Sclerosis multiplex - okok és patogenezis

A szklerózis multiplex okai

A sclerosis multiplex oka továbbra sem ismert. Nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a betegség kizárólagos oka vírus vagy más fertőző ágens lenne. A vírusokat azonban a betegség legvalószínűbb etiológiai tényezőjének tekintik, amit epidemiológiai adatok és néhány jól ismert tulajdonságuk is alátámaszt. Bizonyos vírusok befolyásolhatják az immunrendszer állapotát, látens formában perzisztálhatnak a központi idegrendszerben, és demyelinizációt okozhatnak a központi idegrendszerben. Ezenkívül egyes adatok szerint a sclerosis multiplexben szenvedő betegek megváltozott immunreaktivitást mutatnak egyes gyakori vírusokkal szemben, beleértve a kanyaróvírusokkal szembeni fokozott reakciót is. A szubakut szklerotizáló panencephalitis, a kanyarófertőzés ritka szövődménye, amely a betegség látszólag kedvező gyógyulása után sok évvel jelentkezik, modellként szolgálhat a vírusok központi idegrendszerben való perzisztálására. Egyes vírusok és baktériumok összefüggésben állhatnak az akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM) kialakulásával. Ez általában egy monofázisos demyelinizációs betegség, kórosan hasonló a sclerosis multiplexhez, de nem azonos vele. A kanyaróvírussal szorosan rokon kutya szopornyica vírust Kurtzke „a szklerózis multiplex elsődleges okozójának” tartják, amellyel a feröeri őslakosokat a brit csapatok által a szigetekre hozott kutyák fertőzték meg. A Theiler-féle egér agyvelőgyulladás vírus, egy pikornavírus, a központi idegrendszer demielinizációjának kísérleti modellje rágcsálókban, a rágcsálók természetes gazdáiban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Környezeti tényezők

A környezeti tényezők, beleértve a vírusos és bakteriális ágenseknek, például az Epstein-Barr vírusnak (EBV), a 6-os típusú humán herpeszvírusnak és a Mycoplasma pneumoniae-nek [ 5 ] való kitettséget, valamint a dohányzást [ 6 ], a vitaminhiányt [ 7 ], az étrendet [ 8 ], [ 9 ] és az UV-sugárzásnak való kitettséget [ 10 ] összefüggésbe hozták a szklerózis multiplex kialakulásával.

Az idegen ágensek tartalmazhatnak egy olyan nukleáris antigént, amely szerkezetileg homológ a mielinhüvely komponenseivel, például a proteolipid fehérjével, a mielin bázikus fehérjével és a mielinhez kapcsolódó glikoproteinnel. Így, amikor az immunsejteket ezek a kórokozók aktiválják, a mielinhüvely károsodik.

Bizonyítékok vannak arra, hogy a dohányzás fontos szerepet játszik a szklerózis multiplex kialakulásában a nitrogén-monoxid (NO) és a szén-monoxid (CO) képződése miatt. A NO egy mérgező oldható gáz, amely kóros koncentrációban károsíthatja a neuronokat és az oligodendrocitákat [ 11 ], [ 12 ]. A NO által kiváltott lipidperoxidáció és mitokondriális károsodás oligodendrocita apoptózishoz, axondegenerációhoz és demielinizációhoz vezethet [ 13 ].

Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a CO-expozíció a szöveti oxigénellátás blokkolását [ 14 ], a mielin bázikus fehérje (MBP) lebomlását és axonális károsodást, valamint az azt követő gyulladásos választ eredményez, beleértve az aktivált mikroglia és CD4+ limfociták központi idegrendszerbe történő invázióját, ami demielinizációhoz vezet [ 15 ].

A vitaminhiány (különösen a D- és B12-vitamin hiánya) a szklerózis multiplex kockázati tényezőjének tekinthető. A D-vitamin egy zsírban oldódó szekoszteroidok csoportja, amely magában foglalja a D3-vitamint (kolekalciferol) és a D2-vitamint (ergokalciferol). A kolekalciferol a bőrben termelődhet ultraibolya B sugárzás hatására a 7-dehidrokoleszterinen, amely a kolekalciferol prekurzora.

A májban a kolekalciferol májhidroxiláció révén prohormonná, kalcidiollá [25(OH)D3] alakul. A vesékben egy vese hidroxilációs lépés során a kalcidiol egy részét kalcitriollal helyettesítik, amely a D-vitamin biológiailag aktív formája. A keringésben a kalcitriol a D-vitamint kötő fehérjéhez kötődik, és különböző célszövetekbe szállítódik, ahonnan specifikus intracelluláris receptorokhoz kötődik, és fontos szerepet játszik a sejtek proliferációjában és differenciálódásában [ 16 ]. Ezenkívül ez a vitamin szerepet játszik a génexpresszióban és az immunszabályozásban [ 17 ], valamint a B-limfociták apoptózisának indukciójában [ 18 ], az IL-10 szintézisében [ 19 ], és a gyulladáskeltő citokinek, például az IFN-γ [ 20 ] és az IL-2 [ 21 ] elnyomásában.

A B12-vitamin fontos tényező a mielinhüvely komponenseinek kialakulásában. Így ennek a vitaminnak a hiánya a neurológiai betegségek, például a sclerosis multiplex egyik fő oka lehet. Egy korábbi, sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a B12-vitamin-kiegészítés javította a sclerosis multiplex klinikai lefolyását [ 22 ].

A vitaminhiány mellett a rövid távú napfény-expozíciót is potenciális kockázati tényezőként azonosították a sclerosis multiplex kialakulásában. Egy korábbi tanulmány eredményei fordított összefüggést mutattak ki az ultraibolya sugárzásnak való kitettség és a sclerosis multiplex előfordulása között. Ezt az összefüggést alátámasztja, hogy a napfény a D3-vitamin fő forrása, és a T-szabályozó (Treg) sejtek és a gyulladáscsökkentő citokinek, például az IL-10 és a TNF-α indukcióján keresztül immunmoduláló hatást gyakorolhat az emberi szervezetre. MS [ 23 ].

