Szívbillentyűk

Korábban azt hitték, hogy minden szívbillentyű egyszerű szerkezet, amelynek hozzájárulása az egyirányú véráramláshoz egyszerűen a passzív mozgás az alkalmazott nyomásgradiensre adott válaszként. A „passzív struktúrák” ezen megértése vezetett a „passzív” mechanikus és biológiai billentyűhelyettesítők kifejlesztéséhez.

Mostanra egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a szívbillentyűk bonyolultabb szerkezettel és funkcióval rendelkeznek. Ezért egy „aktív” szívbillentyű-helyettesítő létrehozása jelentős hasonlóságot feltételez a természetes szívbillentyű szerkezetével és működésével, ami a jövőben a szövetmérnökség fejlődésének köszönhetően meglehetősen reális.

A szívbillentyűk a mezenchimális szövet embrionális csökevényeiből fejlődnek ki az endocardium kialakulása során. A morfogenezis során kialakul az atrioventrikuláris csatorna (tricuspidalis és mitralis szívbillentyűk) és a kamrai kiáramlási traktus (aorta- és pulmonális szívbillentyűk).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hogyan vannak elrendezve a szívbillentyűk?

A billentyűk vérellátásának vizsgálatát N. Luschka (1852) kezdeményezte, aki kontrasztanyaggal injektálta a szív ereit. Számos eret fedezett fel az aorta és a tüdőartéria pitvar-kamrai és félhold alakú billentyűinek csücskeiben. Ugyanakkor számos kóros anatómiai és szövettani kézikönyv tartalmazott arra utaló jeleket, hogy a változatlan emberi szívbillentyűk nem tartalmaznak ereket, és ez utóbbiak csak különböző kóros folyamatokban - ateroszklerózisban és különböző etiológiájú szívbelhártya-gyulladásban - jelennek meg a billentyűkben. Az erek hiányára vonatkozó információk főként szövettani vizsgálatokon alapultak. Feltételezték, hogy a csücskök szabad részében lévő erek hiányában azok táplálása a csücsköket mosó vérplazmából származó folyadék szűrésével történik. Megfigyelték néhány ér behatolását a harántcsíkolt izomszövet rostjaival együtt a billentyűk tövébe és az ínhúrokba.

Amikor azonban különféle festékekkel (zselatinban lévő tus, zselatinban lévő bizmut, fekete tus vizes szuszpenziója, kármin- vagy tripánkék oldatok) injektáltak a szív ereit, azt tapasztalták, hogy az erek a szívizomszövettel együtt behatolnak a pitvar-kamrai szívbillentyűkbe, az aortabillentyűkbe és a tüdőartériába, kissé a billentyű szabad széle előtt.

Az atrioventrikuláris billentyűcsúcsok laza rostos kötőszövetében olyan különálló fő ereket találtak, amelyek anasztomózist képeztek a szomszédos harántcsíkolt izomszövet ereivel.

A legtöbb véredény ezen billentyűk tövében, míg a szabad részükben viszonylag kevesebb volt.

