Szisztémás gyulladásos válasz szindróma és szepszis

A gyulladás tipikus védőreakció a helyi károsodásokra. A gyulladás természetével kapcsolatos nézetek fejlődése nagymértékben tükrözi a szervezet káros tényezők hatására adott válaszának alapvető általános biológiai koncepcióinak fejlődését. Az új adatok általánosítása lehetővé tette számunkra, hogy a gyulladást, mint számos kritikus állapot, köztük a szepszis, a súlyos égési sérülések és mechanikai traumák, a destruktív hasnyálmirigy-gyulladás stb. patogenezisének alapjául szolgáló általános kóros folyamatot, minőségileg új szintre értsük.

A gyulladás modern koncepcióinak fő tartalma

A gyulladás adaptív jellegű, amelyet a szervezet védekező mechanizmusainak a helyi károsodásra adott reakciója okoz. A helyi gyulladás klasszikus jelei - hiperémia, helyi hőmérséklet-emelkedés, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

• a posztkapilláris venulák endotélsejtjeinek morfofunkcionális átszervezése,
• véralvadás posztkapilláris venulákban,
• a leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja,
• komplement aktiváció,
• kininogenezis,
• az arteriolák tágulata,
• a hízósejtek degranulációja.

A gyulladásközvetítők között különleges helyet foglal el a citokinhálózat, amely az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósításának folyamatait szabályozza. A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint különböző mértékben más típusú leukociták, a posztkapilláris venulák endoteliocitái, a trombociták és a különböző típusú stromális sejtek. A citokinek elsősorban a gyulladásos gócban és a reagáló nyirokszervekben hatnak, végső soron számos védőfunkciót látva el.

Kis mennyiségben a mediátorok képesek aktiválni a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentve az endotéliumból az adhéziós molekulák felszabadulását és a növekedési hormon termelését. A kialakuló akut fázisú reakciót gyulladáskeltő mediátorok, az interleukinok, az IL-1, IL-6, IL-8, TNF, valamint endogén antagonistáik, például az IL-4, IL-10, IL-13, a TNF oldható receptorai, az úgynevezett gyulladáscsökkentő mediátorok szabályozzák. Normális körülmények között a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő mediátorok közötti egyensúly fenntartása megteremti a sebgyógyulás, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztítása és a homeosztázis fenntartásának előfeltételeit. Az akut gyulladásban bekövetkező szisztémás adaptív változások a következők:

• a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása,
• láz,
• a neutrofilek felszabadulása a keringésbe az érrendszeri és csontvelői raktárakból,
• fokozott leukopoézis a csontvelőben,
• akut fázisú fehérjék hiperprodukciója a májban,
• az immunválasz generalizált formáinak kialakulása.

A kulcsfontosságú gyulladáskeltő citokinek normális koncentrációja a vérben általában nem haladja meg az 5-10 pg/ml-t. Súlyos lokális gyulladás vagy a lefolyását korlátozó mechanizmusok kudarca esetén egyes citokinek - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF - bejuthatnak a szisztémás keringésbe, és az elsődleges gócon túlmutató, hosszú távú hatásokat fejthetnek ki. Ezekben az esetekben a vérben lévő mennyiségük tízszeresére, sőt százszorosára is meghaladhatja a normál értékeket. Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok destruktív hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének károsodásához, DIC-szindróma kialakulásához, a szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulásához és szervkárosodáshoz vezet. A szisztémás gyulladás másodlagos humorális faktorai közé tartozik gyakorlatilag az összes ismert endogén biológiailag aktív anyag: enzimek, hormonok, anyagcsere-termékek és szabályozók (összesen több mint 200 biológiailag aktív anyag).

A mediátorok együttes hatásai alkotják a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIRS).

Fejlődésében három fő szakaszt kezdtek megkülönböztetni.

1. szakasz. Citokinek helyi termelése fertőzésre adott válaszként

A gyulladásközvetítők között különleges helyet foglal el a citokinhálózat, amely az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósításának folyamatait szabályozza. A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint különböző mértékben más típusú leukociták, a posztkapilláris venulák endoteliocitái (PCV), a trombociták és a különböző típusú stromális sejtek. A citokinek elsősorban a gyulladásos gócban és a reagáló nyirokszervek területén hatnak, és végső soron számos védőfunkciót látnak el, részt vesznek a sebgyógyulás folyamatában és a testsejtek védelmében a kórokozó mikroorganizmusokkal szemben.

2. szakasz: Kis mennyiségű citokin felszabadulása a szisztémás keringésbe

Kis mennyiségű mediátor képes aktiválni a makrofágokat, a vérlemezkéket, az endotéliumból adhéziós molekulák felszabadulását és növekedési hormon termelését. A kialakuló akut fázisú reakciót gyulladáskeltő mediátorok (IL-1, IL-6, IL-8 interleukinok, tumor nekrózis faktor (TNF) stb.) és endogén antagonistáik, például IL-4, IL-10, IL-13, oldható TNF receptorok stb. szabályozzák, amelyeket gyulladáscsökkentő mediátoroknak neveznek. A gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő mediátorok közötti egyensúly és szabályozott kapcsolatok fenntartásával normál körülmények között megteremtődnek a sebgyógyulás, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztítása és a homeosztázis fenntartásának előfeltételei. Az akut gyulladás során bekövetkező szisztémás adaptív változások közé tartozik a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása, a láz, a neutrofilek felszabadulása a keringésbe az érrendszeri és csontvelői raktárakból, fokozott leukopoézis a csontvelőben, az akut fázisú fehérjék hiperprodukciója a májban, valamint az immunválasz generalizált formáinak kialakulása.

3. szakasz. A gyulladásos reakció általánosítása

Súlyos gyulladás vagy annak szisztémás elégtelensége esetén bizonyos típusú citokinek, mint a TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, transzformáló növekedési faktor β, IFN-γ (vírusfertőzések esetén) behatolhatnak a szisztémás keringésbe, és ott olyan mennyiségben felhalmozódhatnak, amely elegendő ahhoz, hogy hosszú távú hatásukat kifejtsék. Amennyiben a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok destruktív hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének károsodásához, DIC-szindróma kialakulásához, a szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulásához, valamint mono- és poliorganikus diszfunkció kialakulásához vezet. A homeosztázis bármely olyan zavara, amelyet az immunrendszer károsnak vagy potenciálisan károsnak érzékel, nyilvánvalóan szintén a szisztémás károsodás tényezőjeként működhet.