Korábbi jelentések szerint az étrend környezeti tényező lehet, ami szerepet játszik a sclerosis multiplex kialakulásában [ 24 ]. Tanulmányok kimutatták a sclerosis multiplex kockázata és a magas halfogyasztás között szignifikáns negatív összefüggést [ 25 ], a magas állati zsír alapú kalóriabevitel és a sclerosis multiplex kockázata között pozitív szignifikáns összefüggést [ 26 ], a sclerosis multiplex előfordulása és a linolsav magasabb halfogyasztása között nem szignifikáns kockázatcsökkenést, valamint a serdülő lányok elhízása és a sclerosis multiplex kockázata között pozitív szignifikáns összefüggést [ 27 ].

A vírus okozta demielinizáció lehetséges mechanizmusai

• Közvetlen vírusfertőzés
• A vírus penetrációja az oligodendrocitákba vagy Schwann-sejtekbe demielinizációt okoz a sejtek lízise vagy a sejtek anyagcseréjének megváltozása révén.
• A mielin membrán vírus vagy annak termékei általi pusztulása
• Vírus által kiváltott immunválasz
• Antitesttermelés és/vagy sejtközvetített válasz a sejtmembránon található vírusantigénekre
• A gazdaszervezet mielin antigénekkel szembeni szenzibilizációja
• A mielin fertőzés okozta lebomlása, amelynek során a fragmensek bekerülnek a véráramba.
• A mielin antigének beépülése a vírus burokába
• A mielin membrán antigének módosítása
• A vírus és a mielinfehérjék keresztreagáló antigénjei
• Demyelinizáció, mint mellékfolyamat
• Az immunrendszer szabályozó mechanizmusainak zavara vírusok hatására

A spinális sclerosis multiplexhez hasonló betegséget egy retrovírus, az 1-es típusú humán T-sejt limfotrop vírus okoz. A betegséget különböző földrajzi területeken trópusi spasztikus paraparézisként vagy HIV-asszociált mielopátiaként ismerik. Mind a trópusi spasztikus paraparézis, mind a HIV-asszociált mielopátia lassan progresszív mielopátiák, amelyeket vaszkulopathia és demyelinizáció jellemez. A sclerosis multiplex retrovírus okozta állapotára vonatkozó bizonyítékok továbbra sem meggyőzőek, annak ellenére, hogy egyes sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél azonosítottak 1-es típusú humán T-sejt limfotrop vírus DNS-szekvenciáit. A 6-os típusú herpes simplex vírus szubakut fertőzésével összefüggő masszív demyelinizációt is leírták. Vannak bizonyítékok arra, hogy bizonyos baktériumok, különösen a klamidia, szerepet játszhatnak a sclerosis multiplex kialakulásában, de ezt is meg kell erősíteni.

A genetikai tényezők szerepe a sclerosis multiplex kialakulásában

A faji és etnikai tényezők szerepét a sclerosis multiplexre való hajlam kialakulásában nehéz elválasztani a külső tényezők hatásától. Így a Skandináviából és Nyugat-Európából érkező bevándorlók leszármazottai, akikre a sclerosis multiplex magas kockázata jellemző, Kanadában, az Egyesült Államok északi és nyugati régióiban telepedtek le, ahol a sclerosis multiplex viszonylag magas prevalenciája is megfigyelhető. Bár Japán az Egyenlítőtől azonos távolságra található, a sclerosis multiplex prevalenciája ebben az országban alacsony. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy a betegség kialakulásának kockázata az ugyanazon a területen élő különböző etnikai csoportok között változik. Például a betegség ritka a fekete afrikaiaknál, és ismeretlen az őslakosok egyes etnikailag tiszta populációiban, beleértve az eszkimókat, inuitokat, indiaiakat, ausztrál őslakosokat, az új-zélandi maori törzset vagy a számi törzset.

A sclerosis multiplexre való hajlam genetikai markereit ikrek és a betegség családi előfordulásaival végzett vizsgálatok során azonosították. Nyugati országokban a betegség kialakulásának kockázata a beteg elsőfokú rokonainál 20-50-szer magasabb, mint a populáció átlaga. Az egypetéjű ikrek konkordanciaaránya számos tanulmány szerint körülbelül 30%, míg kétpetéjű ikrek és más testvérek esetében kevesebb, mint 5%. Ezenkívül kimutatták, hogy az egypetéjű ikrek konkordanciaaránya magasabb lehet, ha figyelembe vesszük azokat az eseteket, amelyekben a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) tünetmentes elváltozásokat mutat az agyban. Ezek a vizsgálatok nem figyelték meg a klinikai tünetek vagy a betegség súlyosságának a családi jellegétől való függését. A sclerosis multiplexhez kapcsolódó specifikus géneket nem azonosították, és a betegség átvitelének típusa a poligénes öröklődésnek felel meg.

Genom szűrés

Többközpontú vizsgálatokat végeznek, amelyek a teljes genomot vizsgálják a lehetséges sclerosis multiplex gének azonosítása érdekében. Ezek a vizsgálatok már az emberi genom több mint 90%-át tesztelték, de nem sikerült kimutatni a betegség genetikai markereit. Ugyanakkor genetikai kapcsolatot azonosítottak a 6-os kromoszóma rövid karján található HLA régióval (6p21), ami egybeesik a bizonyos HLA allélokat hordozó egyéneknél a sclerosis multiplexre való fokozott hajlamra vonatkozó adatokkal. Bár amerikai és brit kutatók mérsékelt kapcsolatot mutattak ki a HLA régióval, kanadai tudósok nem találtak ilyen kapcsolatot, de a finn tudósokhoz hasonlóan erős kapcsolatot találtak az 5-ös kromoszóma rövid karján lokalizálódó génnel. Egyes HLA allélokról ismert, hogy a sclerosis multiplex magasabb kockázatával járnak, különösen a HLA-DR2 haplotípus (Drw15 altípus). A DR2 allélt hordozó fehér európaiaknál és észak-amerikaiaknál a sclerosis multiplex kialakulásának kockázata négyszerese a populációs átlagnak. Ennek a tulajdonságnak a prediktív értéke azonban korlátozott, mivel a sclerosis multiplexben szenvedő betegek 30-50%-a DR2-negatív, míg a DR2 az általános populáció 20%-ában található meg.

