkozási kórkép területén jelentkezett. Fokozatosan fejlődtek és jelentős fejlődésen ment keresztül. Kezdetben, az R.Virkhov elképzeléseinek az irracionális szerepének a rák kialakulásában betöltött szerepére való időszakában a krónikus károkat, mind a mechanikai, mind a kémiai tényezőket tulajdonolták nekik. Azonban a XX. Század elejétől kezdve. A kísérleti onkológia, a kémia, a fizika, a virológia és a szisztematikus epidemiológiai vizsgálatoknak köszönhetően kialakult a rákkeltő szerekkel kapcsolatos konkrét gondolatok.

A WHO szakértői bizottsága a következő meghatározást adta a rákkeltő hatás fogalmának: "A rákkeltő anyagok olyan szerek, amelyek a daganatok kialakulását okozhatják vagy felgyorsíthatják, tekintet nélkül a hatásmechanizmusára vagy a hatás specifikusságának mértékére. A rákkeltő anyagok azok a szerek, amelyek fizikai vagy kémiai tulajdonságaik miatt irreverzíbilis változásokat vagy károkat okozhatnak a szomatikus sejtek homeosztatikus kontrollját végző genetikai készülék azon részeiben "(WHO, 1979).

Most tisztán megállapítható, hogy a daganatok kémiai, fizikai vagy biológiai rákkeltő anyagokat okozhatnak.

[1], [2], [3], [4], [5],

Kémiai rákkeltő anyagok

Kísérleti tanulmányok a különböző ágensekből származó, a XX. Század elején kezdődő tumorok kísérleti indukálására. Yamagiwa és K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa, 1918), felfedezéséhez vezetett a nagyszámú kémiai vegyületek különböző szerkezetek, a továbbiakban együttesen blastomogenic vagy rákkeltő anyagokat.

E probléma egyik kiemelkedő kutatója E. Kennaway volt, aki az 1930-as években kiemelkedett. Benz (a) pirén - az első ismert kémiai környezeti rákkeltő anyag. Ugyanebben az évben T. Yoshida és R. Kinosita rákkeltő aminoazo-vegyületek csoportját fedezték fel, és W. Heuper először az aromás aminok karcinogenitását mutatta. Az 1950-es években. P. Magee és J. Barnes, majd G. Druckrey és mtsai. Rákkeltő N-nitrozo vegyületek csoportját fedezték fel. Ugyanakkor bizonyos fémek karcinogenitását mutatták ki, az egyes természetes vegyületek (aflatoxinok) karcinogén tulajdonságai és a hatóanyagok kiderült. Ezek a kísérletes vizsgálatok megerősítették az emberi szervezetben előforduló tumorok epidemiológiai megfigyeléseinek eredményeit.

Jelenleg minden ismert kémiai rákkeltő anyag a kémiai szerkezet szerint osztályba sorolható.

1. Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH-k).
2. Aromás azo vegyületek.
3. Aromás aminosavak.
4. Nitroso-vegyületek és nitrátok.
5. Fémek, metalloidok és szervetlen sók.

A testre gyakorolt hatás jellegétől függően a kémiai rákkeltő anyagok három csoportra oszthatók:

1. karcinogén anyagok, amelyek elsősorban az alkalmazás helyén okoznak tumorokat;
2. távoli szelektív hatású rákkeltő anyagok, amelyek tumorokat okoznak egy vagy másik szervben;
3. többszörös hatású rákkeltő anyagokat, amelyek különböző morfológiai szerkezetű és különböző szervekben előforduló tumorok kialakulását váltják ki.

A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (Lyon, Franciaország), amely a WHO szakosodott testülete, szintézist és elemzést végzett a karcinogén tényezőkről. Több mint 70 kötetek Agency, adatokat tartalmaznak, amelyek arra utalnak, hogy mintegy 1000 gyanús kapcsolatban rákkeltő anyagok csak 75 anyagok, ipari kockázatok és egyéb tényezők, ha bebizonyosodik, hogy lehet egy oka az emberi rák. A legmegbízhatóbb bizonyítékok vannak az eredmények hosszú távú epidemiológiai megfigyelések nagy embercsoportok végzett számos országban, amelyek kimutatták, hogy olyan anyagokkal ipari környezetben okozott a kialakulását rosszindulatú daganatok. Azonban a több száz embernek a rákban előforduló rákok rákkeltő képességére utaló bizonyítékok nem közvetlenek, hanem közvetettek. Például olyan vegyi anyagok, mint a nitrozaminok vagy benz (a) pirén sok állatfajban rákot okoznak. A hatásuk alatt a mesterséges környezetben termelt normális emberi sejtek rosszindulatú sejtekké válhatnak. Bár ez a bizonyíték nem igazolja statisztikailag jelentős számú ember észlelését, az ilyen vegyületek karcinogén kockázata kétségtelen.