Az SVR-szindróma ezen szakaszában, a gyulladáscsökkentő és -fokozó mediátorok kölcsönhatásának szempontjából, feltételesen két időszakot lehet megkülönböztetni.

Az első, kezdeti időszak a hiperinflammáció időszaka, amelyet a gyulladáskeltő citokinek, a nitrogén-monoxid rendkívül magas koncentrációjának felszabadulása jellemez, amelyet sokk kialakulása és a többszörös szerv elégtelenség szindróma (MOFS) korai kialakulása kísér. Azonban már ezen a ponton megtörténik a gyulladáscsökkentő citokinek kompenzációs felszabadulása, szekréciójuk sebessége, koncentrációjuk a vérben és a szövetekben fokozatosan növekszik, a gyulladásos mediátorok tartalmának párhuzamos csökkenésével. Kompenzációs gyulladáscsökkentő válasz alakul ki, amely az immunkompetens sejtek funkcionális aktivitásának csökkenésével párosul - az "immunbénulás" periódusa. Egyes betegeknél a genetikai meghatározottság vagy a környezeti tényezők által megváltoztatott reaktivitás miatt azonnal kialakul egy stabil gyulladáscsökkentő reakció.

A szisztémás gyulladás és a „klasszikus” gyulladás közötti alapvető különbségek a primer elváltozásra adott szisztémás reakció kialakulásában fejeződnek ki. Ebben az esetben a gyulladáskeltő mechanizmusok elveszítik a károsodási tényezők lokalizálásának védő funkcióját, és maguk válnak a kóros folyamat fő hajtóerejévé.

A gyulladáskeltő mediátorok felhalmozódását a vérben és az ezzel járó klinikai változásokat SIRS-nek tekintik. A gyulladás természetével kapcsolatos elképzelések SIRS formájában történő formalizálása bizonyos mértékig véletlenszerű volt; a szepszis szindróma fogalmát a klinikai vizsgálatok során a szepszisben szenvedő betegek egy csoportjának pontosabb meghatározása érdekében vezették be. A következő lépés döntő volt - a szepszis meghatározásának feladatán dolgozva, az 1991-es American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine konszenzusos konferencián, a gyulladás területén végzett alapkutatások alapján, megfogalmazták a SIRS koncepcióját, hangsúlyozva annak nem-specifikus jellegét.

A szepszis patogenezise

A szepszis patogenezisének figuratív definícióját I. V. Davydovsky fogalmazta meg az 1930-as években: „A fertőző betegség a kétoldalú tevékenység sajátos tükröződése; semmi köze sincs sem a banális mérgezéshez, sem a mérgező anyagokat használó „agresszor” támadásához.”

A fertőzés okait a szervezet fiziológiájában kell keresni, nem pedig a mikroba fiziológiájában."

A 21. században (2001) ez a definíció tükröződik a PIRO koncepcióban, amely a szepszis patogenezisében 4 összefüggést javasol. Hajlam, beleértve a különböző genetikai tényezőket (Toll-szerű receptorok genetikai polimorfizmusa, az IL-1, TNF, CD14 gének kódolásának polimorfizmusa stb.), társbetegségek jelenléte, immunszuppresszió, életkori faktor, fertőzés, patogenitási faktorok, az elváltozás lokalizációja, a szervezet fertőzésre adott válasza - SVR szindróma és szervkárosodás.

PIRO koncepció

Tényező	Jellegzetes
Hajlam	Életkor, genetikai tényezők, társbetegségek, immunszuppresszív kezelés stb.
Fertőzés (fertőzés)	A fertőző kórokozó forrásának lokalizációja
Válasz	A fertőző folyamat klinikai tünetei (például testhőmérséklet, pulzusszám, leukocitózis mértéke, prokalcitonin koncentrációja, C-reaktív protein)
Szervműködési zavar	Az S0FA skálát a szervkárosodás mértékének felmérésére használják.

A szepszis kialakulásának patofiziológiai mechanizmusainak kísérleti vizsgálatai a 20. század végén arra a következtetésre vezettek, hogy a szepszisben fellépő több szerv diszfunkció a gyulladáskeltő citokinek („túlzott SIRS”) korai és túlzott termelésének következménye a fertőzésre adott válaszként, de az anti-citokin terápia kudarcai megkérdőjelezték ezt a koncepciót.

Az „új” patofiziológiai koncepció („káoszelmélet”, J. Marshall, 2000) számos kölcsönhatásban álló pro- és gyulladáscsökkentő mechanizmust sugall: „A szisztémás gyulladásos válasz alapja nemcsak és nem is annyira a pro- és gyulladáscsökkentő mediátorok hatása, hanem az oszcilláló multiszisztémás interakciók, a szepszisben a szisztémás gyulladásos válasz szindróma nem monoton reakció, hanem a káosz szimfóniája”, és „a szepszis súlyosságának meghatározója az immunitás egyensúlyhiánya és az összes endogén fertőzésellenes védekező mechanizmus depressziója”.

A szepszisben a szisztémás gyulladás aktiválódása a makrofágok aktiválódásával kezdődik. A makrofág és a mikroorganizmus (fertőző) közötti közvetítő az úgynevezett Toll-szerű receptor (TLR), amelynek mindegyik altípusa kölcsönhatásba lép egy bizonyos kórokozócsoport patogenitási faktoraival (például a 2-es típusú TLR kölcsönhatásba lép a peptidglikánnal, a lipoteichonsavval, a gombák sejtfalával stb., a 4-es típusú TLR pedig a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjával).

A Gram-negatív szepszis patogenezise a legalaposabban kutatott terület. Amikor a Gram-negatív baktériumok sejtfalának lipopoliszacharidja (LPS) bejut a szisztémás véráramba, lipopoliszacharid-kötő fehérjéhez (LPS-BP) kötődik, amely az LPS-t a makrofágok CD14 receptoraihoz szállítja, ezerszeresére növelve a makrofágok LPS-re adott válaszát. A CD14 receptor a TLR4-gyel és az MD2 fehérjével komplexben, számos közvetítőn keresztül aktiválja a nukleáris faktor kappa B (NFKB) szintézisét, ami fokozza a gyulladáskeltő citokinek - TNF és IL-1 - szintéziséért felelős gének transzkripcióját.