A szklerózis multiplex kialakulásának egyéb kockázati tényezői

A sclerosis multiplex kialakulásának kockázata fiatal nőknél kétszer olyan magas, mint férfiaknál. 40 éves kor után azonban a sclerosis multiplexben szenvedő betegek körében a nemek aránya kiegyenlítődik. A betegség kialakulásának legnagyobb kockázata az élet 2-6. évtizedében van, bár sclerosis multiplex eseteiről beszámoltak kisgyermekek és idősek körében is. Számos tanulmány szerint a gyermekkori sclerosis multiplex sem klinikai tüneteiben, sem lefolyásában nem különbözik szignifikánsan a felnőttek betegségétől. 60 éves kor után a sclerosis multiplex ritkán alakul ki, és egyes klinikai sorozatokban ezek az esetek a betegség teljes esetszámának kevesebb mint 1%-át teszik ki.

A magasabb társadalmi-gazdasági státusz a betegség magasabb kockázatával jár, és a korábbi vírusfertőzés a betegség súlyosbodásával jár. Felmerült, hogy a fizikai trauma a sclerosis multiplex oka lehet, de ez a vélemény vitatott, mivel ezt az összefüggést sem retrospektív, sem prospektív vizsgálatok nem erősítették meg meggyőzően. A betegség terhesség alatti lefolyását vizsgáló vizsgálatok azt mutatják, hogy a betegség aktivitása ebben az időszakban csökken, de a szülés utáni első 6 hónapban a betegség súlyosbodásának kockázata nő.

Myelino-oligodencocita komplex

A mielin egy összetett, metabolikusan aktív, réteges hüvely, amely nagy átmérőjű axonokat vesz körül. Oligodendrociták (a központi idegrendszerben) és Schwann-sejtek (a perifériás idegrendszerben - PNS) kétrétegű membrán kinövései alkotják. A hüvely belső rétegét a megfelelő mielinképző sejtek citoplazmája tölti ki. Bár a mielinhüvely érzékeny a közvetlen károsodásra, akkor is károsodhat, ha az azt alkotó sejtek károsodnak. A központi idegrendszerben és a központi idegrendszerben lévő mielinhüvely eltérő érzékenységgel rendelkezik a gyulladásos károsodásokkal szemben. Ugyanakkor a központi idegrendszerben lévő mielin ritkábban károsodik a központi idegrendszer demielinizációja miatt, és fordítva. A központi idegrendszeri és a központi idegrendszeri mielin közötti különbségek a strukturális fehérjék összetételében, az antigén szerkezetében és a megfelelő sejtekkel való funkcionális kapcsolatokban is megfigyelhetők. A központi idegrendszeri mielinben a fő strukturális fehérje a proteolipid fehérje (50%), amely az extracelluláris térrel érintkezik. A következő leggyakoribb a mielin bázikus fehérje (30%), amely a kétrétegű membrán belső felületén lokalizálódik. Más fehérjék, bár kis mennyiségben vannak jelen, szintén antigén szerepet játszhatnak a sclerosis multiplex immunopatogenezisében. Ezek közé tartozik a mielinhez kapcsolódó glikoprotein (1%) és a mielin oligodendrocita glikoprotein (kevesebb, mint 1%).

Mivel a központi idegrendszer mielin-oligodendrocita komplexe több axont borít, mint a perifériális idegrendszer mielin-lemmocita komplexe, érzékenyebb a károsodásra. Így a központi idegrendszerben egy oligodendrocita akár 35 axont is mielinálhat, míg a perifériális idegrendszerben axononként egy Schwann-sejt található.

A mielin egy nagy ellenállású és alacsony vezetőképességű anyag, amely a nátriumcsatornák egyenetlen eloszlásával együtt biztosítja az akciós potenciálok keletkezését az axon bizonyos specializált területein - a Ranvier-csomópontokban. Ezek a csomópontok két mielinnel borított terület határán alakulnak ki. Az axonmembrán depolarizációja csak a Ranvier-csomópont területén következik be, aminek következtében az idegimpulzus diszkrét ugrásokkal - csomópontról csomópontra - halad az idegroston. Ezt a gyors és energiatakarékos vezetési módot sóvezetésnek nevezik.

Mivel a mielin-oligodendrocita komplex számos károsító tényezőre – metabolikus, fertőző, ischaemiás-hipoxiás, gyulladásos – érzékeny, a demyelinizáció számos betegségben lehetséges. A demyelinizációs betegségek közös jellemzője a mielinhüvely pusztulása az axonok és más támasztóelemek relatív megőrzése mellett. A sclerosis multiplex diagnosztizálása során számos egyéb hatást is ki kell zárni, beleértve a szén-monoxiddal vagy más mérgező anyagokkal való mérgezést, a májműködési zavarokat, a B12-vitamin-hiányt, a vírusfertőzéseket vagy a vírus utáni reakciókat. A sclerosis multiplexben vagy ADEM-ben a primer gyulladásos demyelinizációt a gyulladásos sejtek perivaszkuláris beszűrődése és a léziók multifokális eloszlása jellemzi a kéreg alatti fehérállományban, és a gócok lehetnek szimmetrikusak vagy összefüggőek.

A szklerózis multiplex patomorfológiája

Fontos információkat nyertek a sclerosis multiplexről ugyanazon beteg különböző korú demyelinizációs elváltozásainak (plakkjainak) összehasonlító szövettani vizsgálatából, valamint a különböző klinikai jellemzőkkel és lefolyású betegek összehasonlításából. Néhány beteg a közelmúltban lezajlott sclerosis multiplex fulmináns lefolyása, mások egyidejűleg előforduló betegségek vagy a betegség késői szakaszában fellépő szövődmények következtében haltak meg.