KI Kulchitsky és munkatársai (1990) szerint a mitrális billentyűben nagyobb átmérőjű artériás és vénás erek találhatók. A billentyű csücskeinek tövében főként a fő erek helyezkednek el, keskeny hurokos kapilláris hálózattal, amelyek behatolnak a csücsök bazális részébe, és annak területének 10%-át foglalják el. A trikuszpidális billentyűben az artériás erek átmérője kisebb, mint a mitrális billentyűben. A billentyű csücskeiben főként szétszórt erek és viszonylag széles kapilláris hurkok találhatók. A mitrális billentyűben az elülső csücsök intenzívebben vérellátásban részesül, a trikuszpidális billentyűben pedig az elülső és a hátsó csücsök, amelyek a fő zárófunkciót látják el. Az idősebb emberek szívének pitvar-kamrai billentyűiben az artériás és vénás erek átmérőjének aránya 1:1,5. A kapilláris hurkok sokszögűek, és merőlegesek a billentyű csücskeinek aljára. Az erek sík hálózatot alkotnak, amely a pitvar oldalán az endotélium alatt helyezkedik el. Az ínhúrokban vérerek is találhatók, ahol a jobb és bal kamra papilláris izmaiból hatolnak be, az ínhúrok hosszának akár 30%-áig terjedő távolságban. Számos vérér alkot ívelt hurkokat az ínhúrok tövében. Az aorta és a tüdőtörzs szívbillentyűi a vérellátás tekintetében jelentősen eltérnek a pitvar-kamrai billentyűktől. A viszonylag kisebb átmérőjű fő erek az aorta és a tüdőtörzs billentyűinek félhold alakú csücskeinek tövéhez közelednek. Ezen erek rövid ágai szabálytalan ovális és sokszög alakú kapilláris hurkokban végződnek. Ezek főként a félhold alakú csücskök tövének közelében helyezkednek el. Az aorta- és a tüdőbillentyűk tövében található vénás erek átmérője is kisebb, mint a pitvar-kamrai billentyűk tövében lévő ereké. Az idősebb emberek szívének aorta- és tüdőbillentyűiben az artériás és vénás erek átmérőjének aránya 1:1,4. A nagyobb erekből rövid oldalágak nyúlnak ki, amelyek szabálytalan ovális és sokszög alakú kapilláris hurkokban végződnek.

Az életkorral a kötőszöveti rostok, mind a kollagén, mind az elasztikus rostok eldurvulnak, valamint csökken a laza, rostos, formátlan kötőszövet mennyisége, szklerózis alakul ki az atrioventrikuláris billentyűcsúcsok, valamint az aorta- és pulmonális artéria billentyűk félhold alakú csücskeinek szövetében. A billentyűkben a harántcsíkolt izomrostok hossza csökken, következésképpen mennyiségük és a szívbillentyűkön áthaladó erek száma is csökken. Ezen változások következtében a szívbillentyűk elveszítik rugalmas és ellenálló tulajdonságaikat, ami befolyásolja a billentyűzáródás mechanizmusát és a hemodinamikát.

A szívbillentyűk nyirokkapillárisok hálózatával és kis számú, billentyűkkel ellátott nyirokerekkel rendelkeznek. A csücskök nyirokkapillárisai jellegzetes megjelenésűek: lumenük nagyon egyenetlen, ugyanazon kapilláris különböző területeken eltérő átmérőjű. Azokon a helyeken, ahol több kapilláris egyesül, tágulatok - különböző alakú hiányosságok - képződnek. A hálózatok hurkai gyakran szabálytalan sokszögűek, ritkábban oválisak vagy kerekek. A nyirokhálózatok hurkai gyakran nincsenek lezárva, és a nyirokkapillárisok vakon végződnek. A nyirokkapillárisok hurkai leggyakrabban a csücsk szabad szélétől az aljáig irányulnak. Egyes esetekben a pitvar-kamrai billentyű csücskeiben kétrétegű nyirokkapillárisok hálózatát találták.

Az endokardiális idegfonatok a különböző rétegeiben helyezkednek el, főként az endotélium alatt. A billentyűcsúcsok szabad szélén az idegrostok főként sugárirányban helyezkednek el, és az inashúrok rostjaival kapcsolódnak össze. A csücsök tövéhez közelebb egy durva hálójú idegfonat alakul ki, amely a rostos gyűrűk körül elhelyezkedő plexussal kapcsolódik össze. A félhold alakú csücskön az endokardiális ideghálózat ritkább. A billentyűk tapadásának helyén sűrűvé és többrétegűvé válik.

