A szisztémás lupus erythematosus okai

A szisztémás lupus erythematosus kialakulásának okai a mai napig nem tisztázottak, ami nehézségeket okoz a diagnózisban és a kezelésben. Feltételezik, hogy különféle endo- és exogén tényezők befolyásolják a betegség kialakulását.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy krónikus, autoimmun eredetű gyulladásos betegség, amelyet a kötőszövet és több szervrendszer károsodása jellemez. Az SLE etiopatogenezise továbbra is aktív kutatás tárgya, de a felhalmozott adatok alapján kijelenthetjük, hogy a betegség polietiológiai jellegű, azaz kialakulását számos tényező - genetikai, epigenetikai, immunológiai, hormonális és környezeti - kölcsönhatása okozza.

I. Genetikai hajlam

Az SLE genetikai alapját a magas fokú családi aggregáció, a betegség fokozott kockázata egypetéjű ikreknél, valamint specifikus genetikai markerek kimutatása támasztja alá. A legjelentősebb genetikai tényezők közül a következőket kell kiemelni:

1. Fő hisztokompatibilitási komplex (HLA) gének
   Különösen fontosak a HLA II. osztályú allélok, különösen a HLA-DR2 és a HLA-DR3, amelyek az autoantigének károsodott prezentációjával és a velük szembeni csökkent toleranciával járnak.

2. A komplementrendszer génjei
   A C1q, C2 és C4 mutációi vagy hiányosságai rontják az apoptotikus sejtek hatékony eliminációját, ami elősegíti az intracelluláris anyag felhalmozódását és az autoimmun válasz kialakulását.

3. Jelzőmolekulák és transzkripciós faktorok génjei
   Az IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 polimorfizmusai, valamint a TLR receptorok mutációi (különösen a TLR7 és TLR9) fokozzák a veleszületett immunitás aktiválódását, az interferonok termelését és hozzájárulnak az autoagresszió kialakulásához.

Az örökletes hajlam nem feltétlenül okozza az SLE-t, de biológiai alapot teremt, amelyen más tényezők hatására a kóros mechanizmusok megvalósulnak.

II. Epigenetikai mechanizmusok

Az utóbbi években az epigenetikai zavarokat az SLE-ben az autoimmun reakciók aktiválódásának kulcsfontosságú tényezőinek tekintették, különösen örökletes mutációk hiányában. A fő epigenetikai mechanizmusok a következők:

1. DNS-hipometiláció
   Kimutatták, hogy az SLE-s betegek CD4⁺ T-limfocitáiban csökkent a felszíni receptorok és citokinek, például a CD11a, CD70 és CD40L expresszióját szabályozó gének metilációja. Ez az autoagresszív sejtek abnormális aktiválódásához és proliferációjához vezet.

2. A hisztonmódosítás zavarai
   A hiszton-acetiláció és -metiláció szabályozza a genetikai anyaghoz való hozzáférést. Ezen folyamatok változásai megváltoztatják a kulcsfontosságú immungének expresszióját, beleértve azokat is, amelyek az interferonok és más gyulladáskeltő molekulák termelését szabályozzák.

3. MikroRNS (miRNS)
   A különböző miRNS-ek közötti egyensúlyhiány befolyásolhatja az immunválasz szabályozásában részt vevő mRNS-ek stabilitását és transzlációját. Különösen fontosak a miR-146a, miR-155 és miR-21, amelyek a TLR-jelátvitel és a B-limfociták aktivációjának szabályozásában vesznek részt.

Az epigenetikai módosulásokat nagyrészt külső tényezők indukálják, így kulcsfontosságú láncszemet jelentenek a környezeti kiváltó okok megvalósításában a genetikailag predisponált talajon.

III. Az immunológiai tolerancia megsértése

Az SLE kialakulásának központi eleme a saját sejtes antigénekkel szembeni immuntolerancia elvesztése. Ez a veszteség a következő irányokban jelentkezik:

1. Autoagresszív T-limfociták aktiválása

Csökkent szabályozó T-sejt (Treg) funkció esetén az autoaktív CD4⁺ sejtek felismerik a saját antigéneket és B-sejt választ indukálnak.

2. B-limfociták hiperaktivációja és autoantitestek képződése

A B-limfociták, miután jelet kaptak a T-sejtektől és a dendritikus sejtektől, plazmasejtekké differenciálódnak, és autoantitesteket kezdenek termelni a DNS, hisztonok, ribonukleoproteinek és a sejtmag más komponensei ellen.

3. A veleszületett immunitás aktiválása interferonok segítségével

A DNS-t és RNS-t tartalmazó immunkomplexek által aktivált plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC-k) I. típusú interferonokat termelnek, amelyek fokozzák a gyulladásos kaszkádot és támogatják az autoimmun T- és B-sejtek aktiválódását.

IV. Hormonális és nemi tényezők hatásai

Az SLE magas prevalenciája a nők körében (akár 9:1 arány) a hormonális tényezők fontos szerepére utal a patogenezisben. Főbb megfigyelések:

• Az ösztrogének fokozzák az immunválaszt az antitesttermelés fokozásával és a T-helperek aktiválásával.
• A pubertás alatti hormonális ingadozások, a menstruációs ciklus, a terhesség vagy a hormonterápia kiválthatják a betegség manifesztációját vagy súlyosbodását.
• Férfiaknál a betegség súlyosabb lefolyású, amit az ösztrogének védő szabályozásának hiányában fellépő kompenzációs hiperreakció magyaráz.

V. Környezeti tényezők

A genetikai hajlam ellenére a betegséget gyakran külső kiváltó okok indítják el. Ezek közé tartoznak:

• Ultraibolya sugárzás - keratinocita károsodást, apoptózist és nukleáris antigének felszabadulását okozza.
• A vírusfertőzések – Epstein-Barr vírus, citomegalovírus, 6-os típusú herpeszvírus – aktiválják a veleszületett immunitást és elősegíthetik a molekuláris mimikri működését.
• Az olyan gyógyszerek, mint a hidralazin, a prokainamid, az izoniazid, a klórpromazin stb., gyógyszerindukált lupust okozhatnak.
• Légszennyezés – a finom részecskék (PM2,5, NO₂) krónikus belélegzése az SLE fokozott kockázatával jár a fokozott oxidatív stressz és az epigenetikus mutációk miatt.
• A pszichoemocionális stressz modulálhatja az immunrendszer neuroendokrin szabályozását, és katalizátorként működhet a klinikai tünetek kialakulásában.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Következtetés

Így a szisztémás lupus erythematosus több ok-okozati tényező kölcsönhatásának eredménye. A genetikai hajlam képezi az immunszabályozás károsodásának alapját, de a betegség klinikai manifesztációja a legtöbb esetben külső kiváltó okoknak való kitettséget igényel, amelyek epigenetikai módosulásokat, a veleszületett immunitás aktiválódását és autoantitestek termelődését okozzák. Ezen okok megértése megnyitja a lehetőséget az SLE korai diagnosztizálására, prognózisára és személyre szabott kezelésére.