A sclerosis multiplexben az agy és a gerincvelő makroszkopikus elváltozásai általában nem élesek. Csak az agykéreg enyhe sorvadása figyelhető meg kamrai tágulással, valamint az agytörzs és a gerincvelő sorvadása. A pons, a velő, a kérgestest, a látóidegek és a gerincvelő ventrális felszínén sűrű rózsaszínes-szürke mélyedések észlelhetők, amelyek alattuk lévő plakkok jelenlétére utalnak. A plakkok az agy fehérállományában, néha a szürkeállományában találhatók. A plakkok leggyakrabban a fehérállomány bizonyos területein helyezkednek el - például kis vénák vagy posztkapilláris venulák közelében. Gyakran észlelhetők az oldalsó kamrák közelében - azokon a területeken, ahol a szubependimális vénák a belső falak mentén futnak, valamint az agytörzsben és a gerincvelőben - ahol a piális vénák a fehérállomány mellett helyezkednek el. A periventrikuláris zónában lévő egyes plakkok gyakran hajlamosak összeolvadni, ahogy megnőnek, különösen az oldalsó kamrák hátsó szarvainak régiójában. A féltekék fehérállományában található, a kamrákra merőlegesen elhelyezkedő diszkrét, ovális plakkokat Dawson-ujjaknak nevezzük. Hisztológiailag ezek a parenchymális vénákat körülvevő, korlátozott gyulladásos zónák, demyelinizációval vagy anélkül, és megfelelnek azok radiális lefutásának a fehérállományban.

Klinikai és patológiai adatok arra utalnak, hogy a demyelinizációs betegség gyakran érinti a látóidegeket és a nyaki gerincvelőt. Feltételezik, hogy a plakkok gyakori kialakulását ezekben a struktúrákban a szemmozgások vagy a nyakhajlítás során fellépő mechanikai nyújtás magyarázza, de ennek a hipotézisnek az érvényességét nem bizonyították. Az agy más területei is gyakran érintettek - a negyedik kamra alja, a periaqueductalis zóna, a corpus callosum, az agytörzs és a kisagyi traktusok. Az agyféltekék szürke- és fehérállományának találkozási zónája (a kortikomedulláris átmenet zóna) is érintett lehet, de a kéreg alatti U alakú átmenetek általában érintetlenek maradnak.

A multifokális demyelinizáció a szabály sclerosis multiplexben. Egy 70 sclerosis multiplexben szenvedő beteg boncolási sorozatában a betegeknek csak 7%-ánál fordult elő agykárosodás (a látóideg patológiáját kivéve) gerincvelői érintettség nélkül, és a betegeknek csak 13%-ánál fordult elő gerincvelői károsodás agyi érintettség nélkül.

Szövettani változások sclerosis multiplexben

A demyelinizációt megelőző legkorábbi változások továbbra is vitatottak. A sclerosis multiplexben szenvedő betegek agyában limfocitákból, plazmasejtekből és makrofágokból álló perivaszkuláris infiltrátumok találhatók mind a demyelinizált, mind a normálisan mielinizált fehérállományban. Ezek a sejtek felhalmozódhatnak a perivenuláris Virchow-Robin terekben az erek és az agyparenchyma között, amelyek az agy-gerincvelői folyadékkeringési rendszerhez kapcsolódnak. Ezek az adatok az immunrendszer döntő patogenetikai szerepének bizonyítékának tekinthetők a sclerosis multiplexben. A közvetett jelek szerint a gyulladásos reakció nemcsak a mielin változásainak következtében jelentkezik. Ezt bizonyítja a limfociták hasonló perivaszkuláris felhalmozódásának jelenléte a retinában, mielinizált rostok nélkül, sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Szklerosis multiplexben perivaszkuláris infiltrátumok és a vér-retina gát fokális zavarai figyelhetők meg.

A sclerosis multiplex gócokban a mielin pusztulásának mechanizmusára vonatkozóan többféle értelmezés született. Egyesek úgy vélik, hogy a monociták csak a mielinhüvely azon fragmentumait abszorbeálják, amelyeket más tényezők már elrontottak. Mások úgy vélik, hogy a monociták közvetlenül részt vesznek a mielin pusztulásában. A makrofág membránok klatrinnal bevont mélyedéseket tartalmaznak, amelyek a mielinhüvely mellett helyezkednek el. Feltételezik, hogy itt történik az Fc-függő kölcsönhatás az antitest és a receptor között, ami a mielin monociták általi opszonizációjához vezet. A makrofágokról azt is kimutatták, hogy közvetlenül behatolnak a mielinhüvelybe, ami vezikulák képződését okozza a mielinen belül.

A makrofágok citoplazmájában található mielin lebomlási termékek az akut demielinizáció markerei. Ezen, a makrofágokban található fragmensek összetétele és ultrastruktúrája megfelel a normál mielinénak. A bomlás előrehaladtával az ultrastruktúra elbomlik, semleges zsírcseppek képződnek, és a makrofágok habos megjelenést kapnak. Az ilyen makrofágok sokkal lassabban tűnnek el a gócpontokból, és az akut demielinizáció után 6-12 hónappal jelennek meg ott.

A demyelinizáció „friss” gócait nagyszámú sejt jelenléte jellemzi, túlnyomórészt B-sejtek, plazmasejtek, CD4 ⁺ és CD8 ⁺ T-limfociták, valamint korai reaktív makrofágok, amelyek a plakkban és annak szélein találhatók. Morfológiailag akut axonális elváltozások észlelhetők globulusok formájában. A léziók perifériáján gyakran megfigyelhető teljes vagy sikertelen remyelinizáció. Néha ismételt demyelinizáció jelei mutatkoznak ezeken vagy a szomszédos területeken. Előfordul, hogy a teljes plakk remyelinizációval ferdül. Az ilyen plakkokat „árnyékoltnak” nevezik, mert makroszkópos vizsgálat és neuroképalkotás során is összeolvadnak a környező normál fehérállománygal.