Ugyanakkor, a véráramban lévő nagy mennyiségű lipopoliszacharid esetén az LPS és a makrofágok közötti „proinflammatorikus” mediátorok gyulladáscsökkentő szerepet játszanak, modulálva az immunválaszt („káosz elmélet”). Így az LPS-SB megköti a véráramban lévő felesleges LPS-t, csökkentve az információ átadását a makrofágokhoz, és az oldható CD14 receptor fokozza a monocitákhoz kötött LPS lipoproteinekbe történő átvitelét, csökkentve a gyulladásos választ.

A szepszisben a szisztémás gyulladás modulációjának útjai változatosak és gyakorlatilag nem tanulmányozottak, de a „gyulladást elősegítő” láncszemek bizonyos helyzetekben „gyulladáscsökkentő” láncszemmé válnak ebben a „káoszban”.

Az anti-fertőző védelem egy nem specifikus tényezője a komplementrendszer aktiválódása, és a komplementaktiváció klasszikus és alternatív útjai mellett az utóbbi években azonosították a lektin útvonalat, amelyben a mannóz-kötő lektin (MBL) szerin proteázokkal (MBL/MASP) komplexet alkotva kötődik egy mikrobiális sejthez, közvetlenül hasítja a C3-at, nem specifikusan aktiválva a komplementrendszert.

A TNF és az IL-1 koncentrációjának növekedése a véráramban a szepszis patogenezisének főbb láncszemeinek kaszkádját indítja el: az indukálható NO-szintáz aktiválódása a nitrogén-monoxid (II) szintézisének növekedésével, a koagulációs kaszkád aktiválódása és a fibrinolízis gátlása, a tüdő kollagénmátrixának károsodása, az endothel permeabilitás növekedése stb.

Az IL-1 és a TNF vérkoncentrációjának növekedése aktiválja az indukálható NO-szintázt, ami a nitrogén-monoxid (II) szintézisének növekedéséhez vezet. Ez felelős a szepszisben fellépő szervi diszfunkció kialakulásáért a következő hatások miatt: fokozott szabadgyök-felszabadulás, fokozott permeabilitás és shunt, az enzimaktivitás változásai, a mitokondriális funkció gátlása, fokozott apoptózis, a leukociták adhéziójának, a vérlemezkék adhéziójának és aggregációjának gátlása.

A TNF és az IL-1, valamint a kemoattraktánsok jelenléte a gócpontban a leukociták gyulladásos gócpontba való migrációjához, adhéziós faktorok (integrinek, szelektinek) szintéziséhez, proteázok, szabad gyökök, leukotriének, endothelinek és eikozanoidok szekréciójához vezet. Ez az endotélium károsodásához, gyulladáshoz, hiperkoagulációhoz vezet, és ezek a hatások viszont fokozzák a leukociták migrációját, adhézióját és degranulációját, bezárva az ördögi kört.

A limfopenia, a gyulladáskeltő T-helperek 1-es típusú „redifferenciálódása” gyulladáscsökkentő T-helperek 2-es típusúvá, valamint a fokozott apoptózis a vér limfocitavonalának rendellenességeire jellemző SIRS esetén.

A szepszisben a hemosztázis rendszer zavarait a TNF, az IL-1.6 koncentrációjának növekedése a vérben, a kapilláris endotélium károsodása az IL-6 szöveti faktor és a szöveti faktor növekedésével a VII. faktor aktiválásával aktiválja a koaguláció külső mechanizmusát, a TNF gátolja a természetes antikoagulánsokat (C protein, antitrombin III stb.) és megzavarja a fibrinolízist [(például a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) aktiválása miatt)].

Így a szepszis patogenezisében a mikrocirkulációs zavarok 3 kulcsfontosságú kapcsolatát különböztetjük meg: a fertőzésre adott gyulladásos válasz (a neutrofilek tapadása a kapilláris endotéliumhoz, kapilláris „szivárgás”, endothelkárosodás), a koagulációs kaszkád aktiválása és a fibrinolízis gátlása.

Szisztémás gyulladásos válasz és szervkárosodás

A lokális gyulladás, a szepszis, a súlyos szepszis és a szeptikus sokk a szervezet bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés okozta gyulladásra adott válaszának ugyanazon láncszemei. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk a szervezet fertőzésekkel szembeni SIRS-ének jelentős részét képezi, és a szisztémás gyulladás progressziójának eredményeként alakul ki, a szervek és rendszereik diszfunkciójával együtt.

Általánosságban elmondható, hogy a modern tudás szempontjából a szervkárosodás patogenezise 10 egymást követő lépést foglal magában.

A szisztémás gyulladás aktiválódása

A SIRS bakteriális, vírusos vagy gombás invázió, bármilyen természetű sokk, ischaemia-reperfúzió jelensége, masszív szövetkárosodás, baktériumok bélből történő transzlokációja hátterében alakul ki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Az iniciációs tényezők aktiválása

A szisztémás aktiváló faktorok közé tartoznak a koagulációs fehérjék, a vérlemezkék, a hízósejtek, a kontakt aktivációs rendszerek (bradykinin termelése) és a komplement aktiváció.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Változások a mikrokeringési rendszerben

Értágulat és fokozott érpermeabilitás. Lokális gyulladás esetén ezeknek a változásoknak a célja, hogy elősegítsék a fagociták behatolását a károsodás helyére. SV aktiváció esetén a szisztémás érrendszeri tónus csökkenése és az érrendszeri endotélium károsodása figyelhető meg az elsődleges góctól távol.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Kemokinek és kemoattraktánsok előállítása

A kemokinek és kemoattraktánsok főbb hatásai:

• neutrofil margináció,
• gyulladáskeltő citokinek (TNF-α, IL-1, IL-6) felszabadulása monocitákból, limfocitákból és néhány más sejtpopulációból,
• gyulladáscsökkentő válasz aktiválódása (esetleg)

A neutrofilek marginációja ("adhézió") az endotéliumhoz

Lokális gyulladás esetén a kemoattraktáns gradiens a neutrofileket a lézió középpontjába irányítja, míg SV kialakulása során az aktivált neutrofilek diffúz módon beszűrődnek a perivaszkuláris terekbe különböző szervekben és szövetekben.

Monociták/makrofágok szisztémás aktivációja.

