Tourette-szindróma - Mi a helyzet?

A Tourette-szindróma patogenezise

Genetika

A Tourette-szindrómát monogén autoszomális domináns öröklődésűnek tartják, magas (de nem teljes) penetranciával és a kóros gén változó expressziójával, amely nemcsak a Tourette-szindróma, hanem esetleg az OCD, a krónikus tikkek - XT és az átmeneti tikkek - TT kialakulásában is megnyilvánulhat. A genetikai elemzés azt mutatja, hogy az XT (és esetleg a TT) ugyanazon genetikai hiba megnyilvánulása lehet, mint a Tourette-szindróma. Egy ikreken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a konkordancia arány magasabb a monozigóta párokban (77-100% az összes tik variáns esetében), mint a dizigóta párokban - 23%. Ugyanakkor az egypetéjű ikreknél jelentős eltérés figyelhető meg a tikek súlyosságában. Jelenleg genetikai kapcsoltság-elemzés folyik a lehetséges Tourette-szindróma gén kromoszómális lokalizációjának azonosítására.

Bazális ganglionok diszfunkciója

Úgy vélik, hogy a Tourette-szindróma kóros folyamatában elsősorban a bazális ganglionok vesznek részt. A mozgászavarok, mint például a Parkinson-kór és a Huntington-kór, a bazális ganglionok diszfunkciójával járnak. Egyre több neuroképalkotó vizsgálatból származó adat gyűlik össze, amelyek a bazális ganglionokban bekövetkező strukturális vagy funkcionális változások jelenlétére utalnak Tourette-szindrómás betegeknél. Például a Tourette-szindrómás betegek bal oldalán a bazális ganglionok (különösen a mozgást szabályozó lencseform mag) térfogata valamivel kisebb volt, mint a kontrollcsoportban. Ezenkívül sok Tourette-szindrómás betegnél hiányzik vagy visszafordul a bazális ganglionok normális esetben észlelt aszimmetriája. Egy másik tanulmány a Tourette-szindrómás 6 beteg közül 5-nél a jobb oldali bazális ganglionok aktivitásának jelentős csökkenését találta, de az egészséges kontrollszemélyek egyikénél sem. Egy 50 Tourette-szindrómás beteg bevonásával végzett vizsgálat hipoperfúziót mutatott ki a bal oldali nucleus caudatusban, az anterior cingulárisban és a bal oldali dorsolaterális prefrontális kéregben.

Egy, a tikk súlyosságában diszkordáns monozigóta párokon végzett kvantitatív MRI-vizsgálatban a súlyosabb betegségben szenvedő ikreknek relatív térfogatcsökkenést mutattak a jobb oldali farokmag és a bal oldali laterális kamra térfogatában. Az oldalsó kamrák normális aszimmetriájának hiányát is megállapították. Az egyéb agyi struktúrák térfogata és aszimmetriájuk mértéke nem különbözött az ikerpárok között, de az összes kéztartásban konkordáns ikerpárnál hiányzott a farokmagok normális aszimmetriája. Egy, a Tourette-szindróma súlyosságában diskordáns monozigóta párokon végzett vizsgálatban a dopamin D2 receptorokat blokkoló radiofarmakon jódbenamid kötődési szintje a súlyosabb tüneteket mutató ikrek farokmagjában szignifikánsan magasabb volt, mint az enyhébb tüneteket mutató ikrekben. Ez arra engedett következtetni, hogy a tikk súlyossága a dopamin D2 receptorok túlérzékenységétől függ. Másrészt az ikrek körében végzett hasonló vizsgálatok a Tourette-szindróma fenotípusos expresszióját befolyásoló környezeti tényezők fontosságát jelzik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurokémiai hipotézisek

A dopaminerg diszfunkció szerepét a Tourette-szindróma patogenezisében alátámasztja a tünetek enyhülése dopaminreceptor-blokkolók hatására, illetve fokozódásuk a központi monoaminerg rendszerek aktivitását fokozó anyagok (L-DOPA, pszichostimulánsok) hatására. A posztmortem vizsgálatok a dopaminerg neuronok, illetve a preszinaptikus dopamin-visszavételi zónák számának növekedését mutatják a nucleus caudatusban és a putamenben. Ezeket az eredményeket alátámasztja egy olyan tanulmány, amely a preszinaptikus dopamin transzporterhez specifikusan kötődő ligand felhalmozódásának 37%-os növekedését mutatta ki a striatumban. Egy másik eredmény, amely szintén megerősíti a dopaminerg rendszerek szerepét, a homovanillinsav szintjének csökkenése a cerebrospinális folyadékban, ami a dopaminkeringés csökkenését tükrözheti a központi idegrendszerben.