A remyelinizáló sejtpopulációk eredete továbbra sem ismert. A remyelinizáló oligodendrociták forrása lehetnek érett sejtek, amelyek elkerülték a sérülés helyén történő pusztulást, szomszédos területről elvándorolt sejtek, vagy prekurzor sejtekből képződött juvenilis oligodendrociták. Úgy vélik, hogy az érett oligodendrociták pusztulásának mértéke határozza meg a remyelinizációs potenciált egy adott helyen, amely nagymértékben változhat. A Schwann-sejtekről kimutatták, hogy a gerincvelőbe vándorolnak és remyelinizálják az axonokat.

A normál axonokhoz képest a remyelinizált axonok vékonyabb mielinhüvelyt tartalmaznak, rövidebb mielinszegmensekkel és kiszélesedő Ranvier-csomókkal. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a demyelinizált axonok helyre tudják állítani az elektrofiziológiai funkciókat, de hogy ez összefügg-e a tünetek regressziójával sclerosis multiplexben, az továbbra sem ismert. A kísérletileg demyelinizált axonok transzplantált gliasejtekkel történő remyelinizációja után a normál vezetőképesség szinte teljes helyreállítását figyelték meg, ami arra utal, hogy a sejtátültetés hatékony lehet sclerosis multiplexben.

Az inaktív központi zónákkal rendelkező régi léziók általában kevés makrofágot és más gyulladásos sejtet tartalmaznak, bár aktív demielinizáció és gyulladásos infiltráció előfordulhat a széleken. A krónikusan demielinizált axonok rostos asztrogliális nyúlványok mátrixába ágyazódnak, innen ered a szklerózis kifejezés. Az érfalak a hyalinizáció következtében megvastagodhatnak. A remyelinizációs potenciál alacsonyabbnak tűnik a régi léziókban, mint a friss léziókban, mivel kevesebb életképes oligodendrocitát tartalmaznak.

A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) egy nagyon érzékeny technika a plakkok képalkotására. Bár a sima MRI nem különbözteti meg megbízhatóan az ödémát a demyelinizációtól, a gliózistól vagy az axonális károsodástól, ezeket az elváltozásokat gyakran demyelinizációs lézióknak nevezik. Az agy és a gerincvelő szagittális, koronális és axiális MRI-képei lehetővé teszik az elváltozások topográfiájának vizsgálatát egy adott betegben. Az agy szagittális képei mutatják legjobban a corpus callosumban lévő elváltozásokat és azok kiterjedését a kéreg optikai sugárzásán keresztül. A koronális képek lehetővé teszik az elváltozások kamrafalakhoz viszonyított elhelyezkedésének vizsgálatát. Az axiális képek a leghasznosabbak az elváltozások lokalizálására és mennyiségi meghatározására. A sclerosis multiplex elváltozásai a T2 súlyozott képeken hiperintenzív (fehér) területekként jelennek meg, amelyek jól kontrasztosak a normál fehérállomány sötétebb hátterével, de rosszul különböznek a kamrák cerebrospinális folyadékától (CSF). A protonsűrűségű képeken az elváltozások nagyobb intenzitásúak, mint a CSF és a látszólag ép fehérállomány, amelyek sötétebb színűek. A FLAIR képeken a lézió és a környező fehérállomány közötti kontraszt fokozódik.

MPT, MPC és a kóros elváltozások alakulása sclerosis multiplexben

A dinamikus mágneses rezonancia képalkotás lehetővé teszi az agy kóros elváltozásainak időbeli fejlődéséről szóló információk megszerzését. A vér-agy gát integritását kontrasztanyaggal, gadolínium-dietil-triamin-penta-acetáttal (Gd-DPTA) lehet értékelni. Ez egy paramágneses anyag, amely növeli a környező mozgó vízprotonok T1 relaxációs idejét, aminek következtében a T1 súlyozott képeken a gócok világosabbnak tűnnek. A vér-agy gát permeabilitása összefügg a Gd-t tartalmazó vezikulák jelenlétével az endothelsejtekben. Laboratóriumi állatokon és embereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a Gd-DPTA-val történő kontrasztanyag mértéke tükrözi a perivaszkuláris gyulladás súlyosságát. A Gd-DPTA bevezetésével végzett MRI-sorozat kontrasztanyagot mutat a lézió kialakulásának korai szakaszában, amely 2 héttől 3 hónapig tart. Ahogy a léziók dekonserválódnak, teljesen eltűnnek, vagy hiperintenzív területekként jelennek meg a T2 súlyozott képeken.

Az MRI-felvételeken az elváltozások lokalizációja gyakran nem felel meg a klinikai tüneteknek, bár az elváltozások aktivitása bizonyos összefüggésben áll a sclerosis multiplex lefolyásával. Például az új elváltozások nagyobb valószínűséggel növelik a jelet szekunder progresszív, mint primer progresszív sclerosis multiplexben. Ezek a változások mind a T2 súlyozott, mind a kontrasztanyagos T1 súlyozott képeken láthatók, és vazogén ödéma jelenlétére, valamint megnövekedett extracelluláris víztartalomra utalnak. Az aktív elváltozások kimutatása javítható nagyobb dózisú Gd-DPTA adagolásával.

Az agyi anyagcserét in vivo számszerűsítő mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) az idegsejtekben található N-acetilaszpartát (NAA) protonrezonanciájának felhasználásával képes meghatározni az axonok integritását. Nagyobb elváltozásokban (hagyományos MRI-vel meghatározva) és súlyosabb betegségben az NAA szintje az elváltozásokban alacsonyabb.