A mikrokeringési ágy károsodása

Az SV megindulását a szabad gyökös oxidációs folyamatok aktiválódása és az endotélium károsodása kíséri, a vérlemezkék lokális aktiválódásával a károsodás helyén.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Szöveti perfúziós zavarok

Az endotélium károsodása, a mikrotrombózis előfordulása és a mikrokeringés egyes területein a perfúzió csökkenése miatt a véráramlás teljesen leállhat.

Fókuszos nekrózis

A mikrokeringési rendszer bizonyos területein a véráramlás teljes megszűnése okozza a helyi nekrózist. A splanchnicus medence szervei különösen sérülékenyek.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

A gyulladást kiváltó faktorok újraaktiválódása

Az SV következtében fellépő szöveti nekrózis viszont serkenti annak újraaktiválódását. A folyamat autokatalitikussá válik, önmagát fenntartva, még a fertőző góc radikális rehabilitációja, a vérzéscsillapítás vagy egy másik elsődleges károsító tényező megszüntetése esetén is.

A szeptikus sokk a túlzott értágulat, a megnövekedett érpermeabilitás és a szívizom diszfunkciója következtében alakul ki, amelyet a szívizom béta- és alfa-adrenerg receptor aktivitásának gátlása (inotrop és kronotrop válasz korlátozása), a NO depresszív hatása a szívizomsejtekre, az endogén katekolaminok koncentrációjának növekedése, de a szuperoxidáz általi oxidáció miatti csökkent hatékonyság, a béta-adrenerg receptorok sűrűségének csökkenése, a Ca2+ transzport zavara, a miofibrillumok Ca2+-ra való csökkent érzékenysége okoz, progresszív módon a szeptikus sokk a szervek és szövetek hipoperfúziójához, sclerosis multiplexhez és halálhoz vezet.

A mediátor-kaszkád egyensúlyának felborulása szepszisben endothelkárosodáshoz és jelentős hemodinamikai zavarokhoz vezet:

• növelni a szívteljesítményt,
• a teljes perifériás érrendszeri ellenállás csökkenése,
• a szervek véráramlásának újraelosztása,
• a szívizom összehúzódási képességének csökkenése.

A szeptikus sokkot túlzott értágulat, fokozott érpermeabilitás és súlyos hipotenzió okozza, ami szerv- és szöveti hipoperfúzióhoz, szklerózis multiplexhez és halálhoz vezet.

Jelenleg nincsenek egységes, általánosan elfogadott kritériumok a szervrendszeri diszfunkcióra. A mindennapi klinikai gyakorlatban a legelfogadhatóbb kritériumok A. Baue és munkatársai, valamint a SOFA kritériumai.

A szervkárosodás kritériumai szepszisben (2000)

Szervrendszer	Klinikai és laboratóriumi paraméterek
Szív- és érrendszer	Klinikai és laboratóriumi kritériumok Szisztolés vérnyomás <90 mm Hg vagy átlagos vérnyomás <70 mm Hg 1 órán át vagy tovább a hipovolémia korrekciója ellenére
Húgyúti rendszer	A vizeletmennyiség <0,5 ml/kg/h 1 órán keresztül megfelelő volumenpótlás mellett, vagy a kreatininszint a normál érték kétszeresére emelkedik
Légzőrendszer	RD/TO, <250, vagy kétoldali infiltrátumok jelenléte a röntgenen, vagy gépi lélegeztetés szükségessége
Máj	A bilirubinszint 20 μmol/l feletti emelkedése 2 napig, vagy a transzamináz aktivitás kétszeres vagy nagyobb mértékű növekedése a normálisnál
Koagulációs rendszer	A vérlemezkeszám <100 000 mm3 vagy a legmagasabb értékhez képest 50%-os csökkenés 3 napon belül
Anyagcserezavar	PH <7,3, bázisdeficit >50 mEq/l, plazma laktáttartalom 1,5-szer magasabb a normálisnál
Központi idegrendszer	Kevesebb, mint 15 pont a Glasgow-i skálán

A SOFA (szepszis szervelégtelenség felmérése) skála lehetővé teszi a szervrendszeri rendellenességek súlyosságának mennyiségi meghatározását. A SOFA skálán a nulla érték a szervkárosodás hiányát jelzi. Napjainkban a minimális komponensparamétereket tartalmazó SOFA skála információs jelentősége a legteljesebb tudományos megerősítéssel rendelkezik, ami lehetővé teszi a legtöbb hazai egészségügyi intézményben való alkalmazását.

A szervrendszeri diszfunkció kialakulásának kockázati tényezői:

• öregkor,
• súlyos egyidejű patológia,
• krónikus alkoholizmus,
• APACHE-II általános állapotsúlyossági index 15 pont felett,
• genetikai hajlam a szisztémás gyulladás gyors generalizációjára.

A szepszisben a kóros károsodás láncolatának legelején általában a tüdő áll. Súlyos szepszis esetén, peritonitis hátterében az ALI átlagosan az esetek 40-60%-ában fordul elő, legsúlyosabb formáját - ARDS-t - az esetek 25-42%-ában diagnosztizálják. Az esetek 83,7%-ában más szervek/rendszerek funkcionális elégtelensége is ALI hátterében valósul meg. E tekintetben a legsebezhetőbb szerv a vese; a veseelégtelenség (RD) a súlyos hasi szepszisben szenvedő betegek 94,8%-ánál a MOF összetevőjeként működik. Ha az oliguria 1-3 napon belül könnyen megszűnik, akkor a vesék nitrogénkiválasztó funkciójának zavara hosszabb ideig fennáll.

Az akut májműködési zavar szindrómát a hasi szepszisben szenvedő betegek egyharmadánál, ritkábban a szepszis más klinikai formáiban regisztrálják. A májelégtelenség jelei szinte mindig más szervek már meglévő funkcionális elégtelenségének hátterében alakulnak ki, leggyakrabban a több szervből álló szindróma APL + APD vagy sokk + APL + APD kombinációihoz csatlakozva.

A tudatzavar - encephalopathia szindróma - átlagosan a szepszis kialakulásának második napjára jelentkezik, és gyakoribb idős és idős betegeknél a meglévő MODS-szindróma állapotában. A funkcionális szervi és homeosztatikus zavarok súlyossága, az artériás hipotenzió és a hipoxémia kumulatív hatásai jelentős szerepet játszanak az encephalopathia kialakulásában. Az ARDS-szel ellentétben a kialakuló tudatzavarok időtartama nem haladja meg az 5-6 napot.