A szívbillentyűk sejtes szerkezete

A billentyű szerkezetének fenntartásáért felelős billentyűintersticiális sejtek megnyúlt alakúak, számos finom nyúlvánnyal, amelyek végighúzódnak a billentyűmátrixon. A billentyűintersticiális sejteknek két populációja van, amelyek morfológiájukban és szerkezetükben különböznek; az egyik összehúzódó tulajdonságokkal rendelkezik, és összehúzódó fibrillumok jelenléte jellemzi, a másik szekréciós tulajdonságokkal rendelkezik, és jól fejlett endoplazmatikus retikulummal és Golgi-készülékkel rendelkezik. Az összehúzódó funkció ellenáll a hemodinamikai nyomásnak, és ezt tovább támogatja mind a szív-, mind a vázizomzat összehúzódó fehérjéinek termelése, amelyek közé tartoznak az alfa- és béta-miozin nehézláncai, valamint a troponin különböző izoformái. A szívbillentyű-vitorla összehúzódását számos vazoaktív szerre adott válaszként igazolták, ami a sikeres billentyűműködés összehangolt biológiai stimulusára utal.

Az intersticiális sejtek a szívbillentyűkhöz hasonló struktúrák javítórendszerének is alapvető elemei. A billentyűvitorlák állandó mozgása és az ezzel járó kötőszöveti deformáció károsodást okoz, amelyre a billentyűintersticiális sejtek reagálnak a billentyű integritásának fenntartása érdekében. Úgy tűnik, hogy a javítási folyamat létfontosságú a normális billentyűműködéshez, és ezen sejtek hiánya a jelenlegi mesterséges billentyűmodellekben valószínűleg hozzájárul a bioprotézisek szerkezeti károsodásához.

Az intersticiális sejtek kutatásának fontos területe a köztük és a környező mátrix között fokális adhéziós molekulák által közvetített kölcsönhatások vizsgálata. A fokális adhéziók specializált sejt-mátrix interakciós helyek, amelyek integrineken keresztül összekapcsolják a sejt citoszkeletonját a mátrixfehérjékkel. Jelátviteli helyekként is működnek, mechanikai információkat közvetítve az extracelluláris mátrixból, amelyek válaszokat válthatnak ki, beleértve, de nem kizárólagosan, a sejtadhéziót, a migrációt, a növekedést és a differenciálódást. A billentyű intersticiális sejtjeinek sejtbiológiájának megértése elengedhetetlen ahhoz, hogy megértsük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén ezek a sejtek kölcsönhatásba lépnek egymással és környezetükkel, hogy ez a funkció mesterséges billentyűkben is reprodukálható legyen.

A szívbillentyűk szövetmérnökségének ígéretes irányának fejlesztése kapcsán az intersticiális sejtek vizsgálatát széleskörű technikák alkalmazásával végzik. A sejtcitoszkeleton jelenlétét vimentin, dezmin, troponin, alfa-aktin és simaizom miozin, alfa- és béta-miozin nehézláncai, szívizom miozin könnyűlánc-2, alfa- és béta-tubulin festésével igazolják. A sejtek összehúzódási képességét az adrenalinre, angiotenzin II-re, bradikininre, karbakolra, kálium-kloridra és endotélium I-re adott pozitív válasz igazolja. A sejtek közötti kölcsönhatásokat funkcionális rés-kölcsönhatások határozzák meg, és karboxifluoreszcein mikroinjekcióival igazolják. A mátrix szekréciót prolil-4-hidroxiláz / II. típusú kollagén, fibronektin, kondroitin-szulfát, laminin festésével állapítják meg. A beidegzést a motoros idegvégződések közeli elhelyezkedése biztosítja, amit a neuropeptid Y tirozin-hidroxiláz, az acetilkolinészteráz, a vazoaktív intesztinális polipeptid, a P-anyag és a capsicum génhez kapcsolódó peptid aktivitása tükröz. A mitogén faktorokat vérlemezke eredetű növekedési faktor, bázikus fibroblaszt növekedési faktor és szerotonin (5-HT) segítségével becsülik meg. A vizsgált intersticiális sejtfibroblasztokat hiányos alaphártya, hosszú, vékony citoplazmatikus nyúlványok, szoros kapcsolat a mátrixszal, jól fejlett, egyenetlen endoplazmatikus retikulum és Golgi-készülék, mikrofilamentumok gazdagsága és adhéziós kötések kialakulása jellemzi.