A szklerózis multiplex immunpatogenezise

A szakértők körében az az uralkodó vélemény, hogy a szklerózis multiplex egy vagy több központi idegrendszeri mielin antigén ellen irányuló sejtes immunreakción alapul. A demielinizációs lézió kialakulásának korai szakaszában bekövetkező hisztopatológiai elváltozások meggyőzően jelzik a T-limfociták kulcsszerepét. A T-helper sejteket (CD4 limfociták) már korai stádiumban kimutatják a lézióban, és úgy vélik, hogy ezek indítják el a gyulladásos kaszkádot. A szupresszor/citotoxikus T-sejtek (CD8 limfociták) a lézió kerületén és a perivaszkuláris terekben találhatók, és ellenszabályozási hatást gyakorolhatnak a gyulladáskeltő folyamatokra. Ezenkívül az immunreaktivitás lokális fokozódása is kimutatható a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC I. és II. osztályú) molekuláinak expressziójával mind az immun-, mind a nem immunsejteken, beleértve az asztrocitákat és a vaszkuláris endotélsejteket. Így ezek a sejtek potenciálisan részt vehetnek az immunválaszban azáltal, hogy mielin autoantigéneket mutatnak be a CD8 és CD4 sejteknek. Fontos megjegyezni, hogy az oligodendrociták nem tűnnek expresszálva MHC I. vagy II. osztályú molekulákat, ami arra utal, hogy nem játszanak jelentős szerepet az immunpatogenezisben. A lézióban jelen lévő makrofágok a perifériáról jutnak be a központi idegrendszerbe és/vagy helyi mikrogliasejtekből származnak.

Bár a sclerosis multiplexben még nem azonosítottak specifikus autoantigént, a munkahypotézis szerint a betegség a T-sejtek egy vagy több mielin antigénre adott proliferatív válaszán alapul. A T-sejt receptorok mielin antigénekre vonatkozó specificitása a korai stádiumban nem feltétlenül felel meg a T-sejt receptorok repertoárjának a betegség előrehaladott stádiumában, valószínűleg az „epitóp expanzió” jelensége miatt, amelynek eredményeként az in situ T-sejtek affinitást szereznek az autoantigének szélesebb köréhez. A sclerosis multiplexben szenvedő betegekből nyert perifériás T-sejtek képesek reagálni több központi idegrendszeri mielin antigénnel, beleértve a mielin bázikus fehérjét (MBP), a proteolitikus fehérjét (PLP), a mielin-asszociált glikoproteint (MAG) és a mielin-oligodendrocita glikoproteint (MOG). Azonban egészséges egyénekben is kimutathatók az MBP-vel és PLB-vel reagálni képes T-sejtek.

Ha az SM-et aktivált mielin-szenzibilizált T-sejtek okozzák, az az immuntolerancia mechanizmusainak összeomlására utal. A központi immuntolerancia korán kialakul a csecsemőmirigyben, és magában foglalja az MHC antigéneket felismerő T-sejtek pozitív és negatív szelekcióját, eliminálva azokat, amelyek affinitást mutatnak az autoantigénekhez. A perifériás immuntoleranciát a potenciálisan autoreaktív sejtek aktív elnyomása tartja fenn. Továbbra sem ismert, hogyan alakul ki a tolerancia a központi idegrendszeri antigénekkel szemben, mivel a központi idegrendszer normális esetben az immunrendszer „kiváltságos zónája”. A bizonyíték arra, hogy a T-sejtek a központi idegrendszeren kívül is érintkeznek az MHC-vel, a Golli-MBP gén felfedezéséből származik (oligodendrocita vonalakban expresszálódik). Ez a gén, amely a magzati csecsemőmirigyben, a lépben és a leukocitákban expresszálódik, részt vehet a csecsemőmirigyben lévő MBP-reaktív T-sejtek pozitív vagy negatív szelekciójának mechanizmusaiban.

Célzott vizsgálatokat végeztek annak meghatározására, hogy a patogén T-sejt klónok száma korlátozott-e sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. E vizsgálatok többsége a T-sejt receptor alfa-béta lánc specificitását vizsgálta génátrendeződéssel és antigénindukált proliferációs vizsgálatokkal. A T-sejtek forrásai ezekben a vizsgálatokban az agyszövet, az agy-gerincvelői folyadék és a perifériás vér voltak. Rágcsálóknál a sclerosis multiplex és az EAE egyes eseteiben az aktivált T-sejtek receptorának alfa-béta lánc variábilis régiójának korlátozott repertoárját azonosították, ami tükrözheti az MBP bizonyos fragmentumaival szembeni specifikus reaktivitást. Az MBP-reaktív T-sejtek összehasonlítása különböző betegekben és laboratóriumi állatfajokban a receptor génexpressziójának és az MBP specificitásának széles variabilitását mutatja. Az a tény, hogy a HLA DR2+ pozitivitású egyéneknél nagyobb a sclerosis multiplex kialakulásának kockázata, a specifikus T-sejt receptorokkal való kölcsönhatás fontosságára utal. Steinman és munkatársai (1995) kimutatták, hogy a HLA DR2+ egyénekben a B-sejt és T-sejt válaszok főként az MBP peptidlánc bizonyos fragmentumai (84-103 aminosav) ellen irányulnak.

Az ilyen vizsgálatoknak gyakorlati alkalmazásaik vannak, lehetővé téve olyan peptidek kifejlesztését, amelyek blokkolhatják vagy stimulálhatják a védő reakciókat azáltal, hogy befolyásolják a kóros folyamatot kiváltó T-sejt receptor-antigén - MHC kölcsönhatást. Ezt a megközelítést, amely számos különböző peptidet alkalmaz, EAE-ben és klinikai vizsgálatokban tesztelték sclerosis multiplexben szenvedő betegeken. Más T-sejt altípusok is játszhatnak patogenetikai szerepet az SM-ben. Így olyan T-sejteket találtak sclerosis multiplex elváltozásokban, amelyek gamma-delta láncokkal (a CD4 és CD8 sejtekre jellemző alfa-béta láncokkal szemben) rendelkező receptorokat hordoznak.

Feltételezhető, hogy a sclerosis multiplexben az autoimmun reakció számos patofiziológiai mechanizmust foglal magában, beleértve a vírusos vagy bakteriális antigének kötődését a mielin autoantigénekkel kölcsönhatásba lépő T-sejt receptorokhoz (molekuláris mimikri), vagy a T-sejtek poliklonális aktiválódását, amelyet a mikrobiális toxinokhoz (szuperantigének) való kötődés okoz a receptorok közös béta-láncaival.