Leggyakoribb formájában a PON kialakulásának sorrendje a következőképpen néz ki: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encephalopathia -» Akut májműködési zavar szindróma.

A hasi szepszisben a szervkárosodás fő jellemzője, ellentétben az elsődleges fókusz más lokalizációival, a többszerves szindróma súlyossága és a szerkezetében nagyobb számú rendszer érintettsége. A szeptikus sokk kockázati tényezői:

• öregkor,
• a szív- és érrendszer súlyos egyidejű patológiája,
• krónikus májbetegségek,
• ARASNE-I index >17 pont,
• Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott bakterémia.

A betegség akut szakaszában a szepszisben szenvedő betegek halálának fő okai a refrakter szeptikus sokk és a progresszív MOD. A MOD folyamatban részt vevő szervek számának növekedése növeli a betegség halálos kimenetelének kockázatát, a fertőző folyamat pedig vezető szerepet játszik a szervdiszfunkció kialakulásában. A kezdetben meglévő szervdiszfunkción túli további szervdiszfunkció kialakulása 15-20%-kal növeli a halálozás kockázatát. A két rendszer elégtelenségével járó szepszis átlagos halálozási aránya 30-40%.

Baktériémia és szepszis

A bakteremia egy bakteriális fertőző ágens jelenléte a szisztémás véráramban, a szepszis egyik lehetséges, de nem feltétlenül szükséges megnyilvánulása. A fent meghatározott szepszis kritériumok fennállása esetén a bakteremia hiánya nem befolyásolhatja a diagnózist. Még a vérvételi technika legszigorúbb betartása és a mikroorganizmusok kimutatására szolgáló modern technológiák alkalmazása esetén is a bakteremia előfordulási gyakorisága a legsúlyosabb betegeknél általában nem haladja meg a 45%-ot. A mikroorganizmusok véráramban történő kimutatását a beteg szisztémás gyulladásos szindrómájának klinikai és laboratóriumi megerősítése hiányában átmeneti bakteremiának kell tekinteni.

A bakterémia kimutatásának klinikai jelentősége a következőket foglalhatja magában:

• a diagnózis megerősítése és a fertőző folyamat etiológiájának meghatározása,
• a szepszis kialakulásának mechanizmusára utaló bizonyítékok (pl. katéterrel összefüggő fertőzés),
• a kóros folyamat súlyosságának felmérése (bizonyos esetekben, például K. pneumoniae, P. aeruginosa kimutatásakor),
• az antibakteriális kezelési mód kiválasztásának indoklása,
• a kezelés hatékonyságának felmérése.

[ 44 ], [ 45 ]

A szisztémás gyulladás klinikai és laboratóriumi kritériumai

A SIRS klinikai és laboratóriumi jelei nem specifikusak, manifesztációit meglehetősen egyszerű diagnosztikai paraméterek jellemzik:

• a test túlhevülése vagy hipotermiája,
• szapora légzés,
• tachycardia,
• a leukociták számának változása a vérben.

A SIRS szindróma diagnózisa a táblázatban felsorolt négy klinikai és laboratóriumi paraméter közül legalább kettő regisztrációján alapul.

A szepszis és a szeptikus sokk diagnosztikai kritériumai

Kóros folyamat	Klinikai és laboratóriumi jellemzők
A SIRS a szervezet szisztémás reakciója különféle erős irritáló tényezők (fertőzés, trauma, műtét stb.) hatására.	A következő tünetek közül kettő vagy több jelenléte jellemzi: testhőmérséklet >38°C vagy <36°C; pulzusszám >90/perc; légzésszám >20/perc vagy hiperventilláció (PaCO2 <32 mm Hg); vér leukociták >12x109 / ml, vagy < 4x109 /ml vagy éretlen formák >10%
Szepszis - SIRS mikrobiális invázió esetén	Fertőzéses góc és a szisztémás gyulladásos válasz szindróma 2 vagy több tünete jelenléte
Súlyos szepszis	Szepszis, szervkárosodással, hipotenzióval és szöveti perfúziós zavarokkal kombinálva. Ez utóbbi tünetei közé tartozik a megnövekedett laktátkoncentráció, az oliguria és az akut eszméletvesztés.
Szeptikus sokk	Súlyos szepszis szöveti és szervi hipoperfúzió jeleivel, artériás hipotenzióval, amelyet infúziós terápiával nem lehet megszüntetni
Több szerv elégtelenségének/működési zavarának szindrómája (MODS)	2 vagy több rendszer működési zavara
Refrakter szeptikus sokk	Az artériás hipotenzió a megfelelő infúzió ellenére is fennáll; inotrop és vazopresszoros támogatás alkalmazása

A SIRS kritériumok tökéletlensége (alacsony specificitás) ellenére érzékenységük eléri a 100%-ot. Ezért a SIRS szindróma diagnosztizálásának fő gyakorlati jelentése a klinikus számára aggodalomra okot adó betegek csoportjának azonosítása, ami megköveteli a kezelési taktika újragondolását és a megfelelő diagnosztikai keresést, amely az időben történő és megfelelő terápiához szükséges.

Általános biológiai szempontból a szepszis a SIRS egyik klinikai formája, ahol egy mikroorganizmus a károsodást kiváltó tényezőként működik. Így a szepszis egy kóros folyamat, amely a szervezet generalizált (szisztémás) gyulladás formájában jelentkező reakcióján alapul különféle eredetű (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzésekre.

A szepszis patogenezisére vonatkozó nézet klinikai értelmezésének eredménye az Amerikai Mellkasorvosok Kollégiumának és a Kritikus Ellátási Szakemberek Társaságának (ACCP/SCCS) konszenzusos konferenciája által javasolt osztályozás és diagnosztikai kritériumok voltak.

A SIRS-kritériumok alacsony specificitása a szindróma fertőző és nem fertőző eredetű eredetének differenciáldiagnosztikai megközelítéseinek kidolgozásához vezetett. A mai napig a legjobb diagnosztikai teszt erre a célra a vér prokalcitonin-tartalmának meghatározása közvetlen méréssel vagy szemikvantitatív gyorsteszttel. A prokalcitonin koncentrációja a vérben bakteriális vagy gombás szepszis esetén emelkedik.