A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség részletes rákkeltőhatással kapcsolatos tényezőket állított össze. E besorolás szerint az összes vegyi anyag három kategóriába sorolható. Az első kategória olyan anyagok, amelyek emberre és állatokra rákkeltőek (azbeszt, benzol, benzidin, króm, vinil-klorid stb.). A második kategória valószínűsíthető rákkeltő anyagok. Ez a kategória viszont felosztva alcsoportba (karcinogének, hogy nagyon valószínű), feltéve, hogy a több száz anyagok, rákkeltő az állatok két vagy több fajta (aflatoxin, benzo (a) pirén, berillium et al.) És a B alcsoport (karcinogének alacsony valószínűséggel ), amelyet azonos fajú állatok karcinogén tulajdonságai jellemeznek (adriamicin, klórfenolok, kadmium stb.). A harmadik kategóriába tartoznak a rákkeltő anyagok, anyagok vagy vegyületcsoportok, amelyeket az adatok hiánya miatt nem lehet besorolni.

Ez az anyagjegyzék jelenleg a legmeggyőzőbb nemzetközi dokumentum, amely tartalmazza a rákkeltő anyagokra vonatkozó adatokat és az emberre gyakorolt rákkeltő kockázatok bizonyítékát.

Függetlenül a szerkezetétől és a fizikai-kémiai tulajdonságoktól, minden kémiai rákkeltő anyag számos közös tulajdonsággal rendelkezik. Először is, minden rákkeltő anyagot hosszú, látens időszakos hatás jellemez. Meg kell különböztetni egy valódi, vagy egy biológiai és egy klinikai látens időszakot. A sejtek rosszindulatúsága nem kezdődik a karcinogénnel való kapcsolatuk pillanatától. Kémiai karcinogének a szervezetben megy biotranszformációs folyamatok, így a képződését karcinogén metabolitok, amelyek, amely behatol a sejtbe, hogy okozhat mély kárt, rögzített genetikai berendezésben, ami sejtes rosszindulatú.

Az igazi vagy biológiai látens időszak a rákkeltő anyagcseretermékek kialakulásának időszaka a szervezetben, mielőtt a rosszindulatú sejtek szabályozatlan szaporodása megkezdődik. Általában a klinikai látens időszak fogalmát használják, ami lényegesen hosszabb, mint a biológiai. Ezt a daganat klinikai kimutatása előtt a rákkeltő anyaggal való érintkezés kezdetétől számítjuk.

A rákkeltő anyagok hatásának második jelentős szabályossága a dózisidő-hatás kapcsolat: annál nagyobb az egyszeri dózis az anyagnál, annál rövidebb a látens időszak és annál magasabb a tumor előfordulása.

A rákos megbetegedések hatására jellemző másik szabályosság a rák kialakulását megelőző morfológiai változások. Ezek a szakaszok diffúz, nem egységes hiperplázia, fokális proliferátumok, jóindulatú és rosszindulatú daganatok.

A kémiai rákkeltők két csoportra oszthatók, természetüknél fogva. A rákkeltő kémiai vegyületek túlnyomó többsége antropogén eredetű, a környezetben való megjelenés az emberi tevékenységhez kapcsolódik. Jelenleg számos technológiai művelet ismert, amelyek például a leggyakoribb rákkeltő anyagok, policiklusos aromás szénhidrogének képződhetnek. Ez elsősorban az üzemanyag és más szerves anyagok égetési és hőkezelésével kapcsolatos folyamatok.

A második csoport - termelési vagy egyéb emberi tevékenységekhez nem kapcsolódó természetes karcinogének. Ezek közé tartoznak egyes növények (alkaloidok) vagy formák (mikotoxinok) létfontosságú tevékenységének termékei. Így az aflatoxinok a megfelelő mikroszkopikus formák metabolitjai, amelyek különböző élelmiszertermékekre és takarmányokra parazitálnak.

Korábban azt feltételezték, hogy az aflatoxinokat termelő gombák csak trópusi és szubtrópusi országokban jellemzőek. A modern ötletek szerint a gombák megjelenésének potenciális veszélye, következésképpen az aflatoxinok élelmiszer-szennyeződése szinte univerzális, kivéve a hideg éghajlatú országokat, például Észak-Európát és Kanadát.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fizikai rákkeltő anyagok

Ezek közé tartoznak a következő rákkeltők:

• különböző típusú ionizáló sugárzás (röntgen, gamma sugarak, atomi atomrészecskék - protonok, neutronok, alfa, béta-részecskék stb.);
• ultraibolya sugárzás;
• a szövetek mechanikai sérülése.

Meg kell jegyezni, hogy még a kémiai rákkeltő anyagok felfedezése előtt 1902-ben E. Frieben röntgensugarak által okozott emberi rákot ír le, és 1910-ben J. Clunet első daganatokat kapott állatokban röntgen sugárzás segítségével. Az ezt követő években az erőfeszítések sok Sugárbiológiai és onkológia, beleértve a családon belüli, azt találtuk, hogy tumorigenikus hatások nem csak a különböző típusú mesterséges ionizáló sugárzás, hanem a természetes forrásokból, beleértve az ultraibolya sugárzás a nap.