A demielinizáció kialakulásának korai szakasza az aktivált limfociták diapedézise lehet az agy endotélsejtjeinek szoros kapcsolatain keresztül, behatolva a perivaszkuláris terekbe. Amint már említettük, az endotélsejtek szerepet játszhatnak az immunválaszban azáltal, hogy antigént mutatnak be az MHC I. és II. osztályú receptorokkal komplexben a T-sejteknek. Az agy endotélsejtjei képesek elősegíteni a T-sejtek penetrációját a vér-agy gáton keresztül azáltal, hogy megnövekedett mennyiségű adhéziós molekulát expresszálnak, beleértve az ICAM-1-et (intracelluláris adhéziós molekula) és a VCAM-ot (vaszkuláris sejtadhéziós molekulák), amelyek a megfelelő ligandumokhoz, nevezetesen az LFA-1-hez (limfocita funkció antigén) és a VLA-4-hez (nagyon késői aktivációs antigén) kapcsolódnak. Az aktivált limfociták egy speciális enzimosztályt, az úgynevezett mátrix metalloproteinázokat is expresszálnak, amelyek katalizálják a IV. típusú kollagén lebontását az extracelluláris mátrixban és elősegítik a migrációt.

Számos koreceptor és citokin vesz részt a lokális immunválasz beindításában, fenntartásában és szabályozásában. A T-sejt receptor, az antigén és az MHC trimolekuláris komplexe biztosítja az immunválasz specificitását. A T-sejtek aktiválásához azonban más receptor által közvetített jelek is szükségesek. Az egyik ilyen jel az antigént prezentáló sejteken található B7.1 koreceptor kölcsönhatása a limfocitákon található ligandjával (CTIA-4). E koreceptor kölcsönhatás hiányában a T-sejt nem reagál a bemutatott antigénre. A kölcsönhatás CTIA-4Ig-vel történő blokkolása megelőzheti az EAE-t és a graft kilökődését. Így ez lehet az egyik ígéretes megközelítés az SM kezelésében.

A központi idegrendszer lokális mikrokörnyezetében található egyéb citokin-közvetített jelek meghatározhatják bizonyos effektorsejt-altípusok részvételét a reakcióban és a közöttük lévő kölcsönhatásokat. Így a T-helperek (CD4 ⁺ sejtek) gamma-interferon (IFN) és interleukin-12 (IL-12) jelenlétében Th1 fenotípussá differenciálódnak, és viszont IL-2-t és gamma-interferont termelhetnek. A Th1 sejtek fő funkciója a késleltetett típusú hiperszenzitivitás megvalósítása, ami a makrofágok aktiválódásához vezet. Úgy vélik, hogy a Th1 sejtek kulcsszerepet játszanak a sclerosis multiplex kóros folyamatában. A Th2 fenotípusú T-helperek (CD4 ⁺ sejtek) részt vesznek a B-sejtek antitesttermelésében, és ez a T-sejt altípus IL-4, -5, -6 és -10-et termel. Egy Th3 fenotípust is azonosítottak, amely transzformáló növekedési faktor bétát (TGFP) termel.

Ismert, hogy az INF serkenti a makrofágokat tumor nekrózis faktor béta (TNFP vagy limfotoxin) felszabadítására, amely apoptózist okoz az oligodendrocita kultúrában. Ezenkívül a gamma interferon aktiválja és fokozza a makrofágok mikrobicid funkcióit, és II. osztályú MHC molekulák expresszióját indukálja a központi idegrendszer különböző sejtjein, beleértve az endotélsejteket, az asztrocitákat és a mikrogliákat. Ezenkívül az aktivált makrofágok II. osztályú MHC molekulákat és Fc receptorokat expresszálnak, és IL-1-et és TNFa-t termelnek, amelyek szintén részt vehetnek a sclerosis multiplex patogenezisében.

Interferon gamma (II-es típusú interferon) szklerózis multiplex kezelésére

Az INFu immunstimuláló hatását a sclerosis multiplex patogenezisének központi elemének tekintik. A sclerosis multiplex súlyosbodása során az INFu-t kiválasztó sejtek aktivitásának növekedését észlelik mind a stimulálatlan, mind az MBP-vel stimulált perifériás mononukleáris sejtkultúrákban. Jelentések vannak az INFu expressziójának növekedéséről az exacerbációs tünetek megjelenése előtt, valamint az INFu szint emelkedéséről a sclerosis multiplex aktív gócaiban. Ezenkívül az INFu elősegíti az adhéziós molekulák expresszióját az endotélsejteken, és fokozza a CD4+ sejtek proliferatív válaszát a mitogén stimulációra egy transzmembrán ioncsatornán keresztül. Ez a jelenség bizonyos összefüggésben állhat a betegség lefolyásával, amit a tünetek dinamikája és az MRI-adatok alapján lehet értékelni.

Kísérleti adatok azt mutatják, hogy krónikus progresszív sclerosis multiplexben fokozódik az IL-12 termelése, ami viszont elősegítheti az INF termelésének növekedését a stimulált CD4 ⁺ sejtek által. Egy relapszáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban az INF bevezetése az első hónapban exacerbációkat okozott, ami a további vizsgálatok leállítását tette szükségessé. A betegeknél az aktivált monociták (HLA-DR2+) számának INF-függő növekedése volt megfigyelhető a perifériás vérben.

Immunkorrekció szklerózis multiplexben

^{A sclerosis multiplex immunkorrekciójának egyik módszere lehet a T-szuppresszorok (CD8 +} sejtek) alkalmazása. Ezenkívül kimutatták, hogy számos citokin képes csökkenteni a gyulladásos demyelinizációt. Ezek közül a legfontosabbak az INF és az INFa (I. típusú interferonok). A demyelinizáció aktív gócpontjaiban speciális festéssel INFa és INFa detektálható makrofágokban, limfocitákban, asztrocitákban, endotélsejtekben, és az INFa a domináns citokin az ép fehérállomány endotélsejtjeiben. Az INFa blokkolja az INFa egyes gyulladáskeltő hatásait, beleértve az MHC II. osztályú antigének expresszióját emberi asztrocita kultúrában, és más kísérleti modellekben HLA-DR expressziót indukál a sejteken. Ezenkívül az INFa megakadályozza az EAE kialakulását laboratóriumi állatokban a megfelelő antigének szisztémás vagy intrathekális beadása után, és in vitro fokozza a sejtek szuppresszor funkcióját.