A szívbillentyű endokardiális sejtjei funkcionális atrombigén hüvelyt képeznek minden egyes szívbillentyű körül, hasonlóan az ér endotéliumához. A széles körben alkalmazott billentyűcsere módszer kiküszöböli az endokardium védő funkcióját, ami vérlemezkék és fibrin lerakódásához vezethet a mesterséges billentyűkön, bakteriális fertőzés kialakulásához és szöveti meszesedéshez. Ezen sejtek egy másik valószínűsíthető funkciója az alatta lévő billentyűintersticiális sejtek szabályozása, hasonlóan a simaizomsejtek endotélium általi szabályozásához. Komplex kölcsönhatások léteznek az endotélium és a szomszédos sejtek között, amelyeket részben az endotélsejtek által kiválasztott oldható faktorok közvetítenek. Ezek a sejtek hatalmas felületet alkotnak, amelyet a lumen oldalán mikrotüskék borítanak, ezáltal növelve a keringő vérben lévő metabolikus anyagokkal való érintkezést és a velük való esetleges kölcsönhatást.

Az endotélium gyakran mutat morfológiai és funkcionális különbségeket, amelyeket a véráramlás miatt az érfalra ható nyírófeszültségek okoznak, és ez vonatkozik a billentyű endokardiális sejtjeire is, amelyek vagy megnyúlt, vagy sokszögű alakot vesznek fel. A sejtszerkezet változásai a lokális hemodinamika sejtcitoszkeleton komponenseire gyakorolt hatása, vagy az alapul szolgáló extracelluláris mátrix változásai által okozott másodlagos hatások miatt következhetnek be. Ultrastrukturális szinten a billentyű endokardiális sejtjei intercelluláris kapcsolatokkal, plazmavezikulákkal, durva endoplazmatikus retikulummal és Golgi-készülékkel rendelkeznek. Bár in vivo és in vitro is termelnek von Willebrand-faktort, hiányoznak belőlük a Weibel-Palade testek (von Willebrand-faktort tartalmazó specifikus granulátumok), amelyek az ér endotéliumára jellemző organellumok. A billentyű endokardiális sejtjeit erős csatlakozások, funkcionális rés-kölcsönhatások és átfedő marginális redők jellemzik.

Az endokardiális sejtek in vitro is megőrzik metabolikus aktivitásukat: von Willebrand-faktort, prosztaciklint, nitrogén-monoxid-szintázt termelnek, angiotenzin-konvertáló enzim aktivitást mutatnak, és intenzíven választják ki az ICAM-1 és ELAM-1 adhéziós molekulákat, amelyek fontosak a mononukleáris sejtekhez való kötődés szempontjából az immunválasz kialakulása során. Mindezeket a markereket figyelembe kell venni egy ideális sejtkultúra növesztésekor, amikor szövetmérnöki úton mesterséges billentyűt hozunk létre, de maguknak az endokardiális sejteknek az immunstimuláló potenciálja korlátozhatja alkalmazásukat.

A szívbillentyűk extracelluláris mátrixa rostos kollagén és elasztin makromolekulákból, proteoglikánokból és glikoproteinekből áll. A kollagén a billentyű száraz tömegének 60%-át, az elasztin 10%-át, a proteoglikánok pedig 20%-át teszi ki. A kollagén komponens biztosítja a billentyű fő mechanikai stabilitását, és az I. (74%), II. (24%) és V. (2%) típusú kollagének képviselik. A kollagénszálak kötegeit elasztin hüvely veszi körül, amely közvetíti a köztük lévő kölcsönhatásokat. A proteoglikán molekulák glikozaminoglikán oldalláncai gélszerű anyagot képeznek, amelyben más mátrixmolekulák kölcsönhatásba lépnek, állandó kötéseket képeznek, és más komponensek lerakódnak. Az emberi szívbillentyűk glikozaminoglikánjai főként hialuronsavból, kisebb mértékben dermatán-szulfátból, kondroitin-4-szulfátból és kondroitin-6-szulfátból, minimális mennyiségű heparán-szulfáttal állnak. A mátrixszövet átalakulását és megújulását a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) és szöveti inhibitoraik (TI-k) szabályozzák. Ezek a molekulák a fiziológiai és kóros folyamatok szélesebb körében is részt vesznek. Néhány metalloproteináz, beleértve az intersticiális kollagenázokat (MMP-1, MMP-13) és zselatinázokat (MMP-2, MMP-9), valamint szöveti inhibitoraikat (TI-1, TI-2, TI-3), minden szívbillentyűben megtalálható. A metalloproteinázok túlzott termelése a szívbillentyű kóros állapotaira jellemző.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Szívbillentyűk és morfológiai felépítésük