A szepszis diagnózisa

Jelenleg lehetőség van a másodlagos immunhiány és annak mértékének diagnosztizálására, valamint az immunrendszer állapotának dinamikus értékelésére. Azonban nincsenek végleges kritériumok.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Diagnosztikában használt indikátorokra vonatkozó követelmények

• a gyakorlatban is hozzáférhető legyen,
• objektíven tükrözi az immunrendszer különböző kapcsolatainak állapotát,
• dinamikusan reagál a beteg klinikai állapotának változásaira a kezelés során.

Kritikus állapotú betegeknél az immunhiány kimutatására ajánlott laboratóriumi vizsgálatok:

• a limfociták, a HLA-DR monociták és az apoptotikus limfociták abszolút számának meghatározása,
• az M, C, A immunglobulinok tartalma a vérben,
• A neutrofilek fagocita aktivitása.

Az immunhiány diagnózisának kritériumai^

• a perifériás vér abszolút limfocitaszáma kevesebb, mint 1,4x109 ^/ l,
• a HLA-DR-pozitív monociták száma kevesebb, mint 20%, az apoptotikus limfociták száma több mint 10%,
• a vértartalom csökkenése a normális értékhez képest több mint 1,5-szeresére (0,7-2,1 g/l) és a norma alá (9-15 g/l), a neutrofilek fagocita indexe a fagocitózis korai szakaszában (PI 5 perc - 10% alatt).

A limfociták abszolút számának kiszámítása teljes vérképben minden klinikán elérhető, és nagyon informatív. A limfociták számának 1,0x109/l alá csökkenése ^{immunhiányra} utal. A HLA-DR-pozitív monociták és az apoptotikus limfociták (CD 95) meghatározása szintén informatív, de a módszer kevésbé hozzáférhető, mivel áramlási citofluorometriával végzik. A vér immunglobulin-tartalmának meghatározása (tesztrendszerek segítségével) és a neutrofilek fagocita aktivitásának meghatározása (latex teszt, mikroszkópia) meglehetősen egyszerűnek tekinthető. Így a PON összetételében a másodlagos immunhiány az öt rendelkezésre álló kritériumból három alapján diagnosztizálható. A limfociták (kevesebb, mint 1,0x109/l) és az immunglobulinok (IgM 1,5-szerese a normál érték alatt és IgG a normál érték alatt) jelentős csökkenése ^{valószínűleg} másodlagos immunhiányra utal.

A vérszérum citokinkoncentrációjának meghatározása nem széles körben elterjedt a klinikai gyakorlatban, mivel az ismert mediátorok egyike sem tekinthető univerzálisnak. Számos tanulmány kimutatta, hogy a gyulladáskeltő mediátorok felszabadulása differenciált. Az egészséges donorok vérében a TNF-α, IL-1, 6, 8 tartalma átlagosan 0 és 100 pg/ml között van. A 3000-4000 pg/ml koncentráció halálosnak tekinthető. A TNF-α tartalma a korai eseményekkel (sokk), az IL-8 pedig a későbbi klinikai tünetekkel (DIC, súlyos hipoxia, halál) jár. Az IL-6 magas koncentrációja a szeptikus sokk fulmináns kifejlődésére jellemző, és korrelál a mortalitással. A szeptikus sokkban szenvedő betegeket a citokintartalom alapján nem tekintik homogén csoportnak. Jelentések vannak a TNF, IL-1, interferon-α állandóan magas koncentrációi és a mortalitás közötti összefüggésről. Lehetséges, hogy nincs összefüggés a magas citokintartalom és a sokk között. Gram-negatív és gombás fertőzések esetén a granulocita-kolónia stimuláló faktor tartalma a vérben megnő. Magas koncentrációkat találnak neutropéniás betegeknél, és ezek korrelálnak a hőmérséklet-emelkedés mértékével.

Az akut fázisú fehérjék (prokalcitonin és C-reaktív protein) tartalma összefüggésben áll a gyulladásos válasz mértékével, és a kezelés során monitorozásra szolgál. A C-reaktív protein koncentrációja (több mint 50 mg/l) 98,5%-os érzékenységgel és 45%-os specificitással a szepszis kialakulását jelzi. Az 1,5 ng/ml vagy annál nagyobb prokalcitonin-tartalom lehetővé teszi a szepszis azonosítását, 100%-os érzékenységgel és 72%-os specificitással. A nyelőcső rosszindulatú daganatában szenvedő betegeknél a nyelőcső eltávolítása után 1-3 nappal a C-reaktív protein koncentrációjának növekedése (10-20-szorosa, a műtét előtt - <10 mg/l) és a prokalcitonin koncentrációjának növekedése (medián 2,7 ng/ml, a műtét előtt - <0,5 ng/ml) figyelhető meg. Szepszist egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak, és a C-reaktív protein és a prokalcitonin tartalmának növekedését a szervezet sebészeti traumára adott válaszának tekintik. Nagy diagnosztikai potenciálja ellenére a prokalcitonint nem használják a szepszis markereként SIRS-ben szenvedő betegeknél. Ezt a tesztet a szepszis diagnózisának kizárására és a kezelés hatékonyságának monitorozására használják.

A gyulladás új diagnosztikai markere lehet a myeloid sejteken expresszált trigger receptor (TREM-1). A gépi lélegeztetés alatt álló bakteriális vagy gombás tüdőgyulladásban szenvedő betegek BAL-folyadékában az oldható TREM-1 tartalma meghaladja az 5 pg/ml-t (érzékenység - 98%, specificitás - 90%), a prokalcitonin és a C-reaktív protein koncentrációja pedig tüdőgyulladásos és nem tüdőgyulladásos betegek között nem különbözik.

Immunterápia szepszis esetén

A kritikus állapot, a súlyos fertőzés és a parietális obstruktív tüdőbetegség elválaszthatatlanul összefüggenek. A patofiziológiai mechanizmusokra vonatkozó adatok lehetővé teszik számunkra, hogy beszéljünk a szisztémás gyulladásos választ moduláló és korrigáló gyógyszerek komplex terápiába való bevonásának célszerűségéről.