Az α2-adrenerg receptor agonisták terápiás hatása és más neurokémiai vizsgálatok a noradrenerg rendszerek lehetséges diszfunkciójára utalnak. A Tourette-szindrómában szenvedő gyermekek és felnőttek esetében a klonidin hatására ellaposodik a növekedési hormon szekréciós görbe. A Tourette-szindrómában szenvedő betegeknél a NA és fő metabolitjának, a 3-metoxi-4-hidroxifenilglikolnak (MHPG) a cerebrospinális folyadékban mért szintje is megemelkedett a kontrollcsoportokhoz és a kényszerbetegségben szenvedő betegekhez képest. Ezenkívül a Tourette-szindrómás betegek plazma adrenokortikotrop hormon (ACTH) szintje a lumbálpunkció előtt és után, valamint a vizelettel történő NA-kiválasztás magasabb volt a normálisnál. A vizeletben lévő NA-szint korrelált a tik súlyossági pontszámokkal.

A tudósok szignifikánsan magasabb kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) koncentrációt találtak a Tourette-szindrómás betegek cerebrospinális folyadékában - a kényszerbetegségben szenvedő betegek normális és hasonló mutatóihoz képest. A CRF és az NA kölcsönhatása a stresszválasz kialakulásában magyarázhatja a tikek fokozódását a fokozott szorongás és stressz mellett.

Az opioid rendszer részvétele a Tourette-szindróma patogenezisében a striatumból a pallidumba és a substantia nigraba nyúló endogén opioid projekciók károsodásán keresztül lehetséges. Ezt a véleményt alátámasztják azok az adatok, amelyek a dinorfin (egy endogén opioid) expresszióját jelzik a striatum GAM-erg projekciós neuronjai által, valamint a prodinorfin gén indukciójának lehetőségét D1-szerű dopaminreceptorokon keresztül. Másrészt a preproenkefalint kódoló gén a dopamin D1 receptorok tonikus gátló hatása alatt áll. A dinorfintartalom változásait figyelték meg Tourette-szindrómás betegeknél. Más neurotranszmitter rendszerek is részt vesznek a Tourette-szindróma patogenezisében: szerotonerg, kolinerg, valamint aminosav-mediátorokkal rendelkező serkentő és gátló útvonalak.

Exogén tényezők

Egy, a Tourette-szindróma tüneteinek súlyosságában diszkordáns monozigóta ikreken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a súlyosabb tüneteket mutató ikerpár alacsonyabb születési súllyal született, mint az enyhébb tüneteket mutató ikerpár. Más exogén tényezők, különösen a perinatális időszakban ható tényezők (beleértve a mérgező anyagokat, az anyai gyógyszereket, az anyai stresszt), valamint a túlmelegedés, a kokain, a pszichostimulánsok vagy az anabolikus szteroidok is befolyásolhatják a Tourette-szindróma fenotípusos expresszióját. Fertőzések, különösen az A csoportú béta-hemolitikus streptococcus, szintén szerepet játszhatnak.

Egyes tudósok úgy vélik, hogy az autoimmun neuropszichiátriai rendellenesség a Sydenham-chorea részleges kifejeződése lehet, amely külsőleg Tourette-szindrómaként jelentkezik. A rendellenesség jellemzői a következők: a betegség hirtelen kialakulása kényszerbetegség (OCD) tüneteinek kialakulásával, túlzott mozgások és/vagy hiperaktivitás, hullámzó lefolyás váltakozó exacerbációkkal és remissziókkal, a felső légutak nemrégiben lezajlott streptococcus fertőzésének anamnesztikus vagy klinikai jelei. Az akut fázisban a neurológiai vizsgálat izomhypotóniát, dysarthriát és choreiform mozgásokat mutathat ki. A megfigyelések a Tourette-szindrómás betegeknél a farokmag elleni antineuronális antitestek szintjének emelkedését mutatták ki, ami összhangban van Husby felfedezésével, miszerint Sydenham-choreában megnövekedett antineuronális antitestszintet találtak. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy egyes kényszerbetegségben és gyermekkorban kezdődő tikkekben szenvedő betegeknél korábban reumában is megtalálható B-sejt marker található.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]