A modern irodalomban a környezet fizikai rákkeltő anyagaira csak a sugárzási tényezőket - az összes típusú és típusú ionizáló sugárzást és a napsugárzás ultraibolya sugárzását - szokták utalni.

Figyelembe véve, karcinogenezis, mint egy többlépéses eljárás álló iniciációs, promóciós és progresszió találtuk, hogy ionizáló sugárzás egy gyenge mutagén aktiválásában proto-onkogének, amelyek fontosak lehetnek a korai szakaszában a karcinogenezis. Ugyanakkor az ionizáló sugárzás rendkívül hatékony a tumorszuppresszor gének deaktiválásában, ami fontos a tumorok progressziójához.

Biológiai rákkeltő anyagok

A vírusok szerepe a daganatok etiológiájában a 20. Század elején jelent meg. 1910-ben, P. Rous (P. Rous) Perevi első sejtmentes szűrlet a tumorok madarakban és kifejtette, hogy a jelenléte egy tumor vírus, mint a megerősített helyzetben A. Borrel (A. Borrel), és még korábbi írók vírusok, mint egy oka a rák.

Napjainkban ismert, hogy az összes rák 30% -a vírusokat okoz, beleértve az emberi papillomavírusokat is. Az emberi papillomavírust a méhnyak pikkelysejtes karcinóma 75-95% -ában határozzák meg. A humán papillomavírus számos típusát találjuk olyan tumorokban, amelyekben a szájüreg, a oropharynx, a gége és az orrüreg invazív rákja van. Humán papillomavírus 16-én és 18-án típusok fontos szerepet játszanak a karcinogenezisben, a bőrrák, a fej és a nyak, különösen oropharyngealis rák (54%) és a gége (38%). A tudósok tanulmányozzák a herpeszvírus és a limfómák, a Kaposi-szarkóma, a hepatitis B és a C vírus és a májrák kapcsolatát.

A rák előfordulási gyakorisága azonban kisebb, mint a vírusfertőzések gyakorisága. Ez azt sugallja, hogy a tumoros folyamat kialakulásához egyetlen vírus jelenléte nem elegendő. Szükség van továbbá valamilyen celluláris változásra vagy változásra a gazdaszervezet immunrendszerében. Ezért az onkológia és az onkovovírus kialakulásának jelenlegi szakaszában azt kell gondolnunk, hogy klinikai szempontból az onkogén vírusok nem fertőzőek. A vírusok, valamint a kémiai és fizikai rákkeltők csak exogén jelek, amelyek az endogén onkogén-génekre hatnak, amelyek a sejtosztódást és a differenciálódást szabályozzák. A rák kialakulásával járó vírusok molekuláris analízise azt mutatta, hogy funkciójuk legalább részben a szukcesszor fehérjék kódolásának megváltozásával jár, amelyek szabályozzák a sejtnövekedést és az apoptózist.

Az onkogénség szempontjából a vírusokat feltételesen fel lehet osztani "valóban onkogén" és "potenciálisan onkogén" csoportokra. Az első, függetlenül a sejtekkel való kölcsönhatás körülményeitől, a normál sejtek tumorsejtekké történő átalakulását okozza, azaz a malignus daganatok természetes, természetes kórokozói. Ezek közé tartoznak az RNS-tartalmú onkogén vírusok. A második csoport, amely magában foglalja a DNS-tartalmú vírusokat, képes csak sejtmódosulást és malignus daganatok képződését laboratóriumi körülmények között és olyan állatokban, amelyek nem természetes vírusok természetes hordozói ("gazdái").

Az 1960-as évek elején. LA Zilber végleges formában megfogalmazott virusogeneticheskuyu hipotézist alapvető posztulátum amelyek az elképzelést, a fizikai integráció a virális genom és a normális sejtek, azaz, amikor hit onkogén vírus a fertőzött sejtben az első befecskendezi genetikai anyagát a gazdasejt kromoszómájába, szerves részévé válik belőle - „gén” vagy „gének akkumulátor”, kiváltva ezáltal az átalakulás egy normális sejt egy tumorba.

A vírusos karcinogenezis jelenlegi rendszere a következő:

1. a vírus belép a sejtbe; genetikai anyagát a sejtben fixálják fizikai integráció útján a sejtes DNS-sel;
2. a virális genomban vannak olyan specifikus gének - onkogének, amelyek termékei közvetlenül felelősek a normális sejt tumorsejtbe történő transzformációjáért; az integrált virális genomban lévő ilyen géneknek meg kell kezdeniük a specifikus RNS és az onkoproteinek képződését;
3. onkoproteineket - termékek onkogének - jár a ketrecben, hogy elveszíti érzékenységét a hatását szabályozza, szétválás, és válik a daganatos és más fenotípusos tulajdonságok (morfológiai, biokémiai, stb.)

[14], [15], [16], [17], [18]