A poszttraumás immunbetegségek közé tartozik a gyulladásos folyamatok hiperaktivációja és a sejtek által közvetített immunfunkciók mély depressziója. Az immunmoduláció visszaállítja az elnyomott immunválaszt a hiperinflammáció fokozása nélkül. Az immunmoduláció stratégiája a PON kialakulásának megelőzése a SIRS manifesztációinak blokkolásával vagy gyengítésével. Az immunmodulációt a sérülés után a lehető leghamarabb el kell végezni. Célja a limfociták, makrofágok, granulociták és endothelsejtek védelme a hiperaktivációtól és a funkcionális kimerüléstől. A traumában és szepszisben fellépő immunológiai rendellenességeket nem okozhatja egyetlen citokin koncentrációjának változása. A citokinek hatása lehet szinergikus vagy antagonista, és a hatások ismételten keresztezik egymást.

Az immunterápia két problémát old meg:

1. A fertőző ágensek és azok toxikus termékeinek eltávolítása. Ez csökkenti a fertőző ágens szerepét a szisztémás gyulladásos válasz fenntartásában.
2. A trauma és súlyos fertőzés okozta szisztémás gyulladásos válasz manifesztációjának csökkentése a hemodinamikai és szervi diszfunkció, valamint a sclerosis multiplex kialakulásának megelőzése érdekében.

Az immunmoduláló terápia fő kritériumai (BaM E, 1996 szerint)

• a makrofágok túlzott stimulációjának megelőzése a keringő exo- és endotoxinok semlegesítésével nagy dózisú polivalens immunglobulinokkal és oldható komplementreceptorokkal,
• a makrofágok és neutrofilek gyulladásos aktivitásának globális rövid távú (<72 óra) elnyomása - granulocita-kolónia-stimuláló faktor, pentoxifillin, IL-13,
• a sejtközvetített immunitás helyreállítása a poszttraumás funkcionális bénulás megelőzésére - indometacin, interferon-y.

Az immunkorrekció alkalmazási területei:

• humorális, sejtes, nem specifikus immunitás,
• citokin hálózat,
• koagulációs rendszer.

A humorális immunitásban a prioritás az M és C osztályú immunglobulinok tartalmának növelése (a fertőző ágensek opszonizációjának és elpusztításának folyamatában, a fagocitózis aktiválásában és a komplement semlegesítésében), valamint a B-limfociták stimulálása.

A sejtes immunitáshoz szükséges a T-helperek és a T-szupresszorok közötti normális arány helyreállítása (amelyet a szupresszorok túlsúlya jellemez), és az NK-sejtek aktiválása.

A nem specifikus immunitás az első akadály a fertőzés útjában. Feladata a neutrofilek és makrofágok fagocita aktivitásának helyreállítása, a makrofágok által termelt gyulladáskeltő citokinek (TNF és IL-1) hiperprodukciójának csökkentése, valamint a komplement (C5-9) aktivált membránbontó komponenseinek semlegesítése.

A citokinekre jellemző tulajdonságok

• kisebb szerepet játszik a normál homeosztázisban,
• exogén ingerekre adott válaszként keletkezik,
• számos sejttípus szintetizálja (limfociták, neutrofilek, makrofágok, endotélsejtek stb.),
• károsítja a szervezet immunszabályozó és anyagcsere-funkcióit,
• A túlzott citokinfelszabadulás elnyomása szükséges, de semmi több.

Az olyan gyulladáskeltő citokinek, mint a TNF és az IL-1, túltermelése fokozott érpermeabilitáshoz, a limfociták hiperaktiválódásához és hiperkatabolizmus kialakulásához vezet. Az IL-8 elősegíti a granulociták migrációját az érrendszerből az intersticiális térbe. A gyulladáscsökkentő citokinek (IL-4, IL-10, oldható TNF-receptor, IL-1 receptor antagonista) megnövekedett koncentrációja fertőzéssel szembeni anergia, vagyis az úgynevezett immunbénulás kialakulásához vezet. Nagyon nehéz visszaállítani az optimális egyensúlyt a pro- és gyulladáscsökkentő citokinek között, valamint megakadályozni a TNF és IL-6 magas koncentrációinak fennmaradását a citokinhálózat korrekciójának területén.

A koagulációs rendszerben szükséges a trombusképződés elnyomása és a fibrinolízis aktiválása. Ezzel párhuzamosan az endothelsejtek apoptózisának folyamatai csökkennek.

A hatásmechanizmus szerint a kezelés lehet immunreplacement (immunhiány pótlása) vagy immuncorrective (immunkapcsolatok modulálása - stimuláció vagy szuppresszió).

A beteg kritikus állapota akut immunhiányos formához vezet (az immunrendszerben bekövetkező kifejezett eltolódások gyorsan felváltják egymást). A hazai szakirodalomban tárgyalt eseteket krónikus immunhiányként osztályozzák (az immunrendszerben bekövetkező eltolódások nem olyan jelentősek, és nem befolyásolják a beteg általános állapotát, amelyet nem lehet kritikusnak nevezni). Azonban nem minden ebben az esetben alkalmazott immunkorrekciós gyógyszer tekinthető hatékonynak, és a vizsgálatokat sem tekintik megfelelően elvégzettnek.

Az immunkorrekcióhoz használt gyógyszerek kritériumai

• bizonyított hatékonyság,
• biztonság,
• céltudatos cselekvés (célpont jelenléte),
• a cselekvés sebessége,
• dózisfüggő hatás,
• egyértelmű szabályozási paraméterek.

Súlyos állapotban lévő, erős gyógyszereket szedő betegnek felírt gyógyszernek indokolt javallatokkal és hatékonysági bizonyítékokkal kell rendelkeznie. A fő követelmény a mellékhatások hiánya. Egy immunkorrekciós gyógyszer nem képes egyszerre hatni az immunrendszer minden láncszemére. Hatékonyságát a patogenezisben egy adott célpontra gyakorolt célzott hatás biztosítja. A hatás sebessége és a hatás dózisfüggése egyetemes követelmény az intenzív osztályon alkalmazott gyógyszerek esetében. A kezelés hatása néhány napon belül szükséges, nem pedig a befejezése után 2-3 héttel. A terápia hatékonyságának mutatója az állapot súlyosságának általános klinikai értékelése (APACHE, SOFA skálák stb.) mellett a patogenetikai láncszem változásait is tekinti, amelyek az immunkorrekció fő hatásai. Ezeket a változásokat a rendelkezésre álló laboratóriumi kutatási módszerekkel diagnosztizálják.

A táblázat a szisztémás gyulladás fő patofiziológiai aspektusainak korrekciójának lehetséges irányait mutatja kritikus állapotokban és szepszisben.