A demyelinizáció elektrofiziológiája sclerosis multiplexben

Számos patofiziológiai változás akadályozza az akciós potenciálok vezetését a demyelinizált, de szerkezetileg ép axonok mentén. A nagy ellenállású, alacsony vezetőképességű mielinhüvely nélkül az axon nem képes elegendő elektromos kisülést leadni ahhoz, hogy membrándepolarizációt okozzon a Ranvier-csomópontnál. Az egyik csomópontról a másikra történő gyors sóvezetés károsodott sebessége csökkent sebességet és vezetési blokkot eredményez. Klinikailag ezt a látóidegek és a chiasma vizsgálata mutatja be a legjobban. A vizuális kiváltott potenciál (VEP) vizsgálata az occipitális jel (P100) mérését jelenti felületes EEG-elektródákkal a változó vizuális ingerekre adott válaszként. A megnövekedett P100 latencia akut látóideg-gyulladás esetén a látópályák demyelinizációja és gyulladása miatt következik be. A P100 latencia gyakran kórosan megnyúlt marad még a látás normálisra való visszatérése után is. Megnyúlhat akkor is, ha nincs látásvesztés a kórtörténetben, ami a látóideg szubklinikai demyelinizációját tükrözi. Más kiváltott potenciálok hasonlóan mérik a vezetést az halló- és szomatoszenzoros mielinizált afferens pályák mentén. A demyelinizáció más klinikailag jelentős neurofiziológiai változásokat is okoz. A demyelinizáció különböző mértékeiből adódó akciós potenciálok időbeli diszperziója a szomszédos axonok közötti vezetési sebességbeli különbségekhez vezet. Úgy gondolják, hogy ez az oka annak, hogy a perifériás és centrális mielinkárosodásokban a rezgésérzékenység hamarabb elvész, mint más modalitásoknál.

A demyelinizált axonmembrán destabilizálódása autonóm lokális akciós potenciálok keletkezését és esetleg abnormális efaptikus átvitelt okozhat egyik axonról a másikra. Ez a jelenség „pozitív” tünetek kialakulásának hátterében állhat, beleértve a paresztéziát, a fájdalmat és a rohamokban jelentkező diszkinéziákat. Ezek a változások gyakran jól reagálnak a nátriumcsatorna-blokkolókkal, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal végzett kezelésre. A demyelinizált axonok működésében bekövetkező reverzibilis, hőmérsékletfüggő változások magyarázhatják a sclerosis multiplex tüneteinek súlyosbodását a testhőmérséklet emelkedésével.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

A mielinizált axonok molekuláris szerveződése

A csomópont régiójában található axonmembrán jól alkalmas akciós potenciálok létrehozására, míg a csomópontok közötti membrán viszonylag ellenálló a depolarizációval szemben. A csomópont régiójában található membrán fő jellemzője, hogy a nátriumcsatornák sűrűsége itt 100-szor nagyobb, mint az axon más részein. A csomópont régiója lassú káliumcsatornákat is tartalmaz, amelyek modulálják a nagyfrekvenciás kisülés során fellépő elnyújtott depolarizációt. A csomóponttal szomszédos régióban található axonmembránt a gyors káliumcsatornák viszonylag nagy sűrűsége jellemzi, amelyek aktiválása az axonmembrán gyors hiperpolarizációjához vezet. Ez a mechanizmus megakadályozza a csomópont régiójának ismételt aberráns gerjesztését. Az axon mielinizált régióiban található nátriumcsatornák alacsony sűrűsége miatt a demielinizáció ahhoz vezet, hogy az impulzus ezen a helyen elveszik anélkül, hogy az impulzusok depolarizációját okozná a nemrég demielinizáción átesett axonokban.

A krónikusan demyelinizált axonokban megfigyelt változások hozzájárulhatnak az ingerületvezetés részleges helyreállításához, ami a súlyosbodás utáni tünetek enyhülését eredményezheti. A folyamatos (de nem sós) ingerületvezetés helyreállítható a nátriumcsatornák sűrűségének növelésével az axon demyelinizált régióiban. Bár ezen további csatornák forrása ismeretlen, előfordulhat, hogy a demyelinizált szegmens melletti sejttestben vagy asztrocitákban termelődhetnek.

Kimutatták, hogy a gyors káliumcsatornákat blokkoló 4-aminopiridin (4-AP) képes javítani a vezetést a demyelinizált rostok mentén. Ugyanakkor a 4-AP minimális hatással van az ép axonokra, mivel a gyors káliumcsatornákat befedő mielin elérhetetlenné teszi azokat a gyógyszer számára. A 4-AP klinikai hatását sclerosis multiplexben és Lambert-Eaton myastheniás szindrómában szenvedő betegeken végzett vizsgálatok igazolták. Szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél a gyógyszer javította a vizuális funkció objektív mutatóit, beleértve a VEP látens periódust, a kontrasztérzékenységet és más neurológiai funkciókat. A gyógyszerre adott kedvező választ gyakrabban figyelték meg hőmérsékletfüggő tünetekkel rendelkező, hosszabb betegségtartammal és súlyosabb neurológiai rendellenességgel rendelkező betegeknél. A 4-AP vezetési küszöbértéket csökkentő képessége bizonyos mellékhatások, többek között paresztézia, szédülés, szorongás és zavartság, valamint magas szérumkoncentráció esetén generalizált tónusos-klónusos rohamok előfordulásában is megnyilvánul. Jelenleg a gyógyszer sclerosis multiplexben történő klinikai vizsgálatai folyamatban vannak.