A szívbillentyűk a billentyűmátrix három morfológiailag eltérő és funkcionálisan jelentős rétegéből állnak: rostos, szivacsos és kamrai.

A rostos réteg teherbíró vázat képez a billentyűvitorla számára, amely kollagénrostok rétegeiből áll. Ezek a rostok sugárirányban redőkben helyezkednek el, hogy az artériás billentyűk záródáskor megnyúlhassanak. A rostos réteg a billentyűk kimeneti külső felülete közelében helyezkedik el. A pitvar-kamrai billentyűk rostos rétege az ínhúrok kollagénkötegei folytatásaként szolgál. A szivacsos (bemeneti) és a kamrai (kimeneti) rétegek között helyezkedik el.

A rostos és a kamrai rétegek között található a szivacsos réteg (spongiosa). A szivacsos réteg rosszul szervezett kötőszövetből áll viszkózus közegben. Ennek a rétegnek a domináns mátrixkomponensei a véletlenszerűen orientált kollagénnel és vékony elasztinrétegekkel rendelkező proteoglikánok. A proteoglikán molekulák oldalláncai erős negatív töltéssel rendelkeznek, ami befolyásolja a vízmegkötő képességüket és a porózus mátrixgél képzésére való képességüket. A mátrix szivacsos rétege csökkenti a szívbillentyű-vitorlákban a mechanikai stresszt és megőrzi azok rugalmasságát.

A kamrai réteg sokkal vékonyabb, mint a többi, és gazdag rugalmas rostokban, amelyek lehetővé teszik a szövet számára, hogy ellenálljon az állandó deformációnak. Az elasztin szivacsos szerkezetű, körülveszi és összeköti a kollagénrostokat, és semleges, hajtogatott állapotban tartja azokat. A billentyű bemeneti rétege (kamrai - az artériás billentyűknél és szivacsos - a pitvar-kamrai billentyűknél) több elasztint tartalmaz, mint a kimeneti, ami biztosítja a hidraulikus sokk csillapítását, amikor a csücskök záródnak. A kollagén és az elasztin közötti ez a kapcsolat lehetővé teszi, hogy a csücskök akár 40%-kal is megnyúljanak stabil deformáció nélkül. Kis terhelés hatására ennek a rétegnek a kollagénszerkezetei a terhelés irányába orientálódnak, és a további terhelésnövekedéssel szembeni ellenállása megnő.

Így a szívbillentyűk egyszerű endokardiális duplikációkként való felfogása nemcsak leegyszerűsített, de lényegében téves is. A szívbillentyűk összetett szervek, amelyek harántcsíkolt izomrostokat, vér- és nyirokereket, valamint idegelemeket tartalmaznak. Mind szerkezetükben, mind működésükben a billentyűk szerves részét képezik minden szívizom-szerkezetnek. A normál billentyűműködés elemzésének figyelembe kell vennie a sejtes szerveződését, valamint a sejtek egymás közötti és a mátrixszal való kölcsönhatását. Az ilyen vizsgálatokból származó ismeretek vezető szerepet töltenek be a szövetmérnökség alkalmazásával készült billentyűprotézisek tervezésében és fejlesztésében.