A szisztémás gyulladás fő patofiziológiai aspektusainak korrekciójának lehetséges irányai kritikus állapotokban és szepszisben

Cél	Ügynök	Hatásmechanizmus
Endotoxin	Monoklonális antitestek endotoxin ellen	Opszonizáció
LPS-LPS-kötő fehérje komplex	L PS elleni antitestek	LPS-indukált makrofág aktiváció csökkentése
TNF	TNF elleni monoklonális antitestek oldható TNF receptorral	TNF-kötés és inaktiváció
IL-1	IL-1 receptor antagonista	Versengés az IL-1 receptorral
Citokinek	Glükokortikoidok, pentoxifillin	A citokinszintézis blokkolása
Vérlemezke-aktiváló faktor	Trombocita-aktiváló faktor antagonista, foszfolipáz A2 inhibitor, vérlemezke-aktiváló faktor acetilhidroláz	Versengés a PAF receptorával, a PAF és a leukotriének tartalmának csökkenése
Tromboxán	Ketokonazol	A tromboxán szintézis gátlása
NО	NO szintézis inhibitor	NO szintézis gátlása
Szabad gyökök	Acetilcisztein, nátrium-szelenit, C- és E-vitamin, kataláz, szuperoxid-diszmutáz	A szabad gyökök kibocsátásának inaktiválása és csökkentése
Arachidonsav metabolitok	Indometacin, ibuprofen, leukotrién receptor antagonista	Ciklo- és lipoxigenáz útvonalak gátlása, prosztaglandin receptorok blokkolása
Koagulációs rendszer	Antitrombin III, aktivált protein C	Véralvadásgátlás, vérlemezke-aktiváció csökkentése, gyulladáskeltő citokinek csökkentése, hatás a neutrofilekre
Citokin hálózat humorális immunitása	Interferon-y, granulocita-kolónia-stimuláló faktor, immunglobulin	Az antitesthiány helyreállítása, a neutrofil aktivitás helyreállítása, a gyulladáskeltő citokinek koncentrációjának csökkentése

Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak az immunterápia alkalmazásáról súlyos fertőzések és kritikus állapotok esetén. A dúsított immunglobulin (pentaglobin) és az aktivált protein C [aktivált drotrekogin-alfa (zigris)] hatékonysága bizonyítottnak tekinthető. Hatásuk a humorális immunitás (pentaglobin) és a véralvadási rendszer [aktivált drotrekogin-alfa (zigris)] immunhiányának pótlásával jár - ez közvetlen immunterápiás hatás. Ezek a gyógyszerek immunmoduláló hatással is rendelkeznek a citokin hálózatra, a nem specifikus és a sejtes immunitásra. Klinikai vizsgálatok igazolták a dúsított immunglobulin (5 ml/kg, 28 ml/óra, 3 egymást követő napon) hatékonyságát neutropénia, immunológiai anergia, újszülöttkori szepszis, valamint a kritikus állapotok polyneuropathiájának megelőzésében. Az aktivált protein C [24 mcg/(kg/óra), folyamatos infúzióként, 96 órán át] hatékony súlyos szepszisben.

Az interferon-γ helyreállítja a makrofágok HLA-DR expresszióját és a TNF termelését. Az aktivált komplement (C5a) elleni antitestek alkalmazása csökkenti a bakterémia előfordulását, megakadályozza az apoptózist és növeli a túlélést. A makrofágmigrációt gátló faktor elleni antitestek alkalmazása megvédi a patkányokat a hashártyagyulladástól. A nitrogén-monoxid egy endogén értágító, amelyet a KGO szintetáz szintetizál L-argininből. Hiperprodukciója hipotenziót és szívizom-depressziót okoz szeptikus sokkban, inhibitorok (KT-metil-L-arginin) alkalmazása pedig helyreállítja a vérnyomást. A neutrofilek aktiválása és degranulációja során nagyszámú szabad gyök keletkezik, amelyek szövetkárosodást okoznak a szisztémás gyulladásban. Jelenleg vizsgálják az endogén antioxidánsok (kataláz és szuperoxid-diszmutáz) lehetőségeit a szabad gyökök semlegesítésére szepszisben.

A táblázat összefoglalja a multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatok eredményeit a szepszis és a MOF immunkorrekciós terápiájának hatékonyságáról.

Többközpontú, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatok eredményei az immunkorrekciós terápia hatékonyságáról szepszis és MOF esetén

Készítmény	Kutatási eredmény	Szerző, dátum
Granulocita-kolónia stimuláló faktor (filgrasztim)	Nem csökkenti a 28 napos halálozási arányt	Rott RK, 2003
Endotoxin elleni antitestek (E 5)	Nem csökkenti a sokk nélküli betegek halálozási arányát	Csont RC, 1995
Az enterobaktériumok teljes endotoxinja elleni antitestek	Ne csökkentse a halálozási arányt	Albertson TE, 2003
Pentoxifillin	Halálozási arány csökkenése - 100 újszülött	Lauterbach R., 1999
Glükokortikoidok	"Kis dózisok" alkalmazása A hemodinamika stabilizálása	Appape D, 2002, Keh D, 2003
IL-1 receptor antagonista	Nem csökkenti a halálozási arányt	Opal SM 1997
TNF elleni antitestek	Nem csökkenti a 28 napos halálozási arányt	Ábrahám E. 1997, 1998
PAF receptor antagonista	Nem csökkenti a halálozási arányt	Dhamaut JF 1998
COX-gátlók	Ne csökkentse a halálozási arányt	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Nem csökkenti a halálozási arányt	Warren BL 2001
Ketokonazol	Nem csökkenti a halálozási arányt	Az ARDS hálózat, 2000
Immunglobulinok (G+M)	Jelentősen csökkenti a halálozási arányt	Alejandria MM 2002
Aktivált C-protein	Csökkenti a halálozási arányt	Bernard GR, 2004
Interferon-γ antitestek C5a ellen FUM inhibitorok elleni antitestek Nincsenek antioxidánsok	Hatékony állatmodellekben	Hotchkiss RS 2003

A kritikus állapotok patogenezisének tanulmányozásával és az immunrendszer ezen folyamatokban betöltött szerepének megértésével kidolgozhatók a PON kontextusában az immunhiány diagnosztizálására szolgáló kritériumok, és hatékony gyógyszereket javasolnak a korrekciójára.